血糖治療達標中的安全性隱患（課件）

血糖治療達標中的平安性隱患糖尿病患者更應(yīng)關(guān)注用藥平安終身服藥老年人居多數(shù)并發(fā)癥服用多種藥物關(guān)注患者藥品安全性重視降糖藥平安性迫在眉睫2004年美國中毒控制中心協(xié)會〔AAPCC〕中毒數(shù)據(jù)2004AnnualReportoftheAmericanAssociationofPoisonControlCentersToxicExposureSurveillanceSystem嚴格掌握適應(yīng)征注意藥物的不良反響、禁忌、慎用、相互作用等熟練掌握藥物的作用機制平安合理應(yīng)用降糖藥的內(nèi)容降糖藥物分類抗高血糖藥：雙胍類：二甲雙胍單獨應(yīng)用不引起低血糖噻唑烷二酮：羅格列酮、吡格列酮

-糖苷酶抑制劑：阿卡波糖降血糖藥：磺脲類可能引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰島素降糖藥物平安性解析雙胍類噻唑烷二酮類胰島素促分泌劑磺脲類非磺脲類胰島素

-糖苷酶抑制劑雙胍類：作用機制和適應(yīng)癥改善周圍組織胰島素受體與胰島素的結(jié)合和受體后的作用，改善胰島素敏感性增加根底狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出增加骨骼肌和脂肪組織對葡萄糖的氧化和代謝適應(yīng)癥首選肥胖的2型糖尿病1型糖尿病，與胰島素合用雙胍類的不良反響——乳酸酸中毒乳酸酸中毒是雙胍類最主要的不良反響苯乙雙胍由于出現(xiàn)嚴重的乳酸酸中毒，已退市二甲雙胍乳酸酸中毒發(fā)生率為3/10萬人年，死亡率是50％1潘長玉主編?Joslin糖尿病學(xué)?14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007.CarbohydrateMetabolismOctober2005葡萄糖丙酮酸乳酸果糖-6-磷酸3-磷酸甘油醛＋磷酸二羥丙酮2ATP(凈產(chǎn)量)2ADP+2Pi葡萄糖-6-磷酸果糖-1,6-二磷酸果糖-1,6-二磷酸合成酶磷酸果糖激酶葡萄糖-6-磷酸酶己糖激酶/葡萄糖激酶Pi人體內(nèi)乳酸的產(chǎn)生雙胍類增加根底狀態(tài)下葡萄糖的無氧酵解和利用糖酵解途徑是指在細胞質(zhì)中葡萄糖分解生成丙酮酸的過程在有氧條件下丙酮酸可進一步氧化分解生成乙酰輔酶A進入三羧酸循環(huán)，生成二氧化碳和水在缺氧的條件下丙酮酸被復(fù)原為乳酸缺氧條件下丙酮酸產(chǎn)生乳酸CMAJOURNAL1977;116:1034-1038.

醫(yī)學(xué)綜述2005年第11卷第3期249-251.當(dāng)缺氧導(dǎo)致過量的復(fù)原性的NADH蓄積時，就激活了此代謝通道丙酮酸乳酸NADNADH+H+NADHH2O+ATPO2細胞質(zhì)線粒體211：乳酸脫氫酶2：電子傳遞系統(tǒng)糖酵解腎功能不全心衰及嚴重心肺疾病嚴重感染和手術(shù)低血壓和缺氧酗酒二甲雙胍禁用葡萄糖雙胍類藥物引起乳酸酸中毒增加葡萄糖在組織的利用，降低血糖抑制肌細胞中微粒體膜的磷酸化作用，提高糖的無氧酵解；阻止肝細胞胞漿丙酮進入微粒體，抑制肝臟和肌肉等組織攝取乳酸，導(dǎo)致乳酸增加伴有肝、腎功能不全的患者更易發(fā)生人民軍醫(yī)1995年第10期(總第431期)

