固體藥物多晶型的研究進(jìn)展

俄羅斯科學(xué)家烏勒和列別克于1832年首次發(fā)現(xiàn)了兩種不同晶體形式的苯甲酰胺化合物，自此藥物多晶型開始進(jìn)入藥學(xué)研究學(xué)者的視野［1］。隨著化學(xué)分析儀器不斷的更新與進(jìn)步，特別是X－射線被用于晶體結(jié)構(gòu)的測(cè)量，藥物多晶型的研究取得了迅猛的發(fā)展。我國(guó)對(duì)藥物多晶型的研究起步較晚，在1900年左右，對(duì)尼莫地平的研究發(fā)現(xiàn)，它不同的晶型對(duì)藥物的臨床療效產(chǎn)生顯著影響。自此，國(guó)內(nèi)工作者開始在藥物多晶型上給予重視。另外，關(guān)于藥物多晶型的專利侵權(quán)事件常有發(fā)生，在一定程度上推動(dòng)了多晶型藥物的發(fā)展。1、研究藥物多晶型的意義固體藥物在溶解時(shí)，由于重結(jié)晶條件或降溫速率的不同，可能引起分子堆疊方式和分子在晶格上的排列順序發(fā)生變化。不同的晶型常表現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)。例如，光學(xué)性質(zhì)、生物利用度和溶出速率等［2－3］。多晶型藥物研究有助于提高藥物的溶解度和溶出速率，確保藥物在生產(chǎn)、貯藏、運(yùn)輸過程中的穩(wěn)定性，改善藥物的壓片性;同時(shí)，還能確定晶型制備流程，保證同一批次藥物的等效性。對(duì)多晶型藥物研究的最大意義是盡可能篩選出目標(biāo)藥物的所有晶型，從中挑選出一種熱力學(xué)穩(wěn)定同時(shí)又具有更好的溶解度和溶出速率的，以便更大化的發(fā)揮藥物的療效［4］。2、藥物晶型的制備方法2.1重結(jié)晶法1)溶劑蒸發(fā)法。溶劑蒸發(fā)法是篩選晶型最簡(jiǎn)捷和有效的方法。目標(biāo)藥物溶解在不同極性溶劑中(溶劑既可以單一溶劑，也可以二項(xiàng)或者多項(xiàng)混合溶劑)，隨著溶劑不斷揮發(fā)，晶核不斷成長(zhǎng)，溶液由飽和狀態(tài)轉(zhuǎn)變成過飽和的狀態(tài)，溶質(zhì)緩緩析出。由于溶劑種類、溶液濃度和溶劑揮發(fā)速率等條件的不同，因此可能得到不同的晶型。例如，磺胺利尿藥吲哚帕安在不同混合溶劑中制備出四種晶型［5］。2)降溫法。降溫法適用于藥物溶解度對(duì)溫度變化十分敏感的。在一定的起始溫度(此溫度不宜過高，以防破壞藥物化學(xué)結(jié)構(gòu))下將藥物溶解，設(shè)定程序進(jìn)行梯度降溫。藥物的溶解度隨著溫度的下降而顯著降低，從而達(dá)到過飽和狀態(tài)，溶質(zhì)進(jìn)而析出。2.2反溶劑法反溶劑法也稱為沉淀法。反溶劑法需要篩選兩個(gè)目標(biāo)溶劑，一個(gè)是良溶劑，一個(gè)是不良溶劑。這兩種溶劑不會(huì)發(fā)生化學(xué)變化，不會(huì)分層，溶劑能夠相互溶解，且藥物在這兩種溶劑中的溶解度相差大。例如，抗乙肝病毒藥物阿德福韋酯(ADV)在二氯甲烷中完全溶解，以正己烷為反溶劑降低其溶解度，成功制備出一個(gè)新的晶型［6］。2.3轉(zhuǎn)晶法1)研磨轉(zhuǎn)晶法。固體藥物在研磨時(shí)，在研磨過程中顆粒逐漸變小，表面積不斷變大，研磨的局部高溫，引起晶體發(fā)生錯(cuò)位或邊界變形，進(jìn)而發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。