生物制劑治療類風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

生物制劑治療類風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的研究進(jìn)展

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（ra）的發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，包括一系列免疫反應(yīng)。進(jìn)入關(guān)節(jié)腔后，抗原細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等前體后，它們釋放薄細(xì)胞和遺傳因子，促進(jìn)mcclovac細(xì)胞的出現(xiàn)，并將炎癥細(xì)胞轉(zhuǎn)移到關(guān)節(jié)腔。抗原、主要組織相容性復(fù)合體(MHC)-Ⅱ分子和T細(xì)胞受體結(jié)合形成的三分子復(fù)合物(MHCⅡ-Ag-TcR)激活T細(xì)胞,加上粘附分子和協(xié)同刺激分子表達(dá)的上調(diào),導(dǎo)致細(xì)胞因子進(jìn)一步釋放。這些促炎細(xì)胞因子刺激滑膜纖維母細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、軟骨母細(xì)胞增生,又返過(guò)來(lái)產(chǎn)生金屬蛋白酶,最終導(dǎo)致軟骨和骨的降解。近年來(lái)出現(xiàn)的治療PA的生物制劑即針對(duì)上述病理過(guò)程而發(fā)揮作用。按照作用環(huán)節(jié)不同,目前已上市或正在研究的生物制劑主要有以下四大類。1生物制劑用于炎細(xì)胞的轉(zhuǎn)化過(guò)程1.1t細(xì)胞間黏附分子細(xì)胞粘附分子是介導(dǎo)細(xì)胞或細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)間相互接觸和結(jié)合分子的統(tǒng)稱。在白細(xì)胞介素(IL)-1β和腫瘤壞死因子(TNF)-α的作用下,細(xì)胞間粘附分子-I(ICAM-1)和其配體結(jié)合后可介導(dǎo)T細(xì)胞進(jìn)入關(guān)節(jié)腔。針對(duì)此環(huán)節(jié)已合成鼠IgG2a型抗ICAM-1的單克隆抗體,經(jīng)臨床試驗(yàn)在應(yīng)用難治性RA治療中已獲療效。1.2抗rantes趨化性細(xì)胞因子是一蛋白質(zhì)家族,具趨化性。多種趨化性細(xì)胞因子在RA滑膜組織中有高水平的表達(dá)。趨化因子RANTES具有趨化T細(xì)胞和單細(xì)胞的功能。抗RANTES的多克隆抗體及趨化因子受體拮抗劑MRtRANTES的合成即是針對(duì)此環(huán)節(jié)的。它們?cè)趧?dòng)物實(shí)驗(yàn)中均可改善減輕類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的癥狀。2對(duì)于t細(xì)胞功能的生物制劑2.1單克隆抗體生物制劑T細(xì)胞在RA發(fā)病中起關(guān)鍵作用?？笴D7、抗CD4、抗CD5免疫細(xì)胞共扼物等單克隆抗體生物制劑都是針對(duì)T細(xì)胞的。一種靈長(zhǎng)類IgG1型抗CD4單克隆抗體已被合成并證實(shí)對(duì)RA治療有效。2.2cd28與tla4復(fù)合體的t細(xì)胞毒性變化抗原激活T細(xì)胞需要TCR-Ag-MHCⅡ三者結(jié)合提供第1信號(hào),細(xì)胞表面協(xié)同刺激分子提供第2信號(hào)。協(xié)同刺激系統(tǒng)主要有2類,CD28/CTLA4-B7-1/B7-2和CD40-CD40配體。B7-1和B7-2為CD28和CTLA4的競(jìng)爭(zhēng)性受體,CD28與B7-1和B7-2結(jié)合啟動(dòng)T細(xì)胞應(yīng)答,與CTLA4結(jié)合后則抑制T細(xì)胞活化。目前已合成的CTLA4-Lg可阻斷CD28與其競(jìng)爭(zhēng)性受體B7-1/B7-2結(jié)合,可阻止小鼠膠原誘導(dǎo)關(guān)節(jié)炎的發(fā)生;抗CD40單克隆抗體也亦合成,它可阻止膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)生或減輕其炎癥反應(yīng)。2.3t細(xì)胞外合形成目前已合成的抗MHC-Ⅱ單克隆抗體。它可以阻止抗原肽-MHC結(jié)合,可以誘導(dǎo)特異性調(diào)節(jié)T細(xì)胞亞群的合成,也可下調(diào)抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答。從而阻止RA的發(fā)生或緩解癥狀。3.生物制劑適用于細(xì)胞因子3.1作用的促炎因子IL-1β和TNF-ɑ是RA發(fā)病中起主要作用的促炎因子。體內(nèi)調(diào)節(jié)細(xì)胞因子功能的蛋白有很多種,包括受體拮抗劑蛋白,可溶性受體拮抗劑,細(xì)胞因子及其受體的天然抗體等。3.1.1調(diào)節(jié)軟骨細(xì)胞IL-1R-a是IL-1的抑制劑。它可抑制滑膜細(xì)胞和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生前列腺素,抑制活化的滑膜和軟骨細(xì)胞產(chǎn)生金屬蛋白酶,具有軟骨保護(hù)作用。3.1.2tnf-s抗劑tnf-單克隆抗體如infiximab,它是一種人、鼠嵌合IgG1型抗TNF-ɑ單克隆抗體。臨床應(yīng)用療效顯著,但副作用較大。完全人源性TNF-ɑ單克隆抗體已合成并已在臨床試驗(yàn)中?？扇苄詔nf-受體如etanercept和lenercept臨床試驗(yàn)療效顯著。3.2il-10是ra病人外周血單核細(xì)胞增長(zhǎng)的重要因素主要有IL4和IL10、IL4,能調(diào)節(jié)RA病人多種不同類型細(xì)胞的活性,抑制IL-1β、IL-6和TNF-ɑ的活性,控制炎癥反應(yīng)。IL-10可抑制RA病人外周血單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-1β、IL-6、IL-8、Gm-CsF等,能促進(jìn)TNF受體(Ⅰ和Ⅱ型)以及IL-IRɑ的表達(dá),它可抑制T細(xì)胞增長(zhǎng)和細(xì)胞免疫的應(yīng)答。因此IL-4和IL-10有望成為治療RA的有效制劑。4.fas-fas誘導(dǎo)調(diào)亡RA最終的發(fā)病環(huán)節(jié)是滑膜纖維母細(xì)胞侵入關(guān)節(jié)軟骨、骨和軟組織。研究發(fā)現(xiàn),調(diào)亡因子fas/Apo-I在RA滑膜細(xì)胞過(guò)度表達(dá),但處于調(diào)亡過(guò)程的滑膜細(xì)胞數(shù)目卻不多,說(shuō)明RA滑膜細(xì)胞過(guò)度增生可能是fas-fas配體作用缺失的緣故。因此誘導(dǎo)調(diào)亡有