肺間質(zhì)性病變病理診斷的研究進(jìn)展

肺間質(zhì)性病變病理診斷的研究進(jìn)展

肺間質(zhì)性病變一直是病理醫(yī)生診斷的難題，主要是因?yàn)椴煌脑驅(qū)е孪嗤囊庾R(shí)形態(tài)變化。一種疾病可能在不同的時(shí)期和個(gè)人上有不同的形態(tài)變化。相同的組織可能表現(xiàn)出完全不同的臨床過(guò)程。這種疾病組織的異質(zhì)性、非特異性和缺乏足夠的激活樣本是診斷困難的原因，而缺乏非腫瘤性肺病變的知識(shí)也是原因之一。本文主要介紹特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathicinterstitialpneumonia,IIP)的分類演變、診斷及鑒別診斷,希望病理工作者能能對(duì)這類病變有所認(rèn)識(shí)。1肺疾病的病理變化真性肺間質(zhì)(pulmonaryinterstitium)是指上皮和血管內(nèi)皮之間的細(xì)胞和基質(zhì)成分。各種原因引起的肺損傷,導(dǎo)致肺間質(zhì)彌漫性反應(yīng)性病變,同時(shí)累及并位于肺實(shí)質(zhì),也稱彌漫性實(shí)質(zhì)性肺病(diffuseparenchymallungdisease,DPLD)。它包括特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、慢性阻塞性肺疾病;膠原血管病、肉芽腫性病變及高血壓病等累及肺實(shí)質(zhì)的病變;有臨床和組織學(xué)特征的淋巴管肌瘤病(lymphangioleiomyomatosis,LAM)、郎格漢斯組織細(xì)胞增生癥、嗜酸性肺炎等。IIP是DPLD中較常見(jiàn)的一組病變,由于不明原因的損傷,引起肺間質(zhì)纖維化和炎癥反應(yīng),并累及肺泡腔和小氣道所組成的一組病變,這組病變具有各自的臨床、影像學(xué)及組織學(xué)改變,使其成為獨(dú)立的疾病,但它們之間也存在不同程度的臨床、影像及病理的交叉和重疊,有時(shí)甚至是難以診斷。2分類的演變IIP分類演變至今,經(jīng)歷了幾個(gè)重要的階段(表1)。上世紀(jì)60年代前對(duì)IIP僅零星報(bào)道,認(rèn)識(shí)也很模糊。直到1969年,Liebow等對(duì)IIP進(jìn)行了詳細(xì)的描述和分類,并成為后來(lái)各種分類的基礎(chǔ)。Liebow分類包括普通型間質(zhì)性肺炎(usuallyinterstitialpneumonia,UIP)、脫屑性間質(zhì)性肺炎(desquamativeinterstitialpneumonia,DIP)、淋巴組織間質(zhì)性肺炎(lymphoidInterstitialpneumonia,LIP)、巨細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎(giantcellinterstitialpneumonia,GIP)及細(xì)支氣管阻塞性間質(zhì)性肺炎(bronchiolitisobliteraninterstitialpneumonia,BIP)和彌漫性肺泡損傷(diffusealveolardamage,DAD)。此后研究表明LIP是淋巴組織異常增生性病變,與結(jié)締組織病及HIV感染有關(guān);GIP可能是一種職業(yè)病,因?yàn)榻^大多數(shù)病例有鈷、鎢等重金屬吸入史,因此這兩種病變是否為IIP受到質(zhì)疑。Davison、Epler等分別描述隱源性機(jī)化性肺炎(cryptogenicorganizingpneumonia,COP)和特發(fā)性阻塞性細(xì)支氣管炎機(jī)化性肺炎(idiopathicbronchiolitisobliteransorganizingpneumonia,BOOP)取代了Liebow分類的BIP。Katzenstein等1986年引用急性間質(zhì)性肺炎(acuteinterstitialpneimonia,AIP)的名稱來(lái)描述臨床過(guò)程兇險(xiǎn)、病死率高的彌漫性間質(zhì)性病變,組織學(xué)改變?yōu)镈AD。