；內(nèi)科急危重癥雜志2005年第11卷第4期；內(nèi)科急危重癥雜志第2卷第2期(1996)8多發(fā)性骨髓瘤

低血容量屢次使用造影劑造影器官和注射部位糖尿病腎功能不全造影劑腎病確切危險因素可能危險因素造影劑的腎損害……MissonRT,etal.WestJMed1985May;142:657-664.血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用二甲雙胍

準備進行血管內(nèi)造影檢查的患者需在造影前后的48小時內(nèi)暫停服用二甲雙胍，只有在腎功能再次評估結(jié)果為正常后才可繼續(xù)服用1格華止產(chǎn)品說明書〔英文〕急性腎功能不全血管內(nèi)注射碘劑造影乳酸性酸中毒二甲雙胍血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用二甲雙胍血管內(nèi)含碘造影劑：泛影普胺、優(yōu)維顯、歐乃派克等血管內(nèi)造影：冠狀動脈造影、經(jīng)靜脈腎盂造影等腎功能不全分期腎臟損害伴GFR正?；蛟龈撸珿FR≥90mL/min/1.73m21期腎臟損害伴GFR輕度降低，GFR60-89mL/min/1.73m22期GFR中度降低，GFR30-59mL/min/1.73m23期GFR重度降低，GFR15-29mL/min/1.73m24期腎衰，GFR<15mL/min/1.73m2或透析5期K/DOQIclinicalpracticeguidelinesforchronickidneydisease.AmJKidneyDis2002Feb;39(2Suppl1):S1-246.腎功能不全二甲雙胍以原形由腎臟排泄二甲雙胍在體內(nèi)聚集乳酸性酸中毒31.格華止說明書.2.JAmSocNephrol16:S7–S103.鹽酸二甲雙胍說明書.血清肌酐水平男性≥1.5mg/dL，女性≥1.4mg/dL1肌酐去除率<60ml/min2腎功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍肝功能不全乳酸主要在肝臟進行有氧代謝乳酸增加乳酸性酸中毒肝功能不全患者禁用二甲雙胍禁用二甲雙胍二甲雙胍——心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.嚴重心肺疾病患者慎用——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰患者禁用——2007年ADA糖尿病指南二甲雙胍：其他不良反響維生素B12吸收不良，但極少引起貧血長期使用者中發(fā)生率30％，血清VB12下降29％1維生素B12和葉酸缺乏未糾正者禁用消化道反響常見，發(fā)生率5－20％2金屬味、厭食、腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹等小劑量開始，逐漸加量可使病癥減輕體重減輕1.潘長玉主編?Joslin糖尿病學(xué)?14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007.2.BaileyCJ,NEnglJMed1996;334:574-579二甲雙胍其他本卷須知不推薦孕婦使用，哺乳期婦女應(yīng)慎用65歲以上老年患者慎用不推薦80歲以上的患者使用與速尿、西咪替丁合用，血藥濃度增加地高辛等可能與二甲雙胍競爭腎小管轉(zhuǎn)運系統(tǒng)，二者合用時應(yīng)密切監(jiān)測腎功能二甲雙胍可增加華法令的抗凝傾向二甲雙胍主要不良反響是乳酸酸中毒血管內(nèi)造影前后48小時暫停服用肝功能不全患者禁用腎功能不全患者禁用嚴重心肺疾病患者慎用心衰患者禁用小結(jié)降糖藥物解析雙胍類噻唑烷二酮類胰島素促分泌劑磺脲類非磺脲類胰島素

