肺表面活性物質(zhì)的基礎(chǔ)與臨床

廣州醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院新生兒科周曉光肺表面活性物質(zhì)的基礎(chǔ)與臨床11929年瑞士科學(xué)家KurtVonNeergaard首先認(rèn)識(shí)到表面張力在肺內(nèi)的作用。1954年P(guān)attle和Clements證實(shí)了動(dòng)物肺內(nèi)存在表面活性物質(zhì)。1959年Avery和Mead確立了缺乏表面活性物質(zhì)是RDS的病因。1980年Fujiwara首次應(yīng)用牛肺PS治療RDS獲得成功。1990年美國(guó)FDA正是批準(zhǔn)PS為臨床藥物。PS與RDS研究歷史21·磷脂：占85％～90％2·蛋白質(zhì)：占8～10％3·中性脂肪：占4～7％PS的組成、功能及代謝特點(diǎn)(一)PS的化學(xué)成分3

磷脂：磷脂酰膽堿（卵磷脂，PC）為主，占80％～85％。分為飽和與不飽和PC。飽和磷脂酰膽堿：占50％～60％，主要為二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC），系最具表面活性的物質(zhì)。不飽和磷脂酰膽堿：占25％～40％。其他磷脂：磷脂酰甘油(PG)、磷脂酰乙醇胺(PE)和磷脂酰肌醇(PI)，占10％～15％。PS的組成、功能及代謝特點(diǎn)4DPPC的功能降低肺泡表面張力，促使肺泡擴(kuò)張。維持肺泡穩(wěn)定性。改善氣體交換。5中性脂肪：主要為膽固醇、甘油三酯和脂肪酸。蛋白質(zhì)：10％為表面活性物質(zhì)蛋白（surfactantprotein,SP）,可分為A、B、C、D四種，它們不僅與表面活性相關(guān)，還與肺局部免疫有關(guān)。另外90％為非特異性蛋白，主要為白蛋白。PS的組成、功能及代謝特點(diǎn)6表面活性物質(zhì)蛋白：SP-ASP-A占SP的50％，其DNA位于第10號(hào)染色體長(zhǎng)臂上，蛋白質(zhì)含有248個(gè)氨基酸，分子量為30～60KD。可增強(qiáng)磷脂的聚合和分子排列，增強(qiáng)磷脂的吸附作用，促進(jìn)肺泡巨噬細(xì)胞的活性，抵抗?jié)B出到肺泡的蛋白等物質(zhì)對(duì)PS的抑制作用，對(duì)肺泡上皮細(xì)胞攝取PS進(jìn)行再循環(huán)起作用。SPA可作為反映肺成熟度的指標(biāo)。7表面活性物質(zhì)蛋白：SP-BSP-B的DNA只有1個(gè)基因團(tuán)，位于第2號(hào)染色體上；蛋白質(zhì)含有120個(gè)氨基酸，分子量為7～8KD。促進(jìn)PS薄膜的形成、展開(kāi)和吸附；調(diào)節(jié)磷脂的攝取，在板層小體內(nèi)促進(jìn)磷脂和SP的結(jié)合。8表面活性物質(zhì)蛋白：SP-CSP-C的DNA位于第8號(hào)染色體的短臂上；蛋白質(zhì)含有33～35個(gè)氨基酸，分子量為3.5～5KD?？纱龠M(jìn)PS薄膜的形成、展開(kāi)和吸附。9表面活性物質(zhì)蛋白：SP-DSP-D的DNA位于第10號(hào)染色體上，與SP-A相鄰；蛋白質(zhì)含有355個(gè)氨基酸，分子量約為43KD。與PS的表面活性作用關(guān)系不大，參與PS的代謝和呼吸道防御功能。10

生物物理學(xué)效應(yīng)降低肺泡表面張力；增加肺動(dòng)態(tài)、靜態(tài)順應(yīng)性；維持小氣道開(kāi)放，穩(wěn)定肺泡容積，防治肺過(guò)度通氣或肺不張。生物物理學(xué)效應(yīng)生理學(xué)效應(yīng)生物及化學(xué)效應(yīng)(二)PS的功能PS的組成、功能及代謝特點(diǎn)11

