第十一章抗原提呈細胞與抗原提呈

第十一章抗原提呈細胞與抗原的處理與提呈TcellsdonotrecognisenativeantigensYYBYYYYYYYBYTYT活化增殖、產(chǎn)生抗體無增殖無CK產(chǎn)生BCR交聯(lián)YBYBYBYBYBYBYBCellsurfacepeptidesofAgAntigensmustbeprocessedinordertoberecognisedbyTcellsYT

Tcellresponse無應(yīng)答無應(yīng)答無應(yīng)答無應(yīng)答SolublenativeAgCellsurfacenativeAgSolublepeptidesofAg抗原肽-MHC復(fù)合物抗原加工、遞呈基本內(nèi)容基本概念抗原遞呈細胞的種類抗原加工和遞呈的途徑抗原加工遞呈的生理意義一、基本概念抗原加工：蛋白質(zhì)抗原在細胞內(nèi)被降解成能與MHC分子結(jié)合的肽的過程。抗原遞呈：MHC分子與抗原肽結(jié)合，將其展示于細胞表面供T細胞識別的過程。內(nèi)源性抗原：細胞內(nèi)產(chǎn)生的蛋白質(zhì)抗原，包括自身抗原和非己抗原----MHCⅠ分子遞呈。外源性抗原：由細胞外攝入細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)抗原，包括非己抗原和自身抗原---MHCⅡ分子遞呈。二、抗原遞呈細胞的種類APC：即抗原遞呈細胞，表達MHC和協(xié)同刺激分子，能夠攝取、加工、處理抗原，并把抗原肽遞呈給T細胞的一類特化的細胞群，包括DC、巨噬細胞、活化的B細胞和其他非專職APC。APC的分類：非專職APC：內(nèi)皮細胞、上皮細胞、纖維母細胞及腦內(nèi)小膠質(zhì)細胞等。專職APC：DC、巨噬細胞、活化的B細胞1.樹突狀細胞(dendriticcell,DC)由美國學(xué)者Steinman于1973年發(fā)現(xiàn)，因其伸出樹枝樣突起而得名。1993年Inaba等用GM-CSF體外擴增獲得成功。根據(jù)來源：分為髓系來源的DC和淋巴系來源的DC。根據(jù)分布：淋巴組織中的DC(并指狀DC，邊緣區(qū)DC）；非淋巴樣組織中的DC（間質(zhì)性DC、郎格罕斯細胞）；體液中的DC（隱蔽細胞，血液DC）

圖2-4呈集落懸浮生長的成熟DC（×400）Fig2-4MatureDCsuspendedinmediabycolony（×400）

圖2-5呈散在生長的成熟DC（×400）Fig2-5scatteredmatureDC（×400）

DC的特點及功能：通過形態(tài)學(xué)、組合性表面標志及在混合淋巴細胞反應(yīng)中能夠刺激初始T細胞增殖鑒定。人DC的主要特征性標志為CD11c、CD1a、CD83，是惟一能激活初始T細胞的APC。是目前所知的機體內(nèi)功能最強的APC，其抗原遞呈功能是巨噬細胞的10-100倍。通過三種方式攝取抗原：巨吞飲、受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用、吞噬作用。未成熟DC與成熟DC的區(qū)別：攝取抗原的能力降低?？乖庸?、遞呈功能增強。MHC、協(xié)同刺激分子（CD80、CD86）、黏附分子（LFA-1、ICAM-1）表達上調(diào)。刺激T細胞增殖的能力增強。2.巨噬細胞（macrophage,MФ）由血液中的單核細胞分化而來。具有強大的吞噬功能（大吞噬細胞）?？赏ㄟ^三種方式攝取抗原。不能活化未致敏T細胞。靜止狀態(tài)幾乎不表達MHC和協(xié)同刺激分子。3.B細胞主要加工和遞呈可溶性抗原。通過兩種方式攝取抗原：胞飲、受體介導(dǎo)通過BCR高效攝取抗原，具有濃集抗原的作用。組成性表達MHCII類分子，但不表達協(xié)同刺激分子。三、抗原加工和遞呈的途徑經(jīng)典途徑：MHCⅠ類分子遞呈內(nèi)源性Ag----CD8+TMHCⅡ類分子遞呈外源性Ag------CD4+T非經(jīng)典途徑-----交叉致敏脂類抗原的CD1分子提呈途徑

