從2014《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》談慢性HF-REF治療的新理念-姚桂華-2015.8.11

從2014《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南》

談慢性HF-REF治療的新理念山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心內(nèi)科姚桂華心力衰竭是心臟病最后的戰(zhàn)場(chǎng)，正在成為21世紀(jì)最重要的心血管病癥——EugeneBraunwald心力衰竭是心臟病最后的戰(zhàn)場(chǎng)我國(guó)心衰患者和高危人群數(shù)量龐大《2007慢性心力衰竭診斷治療指南》心衰患病率為0.9%至少有420萬(wàn)心衰患者主要原因：心衰高危人群龐大：高血壓、冠心病、糖尿病等人口老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)重心臟病患者存活時(shí)間延長(zhǎng)中國(guó)心力衰竭診治和診療指南.中華心血管病雜志,2014,42(2):98-122.201420072010我國(guó)心力衰竭指南慢性心力衰竭診斷治療指南急性心力衰竭診斷和治療指南中國(guó)心力衰竭診治和治療指南定義、流行病學(xué)慢性心衰的評(píng)估HF-REF的治療HF-PEF診斷治療急性心衰難治性終末期心衰心衰病因和合并癥的處理右心衰竭心衰整體治療隨訪管理慢性心衰治療藥物清單“黃金搭檔”→“金三角”—基本治療的新方案ACEI/ARB在心衰治療中的地位控制心率——心衰治療的新靶點(diǎn)CRT臨床適應(yīng)證“嚴(yán)格化”主要內(nèi)容慢性心衰治療策略的轉(zhuǎn)變改善血流動(dòng)力學(xué)（強(qiáng)心、利尿、擴(kuò)血管）改善血流動(dòng)力學(xué)改善神經(jīng)內(nèi)分泌治療目標(biāo)：改善癥狀，提高生活質(zhì)量改善預(yù)后，提高生存率治療策略：

可改善癥狀的藥物

適用于所有慢性HF-REF心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)患者利尿劑(Ⅰ,C)：對(duì)慢性心衰病死率和發(fā)病率的影響，并未作過(guò)臨床研究，但可以減輕氣促和水腫，推薦用于有心衰癥狀和體征，尤其伴顯著液體滯留的患者

2.

地高辛

(Ⅱa，B)可改善預(yù)后的藥物適用于所有慢性HF-REF心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)患者1.ACEI(Ⅰ，A)2.β受體阻滯劑（Ⅰ，A）3.醛固酮拮抗劑(Ⅰ，A)4.

ARB(Ⅰ，A)5.伊伐布雷定(?)用來(lái)降低因心衰再住院率(Ⅱa，B)替代用于不能耐受β阻滯劑的患者(Ⅱb，C)

可能有害而不予推薦的藥物

噻唑烷類降糖藥：

格列酮類為胰島素增敏劑，引起鈉水潴留，可使心衰惡化2.大多數(shù)鈣拮抗劑：

有負(fù)性肌力作用，使心衰惡化。氨氯地平和非洛地平除外，必要時(shí)可用3.非甾體類抗炎劑(NSAIDs)和COX-2抑制劑：

可導(dǎo)致水鈉滯留，使心衰惡化，并損害腎功能4.ACEI+醛固酮拮抗劑+ARB：

合用會(huì)增加腎功能損害和高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)慢性心衰治療藥物清單“黃金搭檔”→“金三角”—基本治療的新方案ACEI/ARB在心衰治療中的地位控制心率——心衰治療的新靶點(diǎn)CRT臨床適應(yīng)證“嚴(yán)格化”主要內(nèi)容

慢性HF-REF藥物治療處理流程有充血癥狀/體征無(wú)充血癥狀/體征利尿劑+ACEI(或ARB)+β受體阻滯劑ACEI(或ARB)+β受體阻滯劑仍一NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)，LVEF≤35%醛固酮拮抗劑仍NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)LVEF≤35%竇律且HR≥70次/分加伊伐布雷定仍NYHAⅡ-Ⅳ級(jí)LVEF≤45%地高辛慢性HF-REF藥物治療的步驟和路徑第一步：利尿劑（只要有液體滯留）第二步：ACEI或β阻滯劑笫三步：ACEI+β阻滯劑，形成“黃金搭檔”第四步：

醛固酮拮抗劑，形成“金三角”第五步：

伊伐布雷定或地高辛

ACEI和β阻滯劑應(yīng)用的時(shí)間2007中國(guó)指南強(qiáng)調(diào)：先用利尿劑消除液體滯留后，再用ACEI、β受體阻滯劑否則療效差，不良反應(yīng)增加局限性：

