口服緩控釋概述

第三章緩控釋制劑概述第一節(jié)緩控釋制劑特點(diǎn)及分類一、定義緩釋和控釋給藥系統(tǒng)（sustained-releaseandcontrolled-releasedrugdeliverysystems）是近年來發(fā)展最快的新型給藥系統(tǒng)，但亦今為止，對(duì)緩、控釋給藥系統(tǒng)的定義尚未統(tǒng)一，很多文獻(xiàn)對(duì)緩、控釋給藥系統(tǒng)及緩、控釋制劑未加以嚴(yán)格區(qū)分，統(tǒng)稱緩控釋制劑。《中國(guó)藥典》2010年版（二）部定義為：緩釋制劑指口服藥物在規(guī)定溶劑中，按要求緩慢地非恒速釋放，每日用藥次數(shù)與相應(yīng)普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑?？蒯屩苿胖缚诜幬镌谝?guī)定溶劑中，按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放，且每日用藥次數(shù)與相應(yīng)的普通制劑比較至少減少一次或用藥的間隔時(shí)間有所延長(zhǎng)的制劑。該定義有其不完善的地方。第一：限制了給藥途徑，現(xiàn)在研究的緩控釋給藥系統(tǒng)還包括注射給藥，經(jīng)皮給藥,植入給藥等；第二：在體外的緩、控釋特性并不一定能代表體內(nèi)是否具有緩、控釋的作用?！吨兴幩巹W(xué)》將緩釋制劑定義為長(zhǎng)效制劑或延效制劑，系指通過適當(dāng)?shù)姆椒ǎ泳徦幬镌隗w內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過程，從而達(dá)到延長(zhǎng)藥物作用的一類制劑?？蒯屩苿┫担?］指從制劑中以受控形式恒速（以零級(jí)或接近零級(jí)速度）釋放至作用器官或特定靶器官而發(fā)揮治療作用的一類制劑，又稱控釋給藥系統(tǒng)或控釋劑型。該

控釋給藥系統(tǒng)只定義了控制藥物釋放的速度，目前發(fā)展起來的還有控制藥物釋放時(shí)間和釋放部位的制劑也應(yīng)歸為控釋給藥系統(tǒng)。國(guó)外緩控釋制劑的名稱也不統(tǒng)一，有時(shí)也不嚴(yán)格區(qū)分，常用名有extended-releasepreparations、prolongedactionpreparations、repeat-actionpreparations、retardpreparations、sustained-releasepreparations。］。藥物劑型分類由直接供用的藥劑形式如丸劑、片劑、膠囊劑、膜劑等發(fā)展到按制劑作用特點(diǎn)分為給藥系統(tǒng)的新階段，這種系統(tǒng)是藥劑制備的新技術(shù)、新工藝、新方法的產(chǎn)物，是一種給藥體系，對(duì)于具體的某一品種可稱為制劑。緩控釋給藥系統(tǒng)即根據(jù)藥物釋放的特點(diǎn)進(jìn)行的分類。緩釋給藥系統(tǒng)(SustainedReleaseDrugDeliverySystemSRDDS)是指藥物在體內(nèi)非恒速地從制劑中緩慢地釋放，從而延長(zhǎng)藥物作用的一類給藥體系，對(duì)一個(gè)具體的品種可稱為緩釋制劑?？蒯尳o藥系統(tǒng)(ControlledReleaseDrugDeliverySystemCRDDS)是指藥物以受控形式恒速(零級(jí)或近似零級(jí))從制劑中釋放到作用部位而發(fā)揮療效的一類給藥體系，對(duì)一個(gè)具體的品種可稱為控釋制劑。由于緩控釋給藥系統(tǒng)有許多相似之處，為方便起見，本章將緩釋與控釋給藥系統(tǒng)一起討論。特點(diǎn)特點(diǎn)緩控釋給藥系統(tǒng)與普通給藥系統(tǒng)相比，具有以下優(yōu)點(diǎn)：①減少給藥次數(shù)，對(duì)半衰期短或需頻繁給藥的藥物，可改善了病人的順應(yīng)性；②血藥濃度平穩(wěn)，減少“峰谷”現(xiàn)象，降低毒副作用，提高療效；③增加藥物治療的穩(wěn)定性；④避免某些藥物對(duì)胃腸道的刺激性。