生理學(xué)效應(yīng)：復(fù)張已萎縮肺泡，改善通氣/血流比值，減少肺內(nèi)分流；增加組織靜水壓，降低呼吸膜通透性，預(yù)防液體滲出，減輕肺水腫；增加FRC和肺容積，穩(wěn)定肺體積；增加氧合，減少CO2蓄積及低氧血癥發(fā)生；增加組織氧供，減少無(wú)氧酵解、酸中毒產(chǎn)生，保護(hù)肺內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。PS的組成、功能及代謝特點(diǎn)12生物及化學(xué)效應(yīng)：補(bǔ)充內(nèi)源性PS的不足，或?yàn)閮?nèi)源性PS的合成提供底物；增加局部PS濃度，對(duì)抗血漿蛋白等在液氣界面的競(jìng)爭(zhēng)性抑制；SP-A可與細(xì)菌體表面多糖和病毒表面蛋白結(jié)合；SP-A、SP-D參與炎癥細(xì)胞因子的調(diào)控。PS的組成、功能及代謝特點(diǎn)13PS由Ⅱ型肺泡細(xì)胞合成，貯存于板層小體。當(dāng)板層小體成熟后，脫離細(xì)胞，沿細(xì)胞壁間隙進(jìn)入肺泡。在呼吸過(guò)程中，PS逐漸消耗。（三）PS的合成及代謝特點(diǎn)PS的組成、功能及代謝特點(diǎn)14PS分泌到肺泡表面，以大聚集體（LA)和小聚集體(SA)兩種形式存在。LA較重，含SP-A、SP-B和SP-C，是具有表面活性的成分。SA較輕，是LA的代謝產(chǎn)物，蛋白含量低，無(wú)表面活性。在正常情況下，LA和SA有穩(wěn)定的比例，處于動(dòng)態(tài)平衡。（三）PS的合成及代謝特點(diǎn)PS的組成、功能及代謝特點(diǎn)15胎兒肺在20～24w已有板層小體形成；但30w肺內(nèi)PS極少，總量＜足月兒10％；31～37w胎兒肺內(nèi)可有較多板層小體，35w后PS量迅速增加；38w后嬰兒肺液PS含量豐富。足月兒生后24～48h肺內(nèi)PS總量可達(dá)80～100mg磷脂/kg體重；隨后幾天逐漸降低到10～20mg磷脂/kg體重，接近成人水平。胎齡對(duì)PS產(chǎn)生的影響16代謝產(chǎn)物的去向PS的代謝產(chǎn)物大部分有肺泡上皮細(xì)胞再吸收進(jìn)入肺組織成為PS的前體，然后進(jìn)入肺泡Ⅱ型肺泡細(xì)胞形成新的板層小體。另一小部分產(chǎn)物有3個(gè)去向：肺吞噬細(xì)胞上有SP－A受體，SP－A進(jìn)入后發(fā)揮防御功能，然后消失，或進(jìn)入再循環(huán)；經(jīng)呼吸道排出；被血管或淋巴管吸收進(jìn)入其他組織代謝。17反映PS代謝的指標(biāo)半衰期：約為12～20小時(shí)。再循環(huán)時(shí)間與再循環(huán)效率：DPPC的再循環(huán)再循環(huán)時(shí)間再循環(huán)效率新生家兔10小時(shí)95％成年家兔5小時(shí)50％181920PS的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)腎上腺皮質(zhì)激素（ACH）1969年Liggin首先發(fā)現(xiàn)ACH可促進(jìn)羊肺的成熟，對(duì)早產(chǎn)兒肺也有同樣作用。作用：促進(jìn)肺泡細(xì)胞結(jié)構(gòu)改變；增加SP基因的轉(zhuǎn)錄和穩(wěn)定mRNA，從而增加SP合成；還增加磷脂的合成。臨床應(yīng)用：倍他米松、地塞米松21PS的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)甲狀腺素（T3、T4）作用：可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，促進(jìn)肺的成熟。臨床應(yīng)用：甲狀腺素－－不易通過(guò)胎盤(pán)屏障甲狀腺釋放激素－－能通過(guò)胎盤(pán)屏障22PS的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)其他：泌乳激素、表皮生長(zhǎng)因子等均可增加細(xì)胞內(nèi)cAMP水平，促進(jìn)肺的成熟。但臨床應(yīng)用少。23天然型PS合成型PS改進(jìn)的天然型PS基因重組型PSPS制劑的種類根據(jù)其來(lái)源及成分可分為：24天然型PS來(lái)源于健康人羊水的PS：成分：含有PS所有的磷脂和特異蛋白質(zhì)成分(SP－A、B、C)。優(yōu)點(diǎn)：SP－A具有強(qiáng)化表面活性及局部免疫調(diào)節(jié)作用，對(duì)感染和損傷為主的肺病變（如ARDS）有較好療效。缺點(diǎn)：在制備上易受HIV和肝炎病毒污染，故在臨床應(yīng)用上較困難；來(lái)源有限。主要來(lái)源于健康人羊水和異種動(dòng)物的肺臟25來(lái)源于豬肺、牛肺的PS：如肺活通、Curosurf來(lái)源于豬肺；SurfactantTA、Survanta來(lái)源于牛肺。成分：以DPPC為主的飽和磷脂含40～50％；SP－B，C含1-2%；一般不含SP－A。優(yōu)點(diǎn)：效果與人類PS相似。缺點(diǎn)：含有來(lái)自異種動(dòng)物的SP-B、SP-C，具有誘導(dǎo)抗體產(chǎn)生的危險(xiǎn)性。26