延長(zhǎng)了治療時(shí)間

推遲了可降低死亡率藥物（ACEI、β受體阻滯劑）開始的時(shí)間ACEI和β阻滯劑應(yīng)用的時(shí)間2014中國(guó)心衰指南建議：

ACEI和β阻滯劑可以與利尿劑同時(shí)應(yīng)用主要適用：輕至中度水腫、病情相對(duì)穩(wěn)定的住院患者

利尿劑與“黃金搭檔”同時(shí)應(yīng)用的依據(jù)袢利尿劑作用強(qiáng)大，可在數(shù)天內(nèi)顯著減輕水腫，而ACEI和β受體阻滯劑起始劑量較低，一般不引起嚴(yán)重不良反應(yīng)隨液體滯留減輕，風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步降低，早期啟動(dòng)黃金搭檔有利于更早發(fā)揮作用臨床上，利尿劑和黃金搭檔同時(shí)應(yīng)用并未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)增加ACEI與β阻滯劑誰(shuí)先誰(shuí)后的問(wèn)題兩藥孰先孰后并不重要關(guān)鍵是盡早合用，形成“黃金搭檔”除非有禁忌證或不能耐受外，均需無(wú)限期終身、足量使用ACEI與β阻滯劑β受體阻滯劑制劑及目標(biāo)劑量目標(biāo)劑量或最大耐受量：清晨靜息心率55～60次/分ACEI制劑及目標(biāo)劑量針對(duì)心肌重構(gòu)機(jī)制：RAAS的過(guò)度激活交感神經(jīng)系統(tǒng)的過(guò)度興奮ACEI/ARB慢性HF-REF治療的“金三角”醛固酮拮抗劑以往指南中醛固酮拮抗劑僅用于NYHAⅢ～Ⅳ級(jí)患者2014新指南將醛固酮拮抗劑適用人群擴(kuò)大至所有伴有癥狀的心衰患者（NYHAⅡ～Ⅳ級(jí)）醛固酮拮抗劑是繼β阻滯劑后又一個(gè)獲得證實(shí)能顯著降低心臟性猝死率并能長(zhǎng)期使用的藥物成為可與ACEI、β阻滯劑并駕齊驅(qū)的治療心衰不可或缺的良藥，心衰的基本治療方案也從“黃金搭檔”轉(zhuǎn)變?yōu)椤敖鹑恰盧ALES研究RALES：RandomizedAldactoneEvaluationStudy15個(gè)國(guó)家195個(gè)中心共1663pts

NYHAIII-IV級(jí)，LVEF≤35%標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)螺內(nèi)酯(25→50mgqd)或安慰劑平均F/U24個(gè)月N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.RALES研究N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.全因死亡率下降30%RALES研究N.Engl.J.Med.1999;341,709–717.EPHESUS研究EPHESUS：EplerenonePost–AcuteMyocardialInfarctionHeartFailureEfficacyandSurvivalStudy>6600ptswithAMI+HF(LVEF≤40%)標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，依普利酮（25mg→50mgqd）或安慰劑平均F/U16個(gè)月N.Engl.J.Med.

2003;348(14)1309–1321.全因死亡率下降15%EPHESUS研究N.Engl.J.Med.2003;348(14)1309–1321.心血管死亡率/心血管住院率下降13%EPHESUS研究N.Engl.J.Med.2003;348(14)1309–1321.心源性猝死率下降21%EMPHASIS-HFEMPHASIS-HF：EplerenoneinMildPatients

Hospitalizationand

SurvivalStudyinHeartFailure2737ptswith

NYHAII+LVEF≤35%標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，依普利酮(25→50mgqd)or安慰劑平均F/U21個(gè)月NEnglJMed2011;364:11-21.EMPHASIS-HFNEnglJMed2011;364:11-21.全因死亡率下降24%心衰住院率/心血管死亡率下降37%EMPHASIS-HFNEnglJMed2011;364:11-21.全因住院率下降23%因心衰住院率下降42%EMPHASIS-HF：臨床意義增加了醛固酮拮抗劑對(duì)慢性HF-REF的證據(jù)強(qiáng)度擴(kuò)大了醛固酮拮抗劑治療慢性HF-REF的應(yīng)用范圍：NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)

→Ⅱ-Ⅳ級(jí)