緩控釋給藥系統(tǒng)較普通給藥系統(tǒng)有更多的優(yōu)點(diǎn)，但也存在其局限性：①價(jià)格昂貴；②易產(chǎn)生體內(nèi)藥物蓄積；③降低了隨機(jī)調(diào)節(jié)劑量的可行性；④受胃腸轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間的限制，在體內(nèi)吸收不完全，生物利用度低。三、分類目前緩、控釋制劑有多種不同的分類標(biāo)準(zhǔn)，按釋藥方式可分為一級(jí)釋藥制劑、零級(jí)釋藥制劑、自調(diào)式控釋給藥系統(tǒng)、脈沖式釋放系統(tǒng)；按直接供用的藥劑形式可分為膠囊劑、片劑、丸劑、孚L劑、注射劑等；按給藥途徑分為口服緩控釋給藥系統(tǒng)、透皮緩控釋給藥系統(tǒng)、植入緩控釋給藥系統(tǒng)、注射緩控釋給藥系統(tǒng)等。還可以按釋藥機(jī)理分為骨架型緩、控釋制劑、膜控型緩、控釋制劑、滲透泵型緩、控釋制劑等。骨架型緩釋、控釋制劑(1)親水凝膠骨架型這類骨架型制劑是骨架遇水膨脹形成凝膠，水溶性藥物的釋放主要通過凝膠層進(jìn)行擴(kuò)散，而在水中溶解度小的藥物釋放速度由凝膠層的溶蝕速度決定，不管其釋放是擴(kuò)散還是溶蝕機(jī)制，凝膠最后完全溶解，藥物全部釋放，故生物利用度高。常用的HPMC為k4M(4000cpa?s)和kl5M(15000cpa?s)。(2)生物溶蝕性骨架型這類制劑由不溶解但可溶蝕的蠟質(zhì)材料制成，通過孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放，如巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、聚乙二醇、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酯、甘油三酯等，通常將巴西棕櫚蠟與硬脂醇或便脂酸結(jié)合使用。(3)不溶性骨架型這類制劑由既不溶解也不溶蝕的材料制成,是液體穿透骨架，將藥物溶解，然后從骨架的溝槽中擴(kuò)散出來，骨架在胃腸中不崩解，藥物釋放后整體從糞便排出，不溶性骨架制劑的材料有聚乙烯、聚氯乙烯、甲基丙烯酸一一丙烯酸甲脂共聚物、乙基纖維素等。（二） 膜控型緩、控釋制劑（1） 大孔膜緩控釋制劑這類制劑是用孔徑在0.05-1.0Pm的大孔膜為膜材，絕大多數(shù)藥物分子，包括生物大分子均能自由通過。這類制劑一般不需添加致孔劑。（2） 微孔膜緩控釋制劑微孔膜的孔徑在0.01-0.05Pm之間，中藥分子大多能自由通過，但生物大分子的直徑略小于孔徑，此類制劑通常是以在胃腸道中不溶解的聚合物作為衣膜材料，在其中加入少量致孔劑的物質(zhì)調(diào)節(jié)藥物的釋放速度，如醋酸纖維素、乙烯一醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸樹脂等。（3）腸溶膜緩控釋制劑這類制劑是以腸不溶性聚合物與腸溶性聚合物作為混合包衣材料制成的，在腸道內(nèi)，腸溶性聚合物溶解，腸不溶性聚合物作為微孔膜，控制藥物的釋放。（三） 滲透泵控釋制劑滲透泵片是由藥物、半透膜材料、滲透壓活性物質(zhì)和推動(dòng)劑等組成，以半滲透性聚合膜材料將片芯包衣后，膜內(nèi)的水易溶顆粒和藥液使水滲入片芯（膜內(nèi)外存在著滲透壓差），由于容積限制，膜的張力使藥液通過膜上的一釋藥小孔將藥液釋出膜外。四、緩控釋給藥系統(tǒng)研究現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)口服緩控?fù)窠o藥系統(tǒng)是國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥工業(yè)發(fā)展的一個(gè)十分重要的方向。