Katzenstein等提出一種臨床和病理均不同于UIP改變的病變,稱之為非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecificinterstitialpneumonia,NSIP)。1997年Kaztastein、Muller等根據(jù)當(dāng)時(shí)的認(rèn)識(shí),分別修改了Liebow分類,提出自己的分類(表1),Liebow等1965年描述DIP時(shí),認(rèn)為是UIP的一種,肺泡內(nèi)沉積的細(xì)胞是脫落的肺泡上皮細(xì)胞,后被證實(shí)是組織細(xì)胞。有人建議用肺泡組織細(xì)胞性肺炎(alveolarmacrophagepneumonia)更能代表其組織學(xué)改變,未被接受。Kaztastein等認(rèn)為單純的呼吸性細(xì)支氣管炎(respiratorybronchiolitis,RB)是常見(jiàn)的偶然發(fā)現(xiàn),只有當(dāng)合并間質(zhì)性肺病(respiratorybronchiolitis-associatedinterstitiallungdisease,RBILD)時(shí),才會(huì)引起臨床癥狀,并認(rèn)為RBILD和DIP有臨床、影像及組織學(xué)的相似性,90%以上的患者有吸煙史,認(rèn)為是一類吸煙相關(guān)病變,因?yàn)樵摬〉慕M織學(xué)改變?yōu)樾獾篮头闻萸粌?nèi)大量的組織細(xì)胞沉積為主要病變,而引發(fā)是否稱之為特發(fā)性間質(zhì)性肺病的爭(zhēng)議,但考慮到一部分患者并不吸煙或少量被動(dòng)吸煙或其它環(huán)境暴露,組織學(xué)伴有不同程度的間質(zhì)纖維化,最終作為IIP成員。為了統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn),美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)(AmericanThoracicSociety/EuropeanRespiratorySociety,ATS/ERS)組織世界各地呼吸、放射和病理專家進(jìn)行大量的文獻(xiàn)復(fù)習(xí)和多次討論,于2002年形成IIP的國(guó)際統(tǒng)一分類(internationalmultidisciplinaryconsensusclassificationoftheIdiopathicInterstitialPneumonias)(表2)。ATS/ERS的新分類,有以下幾點(diǎn)值得注意:(1)和過(guò)去IIP的分類不同,提出組織學(xué)類型,并和臨床疾病分離。如特發(fā)性肺纖維化/隱源性纖維化性肺泡炎(idiopathicpulmonaryfibrosis/cryptogenicfibrosingalveolitis,IPF/CFA),病理名稱為UIP。(2)明確了IIP的概念和內(nèi)容及診斷路徑,除GIP外,過(guò)去提出的其它病變都被列入新分類中。(3)強(qiáng)調(diào)臨床資料的重要性,很多疾病如膠原血管病、毒物吸入、環(huán)境或職業(yè)暴露,甚至腫瘤都可以繼發(fā)肺間質(zhì)炎癥改變,在診斷IIP時(shí)必須結(jié)合臨床病史和實(shí)驗(yàn)室檢查排除可能的致病原因。(4)強(qiáng)調(diào)影像學(xué)改變的重要性,特別是高清晰度CT(high-resolutioncomputerizedtomography,HRCT),不僅具有診斷價(jià)值(典型的IPF的診斷不需要肺活檢),還可以指導(dǎo)外科醫(yī)生活檢。(5)提出治療應(yīng)該在臨床、影像和病理醫(yī)生充分討論,達(dá)成一致診斷意見(jiàn)之后進(jìn)行。(6)允許一部分病變不能診斷,包括由于缺乏足夠的臨床、影像和病理資料。不同部位組織學(xué)改變不同,治療后發(fā)生非典型的組織學(xué)改變,很難形成一個(gè)明確診斷。