第十三章 腫瘤免疫

第十三章

腫瘤免疫

TumorImmunology一、腫瘤免疫與腫瘤抗原

1.腫瘤免疫腫瘤免疫學（tumorImmunology）是研究腫瘤的抗原性、機體的免疫功能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展的相互關系，機體對腫瘤的免疫應答及其抗腫瘤免疫的機制、腫瘤的免疫診斷和免疫防治的科學。

早在20世紀初就曾有人設想腫瘤細胞可能存在著與正常組織不同的抗原成分，通過檢測這種抗原成分或用這種抗原成分誘導機體的抗腫瘤免疫應答，可以達到診斷和治療腫瘤的目的，但這方面研究在以后的幾十年中沒有取得明顯的進展。

直到50年代，由于發(fā)現(xiàn)了腫瘤特異移植抗原以及機體免疫反應具有抗腫瘤作用，免疫學在腫瘤的診斷和治療上的應用才引起了重視。60年代以后，大量的體外實驗證明，腫瘤患者的淋巴細胞、巨噬細胞和細胞毒抗體等均有抗腫瘤效應。60年代末提出了免疫監(jiān)視（immunesurveillance）的概念，為腫瘤免疫學理論體系的建立打下了基礎。

70年代單克隆抗體的問世，推動了腫瘤免疫診斷技術和腫瘤免疫治療的發(fā)展，特別是80年代中后期，隨著分子生物學和免疫學的迅速發(fā)展和交叉滲透，對腫瘤抗原的性質(zhì)及其呈遞過程，抗體的抗腫瘤免疫機制等有了新的認識，推動了腫瘤免疫的發(fā)展同時也促進了腫瘤免疫診斷與治療的應用。

腫瘤腫瘤2腫瘤抗原

腫瘤抗原是指細胞惡性變過程中出現(xiàn)的新抗原（neoantigen）物質(zhì)的總稱。細胞惡性變過程中由于基因突變或正常靜止基因的激活都可以產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)分子。這些蛋白質(zhì)在細胞內(nèi)降解后，某些降解的短肽可與MHCI類分子在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中結(jié)合，并共表達于細胞表面，成為被CD8+CTL識別和殺傷的腫瘤特異抗原。

腫瘤抗原此外，某些細胞在惡性變后，可使正常情況下處于隱蔽狀態(tài)的抗原決定簇暴露出來，成為腫瘤相關抗原，可被B細胞識別產(chǎn)生抗腫瘤抗體。

目前已在動物自發(fā)性腫瘤和人類腫瘤細胞表面都發(fā)現(xiàn)了腫瘤抗原。3腫瘤抗原的分類

一、根據(jù)腫瘤抗原特異性的分類法

（1）腫瘤特異抗原

腫瘤特異抗原（tumorspecificantigen,TSA）是指只存在于某種腫瘤細胞表面而不存在于正常細胞的新抗原。

（2）腫瘤相關抗原

腫瘤相關抗原（tumor-associatedantigen，TAA）是指一些腫瘤細胞表面糖蛋白或糖脂成分，它們在正常細胞上有微量表達，但在腫瘤細胞表達明顯增高。此類抗原一般可被B細胞識別并產(chǎn)生相應的抗體。二、根據(jù)腫瘤發(fā)生的分類法

（1）化學或物理因素誘發(fā)的腫瘤抗原

實驗動物研究證明，某些化學致癌劑或物理因素可誘發(fā)腫瘤，這些腫瘤抗原的特點是特異性高而抗原性較弱，常表現(xiàn)出明顯的個體獨特性。大多數(shù)人的腫瘤抗原不是這種抗原。

（2）病毒誘發(fā)的腫瘤抗原

腫瘤可由病毒引起，例如EB病毒（EBV）與B淋巴細胞瘤和鼻咽癌的發(fā)生有關；人乳頭狀瘤病毒（HPV）與人宮頸癌的發(fā)生有關。

病毒誘發(fā)的腫瘤抗原（3）自發(fā)腫瘤抗原

自發(fā)性腫瘤是指一些無明確誘發(fā)因素的腫瘤。大多數(shù)人類腫瘤屬于這一類。自發(fā)腫瘤的抗原有兩種：一種是TAA；另一種是TSA

（4）胚胎抗原

胚胎抗原是在胚胎發(fā)育階段由胚胎組織產(chǎn)生的正常成分，在胚胎后期減少，出生后逐漸消失，或僅存留微量。當細胞惡性變時，此類抗原可重新合成。二、腫瘤免疫的機制

1體液免疫機制

機體的免疫功能與腫瘤的發(fā)生有密切關系，當宿主免疫功能低下或受抑制時，腫瘤發(fā)生率增高。正常機體每天有許多細胞可能發(fā)生突變，并產(chǎn)生有惡性表型的瘤細胞，但一般都不會發(fā)生腫瘤。對此，Burnet提出了免疫監(jiān)視學說，認為機體免疫系統(tǒng)通過細胞免疫機制能識別并特異地殺傷突變細胞，使突變細胞在未形成腫瘤之前即被清除。但當機體免疫監(jiān)視功能不能清除突變細胞時，則可形成腫瘤。