（一）外源性抗原的加工遞呈又稱為MHCⅡ類途徑。分為抗原的攝取、加工、MHCⅡ類分子的合成與轉(zhuǎn)運、MHCⅡ類分子荷肽、遞呈幾個階段。1.外源性抗原的攝取通過胞吞外源性抗原由細胞外進入細胞內(nèi)，形成內(nèi)體。內(nèi)體：胞吞的抗原被質(zhì)膜包圍形成的空泡，是外源性抗原加工的場所。內(nèi)體經(jīng)歷早期、中期、晚期內(nèi)體幾個階段，逐漸成熟，最終與溶酶體融合。2.外源性抗原的加工外源性抗原在內(nèi)體的酸性環(huán)境和各種組織蛋白酶的作用下被降解成適于與MHCⅡ類分子結(jié)合的肽。3.MHCⅡ類分子的生物合成和轉(zhuǎn)運合成場所：粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)α/β二聚體與Ii鏈結(jié)合，形成Ii3α3β3Ii鏈：Ia分子相關(guān)的不變鏈（Ia-associatedinvariantchain,Ii鏈）CLIP：Ii鏈中81-104位氨基酸殘基的特殊肽段結(jié)構(gòu)，能與所有MHCⅡ類分子的抗原結(jié)合槽以不同親和力結(jié)合，稱為Ⅱ類分子結(jié)合的不變肽鏈（classIIassociatedinvariantpeptide,CLIP)Ii鏈的作用：幫助II類分子折疊和裝配阻止II類分子與ER中新合成的肽或內(nèi)源性抗原肽結(jié)合引導(dǎo)II類分子進入內(nèi)體4.MHCⅡ類分子荷肽荷肽：MHC分子與抗原肽結(jié)合的過程，在MⅡC和CⅡV中進行。MⅡC和CⅡV：MⅡC即MHCⅡ類區(qū)室（MHCclassⅡcompartment)，CⅡV即含MHCⅡ類分子的空泡（MHCclassⅡ-cintainingvesicles),是富含外源性抗原肽和HLA-DM分子的內(nèi)體。

MHCⅡ類分子荷肽過程：（1）蛋白水解酶降解Ii鏈，CLIP與II類分子結(jié)合。（2）HLA-DM分子與HLAII-CLIP復(fù)合物結(jié)合。（3）CLIP脫離抗原結(jié)合槽，抗原結(jié)合槽處于開放狀態(tài)。（4）具有合適錨定基的高親和力外源性抗原肽進入抗原結(jié)合槽，HLA-DM解離。5.外源性抗原的遞呈通過胞吐作用，空泡膜與細胞膜融合，外源性抗原肽-II類分子表達于APC表面，供CD4+T細胞識別。YYPinocytosisPhagocytosisMembraneIgreceptormediateduptakeYUptakeofexogenousantigensComplementreceptormediatedphagocytosisYFcreceptormediatedphagocytosisUptakemechanismsdirectantigenintointracellularvesiclesforexogenousantigenprocessing1005075250%ofmax.Tcellresponse10-110-210-3Antigen

gml-1Receptor-mediatedantigenuptakeNon-receptor-mediateduptakeReceptor-mediateduptakeenhancestheefficiencyoftheTcellresponseProteasesproduce~24aminoacidlongpeptidesfromantigensDrugsthatraisethepHofendosomesinhibitantigenprocessingEndosomesExogenouspathwayIncreaseinacidityCellsurfaceTolysosomesUptakeProteinantigensInendosomeCathepsinB,DandLproteasesareactivatedbythedecreaseinpHActivationofCathepsinBatlowpHAthigherpHcathepsinBexistsinapro-enzymeformAcidificationoftheendosomealterstheconformationoftheproenzymetoallowcleavageofthepro-regionLossofthepro-regionexposesthecatalyticsiteoftheproteaseHence:drugsthatalteracidificationoftheendosomesdisturbexogenousantigenprocessingNeedtopreventnewlysynthesised,unfoldedselfproteinsfrombindingtoimmatureMHCInvariantchainstabilisesMHCclassIIbynon-covalentlybindingtotheimmatureMHCclassIImoleculeandforminganonomericcomplexIntheendoplasmicreticulumMHCclassIImaturationandinvariantchainInvariantchainstructureThreeextendedpeptideseachbindintothegroovesofthreeMHCclassIImoleculestoformthenonomericcomplexApeptideoftheinvariantchainblockstheMHCmoleculebindingsite.ThispeptideiscalledtheCLassIIassociatedInvariantchainPeptide(CLIP)InvariantchainCLIPpeptide

andbchainsofMHCclassIImoleculesCLIPEndosomesCellsurfaceUptakeClassIIassociatedinvar