國(guó)外在20世紀(jì)50年代未開始研制口服緩控釋制劑，70年代批準(zhǔn)上市的藥物品種不斷增多，到90年代末，上市的該類制劑品種已達(dá)19類，200余種，500多個(gè)規(guī)格，銷售額約占全部制劑的10—15%，產(chǎn)生了極大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益。⑷我國(guó)在20世紀(jì)70年代末，80年代初開始研制緩控釋制劑，1993年由國(guó)家醫(yī)藥管理局科技教育司主編的“國(guó)家級(jí)藥物制劑新產(chǎn)品開發(fā)指南（第一輯）”中共列出了待開發(fā)的緩釋、控釋制劑為：片劑、顆粒劑66個(gè)；膠囊、膠丸5個(gè);透皮貼劑8個(gè)。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及多學(xué)科知識(shí)交叉綜合應(yīng)用,近年來緩控釋制劑品種和類型逐年增多，到90年代，經(jīng)衛(wèi)生部批準(zhǔn)的該類制劑達(dá)30余種，有的品種已產(chǎn)生明顯的效益，如中美史克的康泰克緩釋膠囊，1991年其銷售額進(jìn)入第十三位。⑸到2003年4月，經(jīng)國(guó)家藥品食品監(jiān)督管理局（SFDA）批準(zhǔn)的緩控釋新藥有55個(gè)，其中緩釋劑51個(gè)，控釋制劑4個(gè)。從劑型來分析,其中膠囊劑有29個(gè)、片劑21個(gè)、微粒1個(gè)、小丸1個(gè)、微丸1個(gè),植入型2個(gè)。批準(zhǔn)臨床研究的緩控釋新藥有201個(gè)，其中緩釋劑189個(gè)（片劑110個(gè)、膠囊劑60個(gè)、混懸劑1個(gè)、微粒3個(gè)、小丸5個(gè)、其它劑型有8個(gè)），控釋劑12種（片劑8個(gè)、膠囊劑4個(gè)）。從發(fā)表的文章來看，用維普中文科技數(shù)據(jù)庫(kù)統(tǒng)計(jì)，從1989年到2003年4月，關(guān)于緩釋劑發(fā)表的論文達(dá)1351篇，控釋劑為673篇，其中只有6篇是關(guān)于中藥緩釋劑的。從品種分布來看，國(guó)外現(xiàn)行實(shí)用的口服緩控釋制劑中，以心血管系統(tǒng)藥物、利尿藥、神經(jīng)系統(tǒng)藥物和呼吸系統(tǒng)藥物為主。我國(guó)緩控釋品種主要以心血管類、呼吸系統(tǒng)類、解熱鎮(zhèn)痛類藥物為主，與世界上緩控釋品種的分布基本一致⑴。從制劑類型來看，主要有①水凝膠型、②骨架型、③膜控型、④胃內(nèi)滯留漂浮型、④滲透泵型、⑤離于交換控釋型等。20世紀(jì)90年代，緩控釋制劑在工藝技術(shù)上正發(fā)展成各具特點(diǎn)又相互結(jié)合的三種類型，即定速釋放、定位釋放和定時(shí)釋放技術(shù)。近年來，隨著高分子科學(xué)和現(xiàn)代醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)以及工程學(xué)的迅速發(fā)展，緩控釋給藥系統(tǒng)的理論與技術(shù)不斷完善和發(fā)展，口服液體控釋系統(tǒng)（OralLiquidControlledReleaseSystem）、脈沖式給藥系統(tǒng)（pulsedregulateddrugdeliverysystem）、自動(dòng)反潰釋藥系統(tǒng)（self-regulateddrugdeliverysystem、成為緩控釋給藥系統(tǒng)研究的熱點(diǎn)領(lǐng)域［6］。中醫(yī)藥歷史悠久，有獨(dú)特的中醫(yī)藥理論體系，療效確切。但目前大多數(shù)制劑還停留在“粗、大、黑”的階段，采用先進(jìn)的制藥技術(shù)研究開發(fā)高效、長(zhǎng)效的中藥緩控釋制劑是十分必要的，是中藥制藥工業(yè)發(fā)展和社會(huì)需求發(fā)展的必然趨勢(shì)，也是中藥現(xiàn)代化的必然。