腫瘤發(fā)生后，機體可通過免疫效應機制發(fā)揮抗腫瘤作用。機體抗腫瘤免疫的機制包括細胞免疫和體液免疫兩方面，一般認為，抗體并不是抗腫瘤的重要因素。細胞免疫是抗腫瘤免疫的主要方式，體液免疫通常僅在某些情況下起協(xié)同作用。對于大多數(shù)免疫原性強的腫瘤，特異性免疫應答是主要的，而對于免疫原性弱的腫瘤，非特異性免疫應答可能具有更主要的意義?？贵w依賴性細胞介導的細胞毒作用（一）激活補體系統(tǒng)溶解腫瘤細胞

細胞毒性抗體（IgM）和某些IgG亞類（IgG1、IgG3）與腫瘤細胞結(jié)合后，可在補體參與下，溶解腫瘤細胞。

（二）抗體依賴性細胞介導的細胞毒作用

IgG類抗體能使多種效應細胞如巨噬細胞、NK細胞、中性粒細胞等發(fā)揮ADCC效應，使腫瘤細胞溶解。

（三）抗體的調(diào)理作用

吞噬細胞可通過其表面Fc受體而增強吞噬結(jié)合了抗體的腫瘤細胞，具有這種調(diào)理作用的抗體是IgG類。

（四）抗體封閉腫瘤細胞上的某些受體

例如轉(zhuǎn)鐵蛋白可促進某些腫瘤細胞的生長，其抗體可通過封閉轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，阻礙其功能，從而抑制腫瘤細胞的生長。

（五）抗體使腫瘤細胞的粘附特性改變或喪失

抗體與腫瘤細胞膜抗原結(jié)合后，可修飾其表面結(jié)構(gòu)，使腫瘤細胞粘附特性發(fā)生改變甚至喪失，從而有助于控制腫瘤細胞的生長和轉(zhuǎn)移。2T細胞免疫機制

T細胞介導的免疫應答反應起重要作用?？乖旅舻腡細胞能特異地殺傷、溶解帶有相應抗原的腫瘤細胞，并受MHC限制?？砂∕HCI類抗原限制的CD8+細胞毒性T細胞（CTL）和MHCII類抗原限制的CD4+輔助性T細胞（TH）。若要誘導、激活T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，腫瘤抗原須在細胞內(nèi)加工成腫瘤肽，然后與MHCI類分子結(jié)合共表達于腫瘤細胞表面，而被CD8+CTL識別?；蛘呦葟哪[瘤細胞上脫落下，然后由抗原呈遞細胞（APC）攝取，加工成多肽分子，再由細胞表面的MHCII類抗原分子呈遞給CD4+TH細胞。目前認為，激活T細胞需要雙重信號刺激，T細胞抗原受體與腫瘤抗原結(jié)合后，提供T細胞活化的第一信號，由APC上的某些分子如細胞間粘附分子、淋巴細胞功能相關抗原、血管細胞粘附分子等與T細胞上相應的受體結(jié)合后，可向T細胞提供活化的第二信號。

T細胞免疫機制3NK細胞免疫機制

NK細胞是細胞免疫中的非特異性成分，它不需預先致敏即能殺傷腫瘤細胞，其殺傷作用無腫瘤特異性和MHC限制性。NK細胞在體外能溶解病毒感染的細胞和某些腫瘤細胞，尤其是造血系統(tǒng)的腫瘤。另外，NK細胞能以包被抗體的細胞作為靶細胞，因為它們表達低親和力Ig分子的Fc受體（CD16）。

NK細胞殺傷腫瘤的能力可被細胞因子所增強，包括干擾素，腫瘤壞死因子，和白細胞介素-2。因此，在抗腫瘤免疫作用中，需要同時刺激T細胞和吞噬細胞產(chǎn)生細胞因子。NK細胞是一類在腫瘤早期起作用的效應細胞，是機體抗腫瘤的第一道防線。

NK細胞免疫機制自然細胞毒細胞（naturalcytototxiccell，NC）是另一類在功能、表面標志、殺瘤細胞譜方面與NK細胞有所不同的抗腫瘤效應細胞，在體內(nèi)抗腫瘤免疫效應中也起一定作用。4巨噬細胞免疫機制巨噬細胞在抗腫瘤免疫中不僅是作為呈遞抗原的APC，而且也是參與殺傷腫瘤的效應細胞。體內(nèi)注射選擇性的巨噬細胞抑制劑，如硅石或抗巨噬細胞血清，能加速機體內(nèi)腫瘤生長；而使用卡介苗或短小棒狀桿菌等使巨噬細胞激活，則腫瘤生長受到抑制，腫瘤轉(zhuǎn)移亦減少。巨噬細胞殺傷腫瘤細胞的機制有以下幾個方面：

（1）