-糖苷酶抑制劑PPAR

RXRPPAR沖動劑基因轉(zhuǎn)錄蛋白合成mRNA增加對胰島素的反響

–增加葡萄糖攝取–降低脂肪酸釋放AdaptedfromArnerP.DiabetesObesMetab2001;3(Suppl1):S11–S19.噻唑烷二酮類(TZD)：作用機制TZD的不良反響——液體潴留機制不明血管擴張直接血管活性效應(yīng)毛細血管內(nèi)皮細胞通透性可能原因11.DiabetesCare2006;29:581–587.2.EurHeartJ2007;28:88-136.3.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.水腫和體重增加加重心衰風(fēng)險水腫患者慎用心衰NYHA分級Ⅰ和Ⅱ級密切監(jiān)測有心衰危險的患者密切監(jiān)測心功能NYHAⅢ、Ⅳ級心衰禁用2心衰及其他心血管疾病慎用3液體潴留腎衰患者慎用TZD腎衰時的代謝不受影響，但是因為水鈉潴留，可使心衰風(fēng)險增加JAmSocNephrol16:S7–S10PresentationonADA2007

67thAnnualScientificSessions

羅格列酮增加心肌梗死風(fēng)險2007年新英格蘭雜志薈萃分析羅格列酮增加心血管死亡風(fēng)險2007年新英格蘭雜志薈萃分析心血管死亡風(fēng)險心梗風(fēng)險羅格列酮〔文迪雅〕P=0.03P=0.06薈萃分析：42項RCTn=27790用藥時間不少于24周各組治療時間相近羅格列酮與心血管風(fēng)險ADA強烈建議使用羅格列酮的患者向醫(yī)生咨詢羅格列酮——心血管禁忌1.EurHeartJ2007;28:88-136.2.DiabetesCare.2007Jan;30Suppl1:S4-S41.心功能NYHA3、4級心衰禁用1——2007年ESC/EASD糖尿病指南心衰及其他心血管疾病慎用2——2007年ADA糖尿病指南機制不明超敏反響代謝異常CYP2E1導(dǎo)致的氧化應(yīng)激PPAR

受體影響肝臟星形細胞的功能可能原因3TZD的不良反響——肝臟損害TZD經(jīng)存在于肝臟微粒體的細胞色素P450同功酶CYP2C8代謝，很小局部經(jīng)CYP2C9代謝1,21.文迪雅藥品說明書2.李家泰主編.臨床藥理學(xué)(第二版).北京：人民衛(wèi)生出版社.1998年3.DiabetesMetab(Paris)2001,27,305-313血清轉(zhuǎn)氨酶升高〔ALT>正常上限的2.5倍〕者禁用開始用藥前應(yīng)檢測肝臟轉(zhuǎn)氨酶，服藥后定期復(fù)查肝功能不全患者禁用羅格列酮文迪雅藥品說明書降糖藥物解析雙胍類噻唑烷二酮類胰島素促分泌劑磺脲類非磺脲類胰島素

-糖苷酶抑制劑GLUTKATP通道葡萄糖K+?-細胞刺激反響偶聯(lián)K+ATPADP去極化Ca2+?-cell;

升高的血糖水平

胰島素電壓依賴的Ca2+

通道開放促泌劑誘導(dǎo)的胰島素分泌促泌劑直接阻斷KATP通道胰島素釋放胰腺B細胞Ca2+-40mV只要是促泌劑，就要通過刺激

細胞起作用；只要是促泌劑，就會引起低血糖。主要不良反響以下情況中，患者低血糖危險增加腎臟或肝臟功能不全年紀較大、營養(yǎng)不良或身體狀態(tài)有改變患者腎上腺功能不全或垂體機能減退患者不按時用餐嚴重的肝臟和腎臟功能不全禁用促泌劑不良反響：低血糖磺脲類——嚴重低血糖發(fā)生率研究項目磺脲類品種嚴重低血糖發(fā)生率(每100人年a）TennesseeMedicaid所有磺脲類1.3313963人20715人格列本脲1.66格列吡嗪0.88甲苯磺丁脲0.35VAMP研究數(shù)據(jù)庫（33234人）所有磺脲類1.77潘長玉主編?Joslin糖尿病學(xué)?14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007a：嚴重低血糖的定義在TennesseeMedicaid研究中為需急診就醫(yī)或死亡并且血糖<2.8mmol/L，在VAMPDataBase中定義為需他人幫助的低血糖狀態(tài)促泌劑↑胰島β細胞分泌胰島素↑↑促進糖得到充分的利用脂肪和蛋白質(zhì)的合成量增加促泌劑不良反響：體重增加體重增加UKPDS研究結(jié)果顯示，磺脲類藥物使患者平均體重增加約1.7kg；ADOPT研究6年結(jié)果顯示，格列本脲組患者平均體重增加約3.3%