目前總的來說中藥緩釋、控釋制劑研究比較多，但批準(zhǔn)上市的制劑品還很少。中藥緩控釋制劑中研究較多的是外用劑型，如青藤堿貼片、復(fù)方養(yǎng)陰生肌膜等。近年來，隨著研究水平的不斷提高，中藥緩控釋制劑從外用制劑（貼劑、膜劑、）向口服緩控釋給藥系統(tǒng)（膠囊劑、片劑、微囊、微球等）發(fā)展；從單方（如：雷公藤緩釋片、青藤堿緩釋片）向復(fù)方（復(fù)方丹參緩釋片）發(fā)展。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，隨著新型輔料的開發(fā)與應(yīng)用，借助西藥的緩控釋制劑的理論與制備技術(shù)，中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的理論和技術(shù)體系逐漸形成和完善。第二節(jié)中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的總體設(shè)計(jì)思路從理論上講，中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的研制與西藥緩控釋制劑沒有本質(zhì)上的區(qū)別，然而，由于中藥及其復(fù)方具有多成分、多作用、多途徑、多靶點(diǎn)整合調(diào)節(jié)的作用，它不同于結(jié)構(gòu)清楚、成分單一、作用靶點(diǎn)明確的化學(xué)藥品，加之中藥緩控釋制劑的發(fā)展相對(duì)較晚，還未形成自己的理論與技術(shù)體系，其理論與技術(shù)的應(yīng)用大多是從西藥的緩控釋制劑中照搬過來，由于中藥固有的特性，西藥緩控釋理論及技術(shù)往往并不完全適用于中藥。目前，中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的理論及技術(shù)體系尚處于研究與完善階段，制備中藥緩釋、控釋制劑還存在許多困難，在制劑過程及質(zhì)量評(píng)價(jià)中還存在很大的難度。中藥緩控釋給藥系統(tǒng)的研究常分為以下幾個(gè)步驟：①藥材的前處理，②有效成分的確定及其藥代動(dòng)力學(xué)研究，③緩控釋制劑處方設(shè)計(jì)（輔料、制備方法），④緩控釋制劑的質(zhì)量綜合評(píng)價(jià)（體外釋放度、有效成分的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、生物利用度、），⑤緩控釋制劑的釋藥機(jī)理研究（一）藥材的前處理研制中藥及復(fù)方緩控釋制劑的前提是，明確其藥效作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，最起碼要明確中藥及復(fù)方中每一中藥起藥效作用的有效部位或有效成分群及其主要的有效成分。這樣才能明確中藥提取分離的對(duì)象，為中藥制劑制備過程的前處理及緩釋制劑的設(shè)計(jì)、制備與評(píng)價(jià)打下堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。中藥成分復(fù)雜，即使是單味中藥，往往含有數(shù)類、幾十種甚至于上百種化學(xué)成分，其活性成分往往不明確，雜質(zhì)含量較高，服用量大，使得中藥緩釋制劑的研究很難進(jìn)行。在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，根據(jù)處方的功能主治，結(jié)合藥效學(xué)試驗(yàn)，對(duì)中藥進(jìn)行提取、分離、純化，這是中藥緩釋制劑與西藥緩釋制劑最大區(qū)別之處，也是中藥緩釋制劑制備的關(guān)鍵技術(shù)之一，是中藥制劑成型工藝的基礎(chǔ)。近年來，超臨界流體萃取法、超聲提取法、加壓逆流提取法、酶法、旋轉(zhuǎn)提取法等新提取方法的廣泛應(yīng)用，大大地提高了提取效率，降低了有效成分的損耗。