醛固酮拮抗劑應(yīng)用理念

盡早：“黃金搭檔”后，可立即加用不要等待：ACEI和β阻滯劑達(dá)目標(biāo)值/最大耐受劑量前就可加用廣泛：只要沒有禁忌癥（eGFR

≤30ml/min.m2

和血鉀≥5mmol/L），Ⅱ～Ⅳ級(jí)、EF≤35%患者均可加用在治療早期就形成

”金三角“慢性心衰治療藥物清單“黃金搭檔”→“金三角”—基本治療的新方案ACEI/ARB在心衰治療中的地位控制心率——心衰治療的新靶點(diǎn)CRT臨床適應(yīng)證“嚴(yán)格化”主要內(nèi)容ACEI在慢性HF-REF治療中的基石地位大量RCT證實(shí)，ACEI能顯著改善心衰患者的臨床癥狀和預(yù)后，對(duì)輕、中、重度心衰有效，使總死亡率平均下降24％適應(yīng)證：

所有HF-REF患者(階段C、D)，都必須且終身使用，除非有禁忌證或不能耐受(Ⅰ類，A級(jí))階段A和B患者也應(yīng)該考慮應(yīng)用，以預(yù)防心衰癥狀出現(xiàn)（Ⅱa類，A級(jí)）ACEIVSARB爭(zhēng)論的問(wèn)題ARB

療效是否與

ACEI

相同？ARB

可否直接或優(yōu)先使用？Val-HeFT研究

Val-HeFT：ValsartanHeartFailureTrial16個(gè)國(guó)家302個(gè)中心5010pts,NYHA

II~IV標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上

纈沙坦組40mg→160mg

bid或安慰劑組平均F/U23個(gè)月（0-38）主要終點(diǎn):

1.全因死亡率2.全因死亡率/心臟驟停/心衰住院/需正性肌力藥血管擴(kuò)張劑NEnglJMed2001;345:1667-75.Val-HeFT研究

RR:

0.87(0.77–0.97)P=0.009全因死亡率全因死亡率/心臟驟停/心衰住院/需正性肌力藥血管擴(kuò)張劑降低13%NEnglJMed2001;345:1667-75.纈沙坦的心衰適應(yīng)癥基于Val-HeFT研究結(jié)論，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了纈沙坦的心衰適應(yīng)癥（NYHAII-IV）用于ACEI不耐受的治療NEnglJMed2001;345:1667-75.ELITE研究ELITE：EvaluationofLosartanintheElderlyLancet1997;349:747–52.NYHAII-IV級(jí)LVEF≤40%ELITE研究Lancet1997;349:747–52.ELITE：EvaluationofLosartanintheElderly全因死亡率下降46%P<0.035beattributableprimarilytoareductionin

suddencardiacdeath

(losartan1·4%vscaptopril3·8%)ELITEII

研究46個(gè)國(guó)家289中心3152pts，≥60ysNYHAII-IV級(jí)，LVEF≤40%

標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)losartan（12·5mg→50mgqd)orcaptopril12·5mg→50mgtid）平均F/U1.5年主要終點(diǎn)：全因死亡率次要終點(diǎn)：心源性猝死/心臟驟停成功復(fù)蘇PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.ELITEII

研究PittB,etal.,Lancet2000;355:1582–87.心源性猝死/心臟驟停復(fù)蘇全因死亡率HEAALstudyHEAAL：HeartFailureEndpointEvaluationwiththeAngiotensinIIAntagonistLosartan(50mgqdvs150mgqd)30個(gè)國(guó)家，255個(gè)中心RCT，n=3846ptsNYHAII-IV級(jí)，LVEF≤40%intolerancetoACEI平均F/U4.7ys主要終點(diǎn)：deathoradmissionforheartfailureLancet2009;374:1840-1848.Lancet2009;374:1840-1848.HEAALstudyprimaryendpoint：deathoradmissionforheartfailure10%

2014新指南給予ARB的定位

慢性HF-REF首先要使用ACEI，不首先推薦ARBARB用于不能耐受ACEI的患者，以替代AECIACEI和β阻滯劑后，仍有癥狀且不耐受醛固酮拮抗劑時(shí)，ARB可替代醛固酮拮抗劑ARB各種劑型均可考慮使用，其中纈沙坦、坎地沙坦和氯沙坦證實(shí)可降低死亡率和病殘率的有關(guān)證據(jù)較為明確ARB制劑及目標(biāo)劑量慢性心衰治療藥物清單“黃金搭檔”→“金三角”—基本治療的新方案ACEI/ARB在心衰治療中的地位控制心率——心衰治療的新靶點(diǎn)CRT臨床適應(yīng)證“嚴(yán)格化”主要內(nèi)容心衰患者治療后心率變化與死亡率密切相關(guān)死亡率降幅與心率相關(guān)心率變化(bpm)死亡率的變化(%)-20-16-12-8-404812-100-80-60-40-200204060PROFILEPROMISEXAMOTEROLVHeFT(HDZ/ISDN)CONSENSUSSOLVDUSCARVEDILOLMOCHACIBISNORTIMOLOLBHATANZ**GESICAVHeFT(Prazosin)Kjekshus&Gullestad.EurHeartJ,1999,h64-h69特異性心臟起搏電流(If)抑制劑——伊伐布雷定If電流是在超極化過(guò)程中被緩慢激活的內(nèi)向鈉、鉀離子流,它決定著舒張期去極化曲線趨向于閾電位的斜率,控制著連續(xù)動(dòng)作電位的間隔