例如，Shan－YangLin等［7］對(duì)抗癲癇藥加巴噴丁(GBP)進(jìn)行研磨時(shí)研究發(fā)現(xiàn)晶型Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ出現(xiàn)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。2)加熱轉(zhuǎn)晶法。加熱轉(zhuǎn)晶法是對(duì)藥物進(jìn)行升溫，加熱到一定溫度后，達(dá)到晶型轉(zhuǎn)變的方法。加熱法一般適用“假多晶型”，在加熱過程中，藥物分子失去水或結(jié)晶化物引起晶型轉(zhuǎn)變。例如，i－HunAn［6］等研究抗病毒藥阿德福韋酯(AD)兩種多晶NF－Ⅰ、NF－Ⅱ，采用熱重分析儀進(jìn)行升溫處理，NF－I發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。3)溶液置換轉(zhuǎn)晶法。已制備好溶劑化物的晶型放在新的溶劑中進(jìn)行懸浮攪拌，用不同的溶劑置換出“假多晶型”中的溶劑。由于攪拌的時(shí)間、速率和所用的置換溶劑等條件的不同，因此可能會(huì)獲得不同的晶型。例如，WEIXU等［8］研究治療前列腺癌的二線藥物卡巴他賽，它的溶劑化物在不同的目標(biāo)溶劑中(DMF、環(huán)己烷、正己烷、乙醚)進(jìn)行懸浮攪拌24h，可以獲得E(DMF)、F(cyclohexane)、G(n－h(huán)exane)、andH(ethylether)四種不同的溶劑化物。2.4升華法升華法是通過加熱使藥物汽化，汽化后的藥物分子遇冷凝固成固體的方法。藥物分子置于蒸發(fā)皿中，將蒸發(fā)皿頂部用玻璃漏斗蓋住，加熱蒸發(fā)的藥物分子遇冷，冷凝成固體。例如，治療弓形蟲病藥物乙胺嘧啶的A晶型經(jīng)過升華法可轉(zhuǎn)變?yōu)锽晶型［9］。2.5有機(jī)蒸汽吸附法有機(jī)蒸汽吸附法又稱氣相擴(kuò)散法。通過有機(jī)蒸汽揮發(fā)產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變或者是形成溶劑化物的一種方法。制備出來(lái)的晶型放在培養(yǎng)皿中均勻的攤開，然后將培養(yǎng)皿放在裝有各種溶劑的罐中的浮動(dòng)支架上，用氮?dú)庾鳛榇祾邭獬ス拗械目諝猓龠M(jìn)行密封;在罐中放入不同溶劑進(jìn)行誘導(dǎo)，在加熱的情況下使其慢慢進(jìn)行揮發(fā)。對(duì)不同晶型進(jìn)行誘導(dǎo)，可能會(huì)制得不同的晶型。例如，抗病毒藥物替諾福韋(TDF)中的TDF－Ⅰ在乙醇、異丙醇、甲苯中誘導(dǎo)9h產(chǎn)生了TDFI－EtOH、TDFI－IPA、TDFI－toluene三種不同晶型;在乙腈、環(huán)己烷誘導(dǎo)24h產(chǎn)生了TDFI－ACN、cyclohexane－treatedTDFI兩種晶型［10］。2.6干燥法噴霧干燥法和冷凍干燥法常用來(lái)制備無(wú)定形態(tài)。1)噴霧干燥法。噴霧干燥法將含藥的溶液分散成細(xì)小微粒，微粒與熱空氣接觸，霧化后的溶劑快速揮干，藥物分子來(lái)不及排列，就會(huì)呈現(xiàn)無(wú)定形態(tài)。