同時(shí)，新的分離與純化方法如絮凝法、大孔樹脂吸附法、超濾法、高速離心法、分子蒸餾技術(shù)等的應(yīng)用，使中藥提取物“去粗存精”更加完善。不僅使分離純化的操作易于進(jìn)行，雜質(zhì)去除比較完全，而且能很好地保存有效成分。（二）主要有效成分的確定及其藥代動(dòng)力學(xué)研究中藥及其復(fù)方成分復(fù)雜，包括有效成分、無效成分、毒性成分，如何確定中藥或中藥復(fù)方中的有效成分呢？首先必須選擇適宜的溶媒，將藥材進(jìn)行提取，應(yīng)用化學(xué)分離手段，按化學(xué)性質(zhì)將復(fù)雜的化學(xué)成分或組分進(jìn)行分類，然后在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下，根據(jù)處方的功能主治選擇合適的藥理模型和指標(biāo)，對(duì)分離的各部分進(jìn)行體內(nèi)外的藥效學(xué)試驗(yàn)，確定有效組分或有效成分，最后對(duì)有效成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)分析與鑒定。有效成分必須被機(jī)體吸收進(jìn)入血液循環(huán)，傳輸?shù)桨衅鞴?、靶組織才能發(fā)揮療效，也就是說方劑中的有效成分必須是能被機(jī)體吸收利用并在體內(nèi)產(chǎn)生與方劑治療作用相關(guān)的藥效作用的化學(xué)成分。在有效成分確定的基礎(chǔ)上，對(duì)有效成分進(jìn)行體內(nèi)藥代動(dòng)學(xué)試驗(yàn)及藥效動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)，獲取吸收速度常數(shù)(Ka)、表觀分布容積(V)、消除速度常數(shù)(K)、絕對(duì)生物利用度(F)等藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，并依據(jù)各主要有效成分在制劑的地位或權(quán)重，通過獲得的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)設(shè)計(jì)緩釋給藥系統(tǒng)的劑量與用量，為理想中藥緩釋制劑研究奠定基礎(chǔ)。緩控釋制劑處方設(shè)計(jì)首先應(yīng)根據(jù)處方中主要有效成分的藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)參數(shù)，如有效血藥濃度、生物半衰期等確定處方劑量及給藥途徑，選擇滿足于臨床需要的劑型。再根據(jù)各種劑型的制備特點(diǎn)，選擇相應(yīng)的制備方法及輔料。如果是以中藥中提取分離的單體成分作為中藥緩控釋制劑的中間體，由于其純度高、結(jié)晶性好，物理化學(xué)性質(zhì)比較清楚，易于篩選出適宜的緩釋輔料和設(shè)計(jì)出合理的制劑處方制成理想的緩控釋制劑，其制備成型工藝與化學(xué)藥品緩控釋制劑研究無本質(zhì)上的區(qū)別。然而，大多數(shù)中藥及其復(fù)方很難以一個(gè)或幾個(gè)單體成分作為中間體原料,一般為有效部位或有效成分群，是由許多成分組成的混合體，其形式一般為膏狀物或無定形粉末，物理化學(xué)性質(zhì)也比較復(fù)雜，給緩控釋輔料的篩選及制劑處方的設(shè)計(jì)加大了難度。因此，大多數(shù)中藥緩控釋制劑的研究不能完全照搬化學(xué)藥品緩控釋制劑的方法，必須根據(jù)中間體的性質(zhì)，借鑒化學(xué)藥品緩控釋制劑的理論與技術(shù)，通過大量的試驗(yàn)研究，篩選適宜的緩釋制劑的的輔料，并對(duì)制劑處方及成型工藝進(jìn)行優(yōu)化，是中藥緩釋制劑研究的關(guān)鍵之一。