(7)明確支氣管鏡活檢和肺泡灌洗液的診斷價(jià)值,支氣管鏡不適于IIP的診斷,多用于排除結(jié)節(jié)病、腫瘤及部分感染,肺泡灌洗液多用于排除感染和腫瘤,對(duì)少數(shù)病變?cè)\斷有意義,如肺泡蛋白沉積癥、肺泡出血引起組織細(xì)胞沉積、反流性食管炎引起的肺吸入等。2.1肺活檢中的病理改變IPF/CFA為原因不明的慢性纖維化性間質(zhì)性肺炎,活檢呈UIP的組織學(xué)改變,是比較常見(jiàn)的、也是預(yù)后最差的IIP類型。臨床大部分患者50歲以上,男性略多于女性,隱匿性發(fā)病,臨床常見(jiàn)癥狀為逐漸進(jìn)展的呼吸困難,難以控制的陣發(fā)性干咳,近半數(shù)患者有杵狀指;多數(shù)患者癥狀持續(xù)6個(gè)月以上,并逐漸惡化,診斷后平均壽命2.5～3.5年;有些患者在慢性發(fā)作的基礎(chǔ)上急性惡化,主要是病毒感染引起的機(jī)化性肺炎或彌漫性肺泡損傷;IPF為限制性肺功能障礙。典型IPF,HRCT改變?yōu)閮煞伍g質(zhì)網(wǎng)狀影,以肺外周和基底明顯,支氣管牽拉擴(kuò)張和蜂窩改變經(jīng)常存在。近半數(shù)典型病例不需肺活檢即可診斷,其它病例如存在毛玻璃樣改變、缺乏蜂窩狀改變等不典型病例則需要肺活檢。病理變化:UIP有3種明顯不同組織學(xué)改變(圖1,2),(1)大致正常的肺組織,僅有輕微的肺泡隔纖維化或炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)而增寬。(2)陳舊性纖維化伴有不同程度的蜂窩改變,以胸膜下和小葉間隔為重,其組織學(xué)表現(xiàn)為重建的氣腔壁纖維性增厚,腔內(nèi)襯覆立方和纖毛柱狀上皮,腔內(nèi)含有粘稠的黏液、巨噬細(xì)胞及中性粒細(xì)胞,常見(jiàn)肺泡導(dǎo)管和細(xì)支氣管周圍的平滑肌明顯增生。(3)位于肺泡、支氣管上皮下的成纖維細(xì)胞和黏液樣基質(zhì)構(gòu)成梭形細(xì)胞結(jié)節(jié),稱為活動(dòng)性成纖維細(xì)胞灶(activefibroblasticfociFF),常分布于胸膜下和纖維瘢痕的周邊。大致正常的肺組織和明顯纖維化區(qū)呈拼塊狀改變,沒(méi)有明顯的移行和過(guò)度,稱之為空間的變異性(spatialvariability)。FF被認(rèn)為是肺泡內(nèi)滲出、機(jī)化,機(jī)化物進(jìn)入間質(zhì),引起間質(zhì)纖維化的起始過(guò)程,在UIP中活動(dòng)性纖維化和非活動(dòng)性膠原化并存,稱為時(shí)間(相)上的變異性(temporalvariability)。典型的UIP臨床和病理診斷均不困難,當(dāng)合并其它組織學(xué)改變時(shí),須結(jié)合臨床及影像學(xué)幫助診斷。2.2nsip的臨床病理自Katzenstein和Fiorelli首次提出NSIP名稱,并根據(jù)炎癥和纖維化程度將其分為3個(gè)亞型:炎癥為主型、纖維化為主型和混合型,作為一種組織學(xué)類型常合并存在于許多病變中。特發(fā)性NSIP,是指未查見(jiàn)特殊致病原因,具有較為特殊的組織學(xué)改變的間質(zhì)性肺炎,并視其為一種IIP。NSIP發(fā)病年齡高峰在40～50歲,比UIP年輕10年,可以發(fā)生在兒童,男女比例相等。多數(shù)患者有呼吸困難和咳嗽,癥狀緩慢加重,10%～30%患者有杵狀指。半數(shù)患者有體重減輕。部分患者有破裂和哮鳴音。90%的患者有限制性通氣障礙。NSIP的臨床預(yù)后不確定,主要取決于纖維化的程度。沒(méi)有特征性影像學(xué)改變,大多數(shù)患者CT顯示以胸膜下為重的廣泛的網(wǎng)狀、毛玻璃影。病理變化:NSIP有較寬的組織學(xué)改變,由不同程度的肺泡隔炎癥和纖維化或混合存在的彌漫性病變(圖3,4),在排除各種致病原因和其它組織學(xué)類型后才能診斷。和UIP相比,NSIP較為均一,即不同部位的病理改變較為一致。