潘長玉主編?Joslin糖尿病學(xué)?14版，北京：人民衛(wèi)生出版社；2007降糖藥物解析雙胍類噻唑烷二酮類胰島素促分泌劑磺脲類非磺脲類胰島素

-糖苷酶抑制劑胰島素：適應(yīng)癥1型糖尿病2型糖尿病 妊娠期糖尿病各種繼發(fā)性糖尿病胰島素的不良反響：低血糖以下情況易發(fā)生低血糖胰島素使用不當(dāng)，劑量過大混合胰島素治療時胰島素比例不當(dāng)注射胰島素后飲食減少未按時進餐或活動量增加脆性糖尿病，肝腎功能不全飲酒廖二元等主編.內(nèi)分泌學(xué)(下冊).人民衛(wèi)生出版社2004年:1469.

高血糖低血糖？？高低胰島素強化治療可引起低血糖UKPDS研究：按劑量進行胰島素治療，每年發(fā)生一次或以上的低血糖事件的比例是2.3％1DCCT研究：65％的1型糖尿病患者經(jīng)歷了嚴重的低血糖事件21.UKPDS33.Lancet1998;352:837-53.2.NEngJMed993;329:977-986DCCT和UKPDS研究說明：

強化血糖控制與嚴重的低血糖發(fā)生增加相關(guān)UKPDS(2型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.DCCT(1型糖尿病)研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強化組常規(guī)組HbA1c(%)UKPDS33：

低血糖是強化治療達標的主要障礙每100病人年發(fā)生嚴重低血糖的病例數(shù)010203040506070809010066.577.588.599.51010.51111.51212.5常規(guī)強化UKPDS33:Lancet1998;352:837–53胰島素治療的2型糖尿病與低血糖Hendersonetal(2003),DiabeticMed20:1016胰島素治療時間1-5年6-10年>10年403020100n=147n=39n=29患病率〔％〕胰島素：其它不良反響水腫〔4-6周〕眼屈光不正2型肥胖病人體重增加皮下脂肪萎縮或肥大過敏胰島素耐藥胰島素列藥物不良事件和用藥錯誤首位不良事件排名前10位藥物

1.胰島素(8%)

2.抗凝藥(6.2%)

3.阿莫西林(4.3%)

4.阿司匹林(2.5%)

5.甲氧芐氨-磺胺甲唑(2.2%)

6.氫可酮/對乙酰氨基酚(2.2%)

7.布洛芬(2.1%)

8.對乙酰氨基酚(1.8%)

9.頭孢氨芐(1.6%)

10.青霉素(1.3%)用藥錯誤的前10位藥物

1.胰島素(占2005年所有用藥錯誤的4%)

2.嗎啡(2.3%)

3.氯化鉀(2.2%)

4.沙丁胺醇(1.8%)

5.肝素(1.7%)

6.萬古霉素(1.6%)

7.頭孢唑啉(1.6%)

8.對乙酰氨基酚(1.6%)

9.華法林(1.4%)

10.呋塞米(1.4%)AmericanPharmacistsAssociation(APhA)2007AnnualMeeting

2007年美國藥劑師學(xué)會年會報告降糖藥物解析雙胍類噻唑烷二酮類胰島素促分泌劑磺脲類非磺脲類胰島素

-糖苷酶抑制劑α-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機理雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖---伏格列波糖---阿卡波糖:延緩碳水化合物的吸收3210消化/吸收十二指腸空腸回腸加用阿卡波糖未用阿卡波糖~30cm~120cm~130cmClisoldS.Drugs1988;35:214-243RuppinHetal.Gastroenterology1988;95:93-99

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