1·美國(guó)生產(chǎn)的Exosurf：85％DPPC---活性成分9％16烷醇---非離子表面活性劑，促進(jìn)DPPC展開(kāi)和吸附6％四丁酚醛---非離子表面活性劑，促進(jìn)DPPC展開(kāi)和吸附。2·英國(guó)生產(chǎn)的ALEC：由DPPC和PG（不飽和磷脂酰甘油）按7：3組成。合成型PS合成PS制劑不含蛋白質(zhì)成分，故臨床上不必考慮異源蛋白對(duì)機(jī)體的影響。27系天然PS制劑中加入一定量有效成分而制成。如Survanta、SurfactantTA。改進(jìn)型天然PS新一代的合成PS將以DNA重組技術(shù)合成人類全部SP，然后在體外將之重組為天然PS。如KL4-Surfactant。重組天然PS28有效的PS制劑應(yīng)達(dá)到下述標(biāo)準(zhǔn)在37℃能在肺泡表面迅速地吸附和擴(kuò)展，形成單分子層；單分子層表面張力應(yīng)達(dá)2.5Pa(25dyn/cm)，在表面壓縮50%時(shí),表面張力應(yīng)降至1.2Pa(12dyn/cm)以下；在表面重復(fù)壓縮、擴(kuò)張過(guò)程中，能保持其表面特性；在表面壓力增加時(shí)，萎陷速度慢。29目前國(guó)內(nèi)外使用PS制劑CUROSURF（固爾蘇）：來(lái)源于豬肺，意大利生產(chǎn)。肺活通：來(lái)源于豬肺，上醫(yī)大研制。開(kāi)塞肺（CALSURF）：來(lái)源于牛肺，首都兒研所研制。（現(xiàn)為珂立蘇）BLES：來(lái)源于牛肺，加拿大生產(chǎn)。

Infasurf：來(lái)源于牛肺，美國(guó)生產(chǎn)。

Alveofact：來(lái)源于牛肺，德國(guó)生產(chǎn)。

SURVANTA：來(lái)源于牛肺，并加入DPPC等，美國(guó)生產(chǎn)。SURFACTANTTA：來(lái)源于牛肺，加入DPPC等，日本生產(chǎn)。Exosurf:人工合成，美國(guó)生產(chǎn)。ALEC：人工合成，英國(guó)生產(chǎn)。Surfaxin：合成（KL-4），德國(guó)生產(chǎn)。Venticute：合成（重組SP-C），德國(guó)生產(chǎn)。30PS用藥指征與時(shí)機(jī)一、預(yù)防性給藥：用于可能發(fā)生RDS的高危早產(chǎn)兒；產(chǎn)前給藥或生后15～30分鐘內(nèi)或機(jī)械通氣前給藥，可預(yù)防RDS發(fā)生，至少可減輕癥狀。

降低了由于RDS所致死亡率；

降低了RDS的發(fā)病率；

減少了氣壓傷的發(fā)生；

改善患兒肺通氣和氧合功能；

提高患兒耐受性。預(yù)防性給藥的效果31產(chǎn)前PS預(yù)防性給藥指征：易患RDS的高危兒并臨近分娩者具有PS缺乏的依據(jù)方法：羊膜腔內(nèi)注射PS優(yōu)點(diǎn)：有利于PS在肺內(nèi)的分布，充分發(fā)揮其降低肺表面張力的作用，改善臨床經(jīng)過(guò)，減少或避免額外的干預(yù)（氣管插管或機(jī)械通氣等）。32產(chǎn)后PS預(yù)防性給藥用藥指征，一般認(rèn)為包括以下情況：出生體重＜1000g或胎齡＜28周的極不成熟兒；產(chǎn)前未接受糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟者；證實(shí)胎兒存在肺成熟度差、PS缺乏者。也有學(xué)者認(rèn)為用藥指征為：出生體重＜1250g或胎齡＜32周的有可能發(fā)生RDS的高危早產(chǎn)兒。33產(chǎn)后PS預(yù)防性給藥用藥時(shí)機(jī)：最好在嬰兒第一次呼吸前給藥，但難以施行；產(chǎn)后15～30分鐘內(nèi)或在呼吸機(jī)開(kāi)始通氣前，較為實(shí)際。34二、治療性給藥：明確RDS診斷即給藥；生后6小時(shí)內(nèi)給藥效果最好，一般不超過(guò)12小時(shí)，12～24小時(shí)或更晚給藥臨床療效較差。治療性給藥的效果

減少需要機(jī)械通氣的時(shí)間；

降低肺氣壓傷