炎癥明顯稱為細(xì)胞型,各種慢性炎癥細(xì)胞,主要為淋巴細(xì)胞彌漫間質(zhì)浸潤(rùn),偶有淋巴細(xì)胞聚集形成淋巴小結(jié);肺泡隔纖維性增厚為主稱纖維化型,主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡隔纖維化和膠原化,炎癥細(xì)胞較少;當(dāng)炎癥和纖維化混合存在時(shí)稱為混合型。偶見(jiàn)的FF和肺泡內(nèi)機(jī)化物,需和UIP及COP鑒別。2.3boop的臨床病理改變COP和其它間質(zhì)性病變不同,以終末細(xì)支氣管和肺泡腔內(nèi)纖維組織組織增生為主要特征,常合并存在于其它各種DPLD中。除了有不同程度的間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)外,沒(méi)有間質(zhì)病變的較長(zhǎng)時(shí)間的臨床癥狀、彌漫性影像學(xué)異常和組織學(xué)彌漫性間質(zhì)改變,因此有人認(rèn)為應(yīng)該剔出在IIP中。歐美新分類保留COP主要考慮其伴有不同程度的間質(zhì)炎癥和沒(méi)有明確的發(fā)病原因,組織學(xué)名稱為BOOP。COP的臨床改變多為突發(fā)性的、亞急性,從幾周到幾個(gè)月,咳嗽、呼吸困難和發(fā)熱是最常見(jiàn)的癥狀,一些病人有上呼吸道感染癥狀,少數(shù)報(bào)道暴發(fā)型發(fā)病過(guò)程;COP預(yù)后良好,激素治療有效,多數(shù)患者幾周到幾月內(nèi)恢復(fù),少數(shù)患者可自愈。特征性改變是雙肺多灶、片狀毛玻璃或?qū)嵶冇?肺外周更常見(jiàn)。病理變化:病變呈結(jié)節(jié)狀分布、常多灶分布,富于細(xì)胞的纖維組織在小支氣管和周圍肺泡管和肺泡腔內(nèi)沉積是COP的主要特征(圖5,6),這種纖維組織有時(shí)相上的一致性(temporallyuniform),由增生的纖維母細(xì)胞和嗜堿性的黏液基質(zhì)及炎癥細(xì)胞組成,常因?yàn)榧?xì)支氣管、肺泡管和肺泡壁的限制,形成圓形、啞鈴形或不規(guī)則形狀。有些病例不容易辨認(rèn)細(xì)支氣管,殘存動(dòng)脈和特殊染色可以幫助辨認(rèn)阻塞的細(xì)支氣管。一般沒(méi)有不規(guī)則纖維瘢痕、纖維母細(xì)胞灶和蜂窩改變。應(yīng)該了解BOOP的組織學(xué)改變是非特異的,存在于很多病變中,膠原血管病、機(jī)化性肺炎、呼吸窘迫綜合/彌漫性肺泡損傷的機(jī)化期、慢性嗜酸性肺炎、過(guò)敏性肺炎、Wegener肉芽腫、炎性腸病、藥物源性、遠(yuǎn)端支氣管梗阻、吸入性肺炎及放射后肺炎等等。所以病理醫(yī)生在發(fā)現(xiàn)BOOP改變時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查是否有其它特征性改變,如伴有嗜酸性膿腫,推測(cè)可能有嗜酸性肺炎,發(fā)現(xiàn)有形成不良的肉芽腫,要考慮過(guò)敏性肺炎。描述BOOP只是診斷的開始,需要臨床和實(shí)驗(yàn)室?guī)椭檎以?COP的診斷是排除性診斷。2.4臨床表現(xiàn)及病理改變AIP是一種原因不明導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)的急性肺損傷,也稱為Hamman-Rich綜合征。可以發(fā)生在各種年齡的健康人,多數(shù)患者幾天內(nèi)發(fā)展為嚴(yán)重的呼吸困難,常伴有發(fā)熱。肌痛、關(guān)節(jié)痛、發(fā)熱、無(wú)力等流感綜合癥是常見(jiàn)的前驅(qū)癥狀,患者明顯的低氧血癥和呼吸衰竭,需要插管和人工輔助呼吸。盡管人工呼吸及激素治療,預(yù)后仍然較差,病死率可達(dá)70%,一般在1～2個(gè)月內(nèi)死亡。CT示兩肺彌漫毛玻璃影和(或)實(shí)變。病理變化:AIP的組織學(xué)改變?yōu)镈AD(圖7,8),急性肺損傷的第一周,活檢示急性滲出性改變,也稱滲出期,最早期改變?yōu)榉伍g質(zhì)和肺泡內(nèi)水腫、繼之為嗜酸性透明膜形成并貼附在肺泡壁上。隨后的增生機(jī)化期,活檢顯示肺泡II型和間質(zhì)纖維母細(xì)胞彌漫增生,透明膜及其殘?bào)w可以進(jìn)入肺泡隔內(nèi)。