伊伐布雷定以劑量依賴性方式抑制If電流，降低竇房結(jié)節(jié)律,

減慢心率

IK、If、ICaL、ICaT心衰患者基礎(chǔ)心率與心血管預(yù)后密切相關(guān)SHIFT：Ivabradineandoutcomesinchronicheartfailure6558ptsHF，EF≤35%隨機(jī)ivabradinevs

placeboplacebo組根據(jù)基礎(chǔ)HR分5個(gè)亞組平均F/U：22.9months主要終點(diǎn)：cardiovasculardeathsandhospitaladmissionsforworseningheartfailure心血管死亡/心衰惡化住院心衰惡化住院心血管死亡在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，伊伐布雷定進(jìn)一步改善預(yù)后隨訪時(shí)間（月）403020100061218243018%累積發(fā)生率（%）安慰劑伊伐布雷定HR=0.82,95%CI:0.75~0.90p<0.00010第2周148121620242832908070605067757564隨訪時(shí)間（月）伊伐布雷定安慰劑心率（bpm）Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.n=6505，慢性心力衰竭EF≤35%，HR≥70bpm竇性心律，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，隨機(jī)分為安慰劑或伊伐布雷定組，中位數(shù)隨訪22.9個(gè)月心血管死亡/心衰住院伊伐布雷定0-2-4-6-8p<0.0001LVESVImL/m2-7.9-1.9p=0.002LVEDVI安慰劑超聲亞組Lancet.2010Sep11;376(9744):875-85.伊伐布雷定可逆轉(zhuǎn)左室重構(gòu)進(jìn)而改善心衰預(yù)后-0.9-7.0伊伐布雷定治療后心率與預(yù)后密切相關(guān)心血管死亡/心衰住院Lancet.2010Sep11;376(9744):886-94.伊伐布雷定組治療28天時(shí)的HR分為5個(gè)亞組SHIFT試驗(yàn)的臨床意義證實(shí)伊伐布雷定治療心衰有效證實(shí)降低心率對(duì)心衰患者有益—降低心率成為慢性心衰治療的新靶標(biāo)降低心率也可能成為心血管疾病治療的新靶標(biāo)慢性HF-REF治療策略的不斷優(yōu)化012345SOLVD1991CIBISII1999SHIFT2010ACEI+BB+醛固酮拮劑+BBACEIs+ACEIs安慰劑組隨訪人群心衰死亡率(%/人年)+伊伐布雷定地高辛bisoprololenalapril慢性心衰治療藥物清單“黃金搭檔”→“金三角”—基本治療的新方案ACEI/ARB在心衰治療中的地位控制心率——心衰治療的新靶點(diǎn)CRT臨床適應(yīng)證“嚴(yán)格化”主要內(nèi)容慢性HF-REF的非藥物治療-CRT慢性HF-REF治療最重要進(jìn)展——心臟再同步化治療（CRT）慢性HF-REF的非藥物治療-CRTCARE-HFstudy：CardiacResynchronization-HeartFailure813ptsNYHAIII-IV，EF≤35%，QRS≥150ms,平均F/U29.4months中-重度HR應(yīng)用CRT降低全因死亡率和再住院風(fēng)險(xiǎn)，改善癥狀、提高生活質(zhì)量和心功能全因死亡率/心血管住院率聯(lián)合終點(diǎn)降低37%NEnglJMed.2005Apr14;352(15):1539-49全因死亡率下降36%HR0.64(95%

CI0.48to0.85)CRT是慢性HF-REF治療的重要進(jìn)展輕-中度HF應(yīng)用CRT全因死亡率和再住院風(fēng)險(xiǎn)，延緩心室重構(gòu)和病情進(jìn)展慢性HF-REF患者應(yīng)用CRT治療流程仍NYHAⅢ-Ⅳa級(jí)且LVEF

≤

35%仍NY