（四）緩控釋制劑的質(zhì)量綜合評(píng)價(jià)長(zhǎng)期以來，中藥制劑的質(zhì)量控制一直制約著中藥的現(xiàn)代化，其主要原因是中藥化學(xué)成分復(fù)雜、影響因素多、有效成分不清楚、并且含量低，難以使中藥制劑的質(zhì)量達(dá)到穩(wěn)定可控的要求。并非所有的中藥有效成分都能作為指標(biāo)成分來對(duì)制劑的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控，因?yàn)槟壳爸兴幹械暮芏嘤行С煞纸Y(jié)構(gòu)并不清楚，沒有相應(yīng)的對(duì)照品及檢測(cè)方法。如何選擇中藥制劑的指標(biāo)成分呢？首先，指標(biāo)成分應(yīng)該是中藥中的特征成分，并能反映該中藥在制劑中的存在及程度；其次，該成分應(yīng)具有穩(wěn)定、可行的檢測(cè)手段和方法；再次，該成分應(yīng)是活性成分，最好是有效成分。指標(biāo)成分確定后，才能有效地監(jiān)控中藥制劑的質(zhì)量，建立相應(yīng)的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系（檢測(cè)項(xiàng)目、方法、標(biāo)準(zhǔn)）。中藥緩釋制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)體系，應(yīng)該包括以下5個(gè)方面的內(nèi)容。（1）制劑學(xué)常規(guī)項(xiàng)目的檢查，如片劑的外觀、片重差異等，小丸的水分、圓整度、重量差異等，微球的外觀特性、粒度分布、流動(dòng)性等。（2）定性檢查，包括化學(xué)特征反應(yīng)檢識(shí)、薄層色譜檢識(shí)等（3）指標(biāo)成分的定量測(cè)定。（4）制劑體外釋藥特性與體內(nèi)藥物代謝動(dòng)力學(xué)過程，及體內(nèi)外釋藥的相關(guān)性測(cè)定。（5）建立中藥緩釋制劑色譜的指紋圖譜。對(duì)中藥緩釋制劑的質(zhì)量進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)，保證制劑臨床的有效性及質(zhì)量的可控性［7］。（五）中藥緩控釋制劑釋藥機(jī)理的研究[8]中藥緩控釋制劑的釋藥機(jī)理與化學(xué)藥品緩控釋制劑的釋藥機(jī)理是相同的，只是由于中藥本身固有的復(fù)雜性，其影響因素多，使得其釋藥機(jī)理的研究有相當(dāng)?shù)碾y度，目前關(guān)于中藥緩控釋制劑的釋藥機(jī)理的研究還處于探索階段，這方面的研究也逐漸增多。緩控釋系統(tǒng)按結(jié)構(gòu)及聚合物的性質(zhì)不同，可以分為貯庫(kù)型或膜控型、滲透泵型、骨架型和生物降解型。貯庫(kù)型或膜控型釋藥系統(tǒng)的釋藥機(jī)理是擴(kuò)散控釋，主要是通過大孔膜、微孔膜和無孔膜的途徑進(jìn)行擴(kuò)散，釋藥速率主要取決于聚合物膜的性質(zhì)、形狀、厚度、面積以及系統(tǒng)存在的形式。滲透泵型是靠系統(tǒng)中水溶性物質(zhì)或固體鹽產(chǎn)生的高滲壓將系統(tǒng)中的藥物泵出，其釋藥速率與半透膜的厚度、孔徑、孔率、片芯的處方以及釋藥小孔的直徑有關(guān)，而與胃腸道的PH值無關(guān)。骨架型按系統(tǒng)在釋藥過程中完整性可分為溶蝕型骨架系統(tǒng)、溶脹型骨架系統(tǒng)、整塊系統(tǒng)。溶蝕型骨架系統(tǒng)在釋藥過程中骨架被溶解或降解，其釋藥機(jī)理與生物降解型相似；溶脹型系統(tǒng)在整個(gè)釋藥過程中系統(tǒng)不被液體介質(zhì)溶蝕，但能吸收大量的液體介質(zhì)（約30%-90%）而體積脹大，形狀可能改變，系統(tǒng)的釋藥速率與藥物本身的擴(kuò)散性質(zhì)及水分子攝入速率有關(guān)；整塊系統(tǒng)是藥物溶解或分散于不溶蝕型聚合物材料中，在釋藥過程中保持系