常見(jiàn)肺小動(dòng)脈栓塞。進(jìn)一步的肺損傷可導(dǎo)致肺纖維化、鱗狀上皮化生和支氣管上皮化生及蜂窩狀改變?；顧z標(biāo)本AIP的機(jī)化期有時(shí)和COP很難鑒別,需要臨床和影像學(xué)幫助診斷。2.5dip的影像學(xué)改變臨床表現(xiàn)和UIP不同,DIP發(fā)病高峰為40～50歲,男性明顯多于女性,90%患者有吸煙史。漸進(jìn)性干咳、隱匿性呼吸困難,一般沒(méi)有系統(tǒng)癥狀,少數(shù)患者可以呼吸衰竭。輕度的限制性通氣障礙。停止吸煙、激素治療有改善,10年生存率達(dá)70%。肺泡灌洗液中可見(jiàn),含吸煙色素顆粒的組織細(xì)胞增多。常見(jiàn)影像學(xué)改變?yōu)閮煞蚊Ａв?。病理變?DIP的組織學(xué)名稱DIP,一般結(jié)構(gòu)保存,病變較均一。低倍鏡下肺間質(zhì)輕度纖維性增厚,特征性改變?yōu)榉闻萸粌?nèi)大量的巨噬細(xì)胞沉積,巨噬細(xì)胞胞質(zhì)紅染,有細(xì)膩的棕色色素顆粒,偶有少數(shù)紅染的多核巨細(xì)胞,偶有層狀藍(lán)色小體。部分病例間質(zhì)內(nèi)慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),偶有濾泡形成。一般沒(méi)有FF、平滑肌增生和蜂窩狀肺纖維化(圖9,10)。DIP樣改變指類似于DIP的非特異性反應(yīng),合并存在于很多其它病變,如肺癌、郎格漢斯組織細(xì)胞增生癥、風(fēng)濕結(jié)節(jié)、肺內(nèi)淋巴結(jié)等腫塊結(jié)節(jié)性疾病,也可合并或繼發(fā)于肺泡異常出血、慢性是嗜酸性肺炎、石棉肺、無(wú)機(jī)物吸入、肺泡蛋白沉積癥和其它間質(zhì)性肺病。因此在診斷DIP時(shí)應(yīng)排除其它原因?qū)е碌腄IP樣反應(yīng)。2.6呼吸型的rbild臨床病理特點(diǎn)RBILD和DIP一樣被認(rèn)為是一種和吸煙相關(guān)的肺病,對(duì)其是否應(yīng)該歸入IIP仍有爭(zhēng)議。臨床癥狀多不明顯,少數(shù)有呼吸困難和咳血,男性多于女性,多在40～60歲發(fā)病,常有嚴(yán)重的吸煙病史。輕度限制性、限制和阻塞混合性功能障礙,肺容量下降。戒煙及激素治療可改善癥狀。胸片小氣道壁增厚和毛玻璃影,CT和HRCT示小葉中央性結(jié)節(jié)影、毛玻璃影和小氣道壁增厚。病理變化:組織學(xué)上RBILD呈片狀、細(xì)支氣管中心性炎癥分布,病變間隔為正?；蚍螝饽[改變。呼吸性細(xì)支氣管腔內(nèi)大量的含色素巨噬細(xì)胞沉積,稱為吸煙者支氣管炎(圖11,12)。和DIP中的巨噬細(xì)胞常疏松彌漫分布于氣道和肺泡腔內(nèi)不同,RBILD常緊密成簇分布于細(xì)支氣管腔內(nèi)及周圍肺泡腔內(nèi),這些組織細(xì)胞含PAS和鐵染色陽(yáng)性物質(zhì)。部分細(xì)支氣管腔內(nèi)有黏液淤積,輕度慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和管壁平滑肌增生。輕度細(xì)支氣管周圍的纖維化,不如DIP彌漫。2.7iiip的概念及其分類盡管許多LIP是淋巴組織增生性或自身免疫性病變,常和淋巴組織異常增生、膠原血管病、自體免疫異常、兒童AIDS、感染、藥物及骨髓移植等有關(guān),有時(shí)LIP和低級(jí)別惡性的淋巴瘤鑒別困難,有研究表明50%LIP進(jìn)展為低度惡性淋巴瘤,被認(rèn)為是癌前病變。甚至美國(guó)疾病控制和防治中心,用LIP的組織學(xué)改變作為HIV感染(AIDS)的診斷標(biāo)準(zhǔn)。ATS/ERS分類將其作為IIP一種類型,其理由是,過(guò)去很多LIP在發(fā)病時(shí)即是低度惡性淋巴瘤,僅有少數(shù)病例淋巴組織增生進(jìn)展為淋巴瘤,且通過(guò)免疫組化和分子病理技術(shù)能夠區(qū)分良、惡性淋巴組織增生。如前所述LIP傾向發(fā)生于和自體免疫異常有關(guān)的中年婦女,如Sjog