2)冷凍干燥法。冷凍干燥法利用冰晶升華原理，藥液在低溫下形成固體，固體不經(jīng)液化直接升華溶劑為氣體，固體藥物來(lái)不及有序排列得到無(wú)定形態(tài)。2.7其它方法溶液pH的改變，溶劑中加入不同聚合物［11－12］，一些輔料改變，通過激光誘導(dǎo)法改變成核的速率，進(jìn)而誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變［13］。例如，降糖藥甲磺丁脲中加入痕量金屬誘導(dǎo)晶型轉(zhuǎn)變［14］。3、多晶型的表征方法3.1熱分析法通過熱分析儀的程序設(shè)定，設(shè)置溫度范圍來(lái)觀察升溫過程吸熱峰的差別來(lái)鑒別不同晶型。近年來(lái)，熱分析法已成為藥物多晶型的常規(guī)表征手段之一，具有樣品量少、靈敏度高和重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)。熱分析法主要包括差示掃描量熱法(DSC)和熱重分析法(TG)。1)差示掃描量熱法(DSC)。差示掃描量熱法(DSC)以溫度或時(shí)間為橫坐標(biāo)，以樣品的吸熱或者放熱速率為縱坐標(biāo)，對(duì)DSC曲線分析，根據(jù)是否存在吸熱峰來(lái)區(qū)分晶態(tài)和非晶態(tài)，通過DSC曲線判斷吸熱峰的位置、個(gè)數(shù)和形狀［15］從而確定是否為同種晶型。2)熱重分析法(TGA)。熱重分析曲線(TGA)以質(zhì)量減少百分率或質(zhì)量減少速率為縱軸，溫度或時(shí)間為橫軸的曲線。通過熱分析儀的程序設(shè)定，測(cè)定溫度與質(zhì)量之間關(guān)系，對(duì)TGA曲線分析，判斷藥物中是否含有溶劑化物、含有水的結(jié)晶化物和相變熱等。TGA曲線可以區(qū)分晶型藥物中的“假多晶型”，并且通過曲線分析可以計(jì)算溶劑化物的含量。3.2紅外吸收光譜法紅外吸收光譜法較為常用的是傅里葉變換紅外光譜法(FTIＲ)，紅外光譜法經(jīng)常作為藥物多晶型表征手段的初步篩選。不同晶型分子中共價(jià)鍵強(qiáng)度不同，在紅外光譜圖就表現(xiàn)為指紋區(qū)和官能團(tuán)區(qū)的特征峰位置、強(qiáng)度和形狀不同［16］。3.3X射線衍射法單晶衍射法(SCXＲD)。單晶X射線衍射是用來(lái)解晶體結(jié)構(gòu)，通過解單晶軟件可以清晰的看出晶體結(jié)構(gòu)。單晶衍射法是國(guó)際上公認(rèn)的鑒定晶型最可靠的方法，但它要求被測(cè)物質(zhì)只能是單晶，很多藥物目前無(wú)法制備單晶，因此該法有一定的局限性。2)粉末衍射法(PXＲD)。粉末X射線衍射是用來(lái)進(jìn)行物相分析或分析有序介孔的。粉末衍射法是鑒定不同晶型比較早、比較成熟的技術(shù)，其分辨率高，操作簡(jiǎn)單，是檢測(cè)藥物多晶型最有效的方法，也是使用最多的方法［17］。4、結(jié)語(yǔ)隨著科技的迅猛發(fā)展，許多新的活性成分也加速了新藥物的開發(fā)和利用。許多新藥和仿制藥在上市之前面臨的主要問題是水溶性差、胃腸道吸收不良、溶出速率低和穩(wěn)定性差，導(dǎo)致藥物的療效遠(yuǎn)遠(yuǎn)達(dá)不到預(yù)期。藥物多晶型的出現(xiàn)給新上市的藥物提供了一個(gè)很好的選擇，也