大黃類(lèi)經(jīng)方治療慢性腎臟病的機(jī)制研究進(jìn)展

大黃類(lèi)經(jīng)方治療慢性腎臟病的機(jī)制研究進(jìn)展

慢性腎衰竭（kd）是指腎臟損傷，即腎病理異?；蜓?、尿液和影像異常1?；蛘吣I衰竭的過(guò)濾率（gfr）：60毫升/（最?。?.73m2）。在我國(guó),CKD是危害國(guó)民健康的一個(gè)重大問(wèn)題［2］。隨著CKD發(fā)病率與患病率的逐年提高,政府用于腎臟一體化治療和腎臟替代治療的費(fèi)用也越來(lái)越高,而中醫(yī)學(xué)以其“整體觀念、辨證論治”的大原則,為CKD患者提供個(gè)性化的中醫(yī)藥治療、調(diào)節(jié)人體動(dòng)態(tài)平衡,在提高患者生活質(zhì)量和延緩CKD進(jìn)展,特別是早期CKD防治方面,取得了很好的療效。1基因組化及病理機(jī)制1.1西醫(yī)機(jī)制一般認(rèn)為,CKD的發(fā)生發(fā)展與多種因素相關(guān),如糖尿病、高血壓、感染性腎小球腎炎、腎血管炎、輸尿管梗阻、遺傳變異、免疫性疾病等。其中,糖尿病和高血壓是目前引起CKD的主要原因［3］。隨著腎臟健存腎單位逐漸減少,健存腎小球的高灌注、高壓力、高濾過(guò)以及腎小管的高代謝狀態(tài),體內(nèi)矯枉失衡,代謝毒素和炎癥對(duì)腎臟刺激,導(dǎo)致腎小球、腎小管間質(zhì)細(xì)胞及腎臟浸潤(rùn)細(xì)胞產(chǎn)生的大量細(xì)胞因子,使得腎功能逐漸惡化,腎臟纖維化產(chǎn)生,并出現(xiàn)腎小球硬化、腎小管萎縮、間質(zhì)纖維化、腎血管病變的加劇和腎再生能力降低等病理改變。最新研究表明,氧化應(yīng)激(oxidativestress)是引起CKD的重要病理機(jī)制［4］,氧化應(yīng)激的產(chǎn)生與年齡增加、2型糖尿病、炎癥和抗氧化防御功能的減弱,引起的線粒體功能異常而產(chǎn)生大量的自由基相關(guān),它伴隨著可以出現(xiàn)腎臟固有細(xì)胞的凋亡和衰老,細(xì)胞再生能力降低,以及腎臟纖維化等。因此,抗氧化已經(jīng)成為目前CKD治療的新熱點(diǎn)。1.2中醫(yī)機(jī)制CKD臨床往往累及多個(gè)臟腑,病位主要在脾腎,其中尤以腎元虧虛為基礎(chǔ);其主要病理產(chǎn)物為“濁毒、瘀血”。腎主水,“氣為水阻”,則水液在體內(nèi)代謝失調(diào)引起氣機(jī)不暢;“氣為血之帥”,氣機(jī)運(yùn)行不利又影響血液在體內(nèi)正常的循環(huán),往往會(huì)導(dǎo)致血脈不暢。腎臟血脈細(xì)微,這就決定了其在氣機(jī)運(yùn)行不利、濁毒內(nèi)蘊(yùn)的情況下更容易出現(xiàn)脈管瘀阻、血流不暢的表現(xiàn)。在治療上在不同的階段或補(bǔ)虛為主、兼以祛邪,或祛邪為要、兼以補(bǔ)虛,或通補(bǔ)兼施、截?cái)嗖⌒?以期根治。具體治法包括補(bǔ)益脾腎、清瀉濁毒、活血化虛等。2對(duì)藥物治療的作用“經(jīng)方”指醫(yī)圣張仲景所撰寫(xiě)《傷寒雜病論》中之方劑［5］,書(shū)中載方260首,含大黃者31首,分別為《傷寒論》中16首,《金匱要略》中15首。由此可見(jiàn),大黃是張仲景配伍組方常用藥物之一。一些大黃類(lèi)經(jīng)方在治療CKD方面療效顯著,具體包括:大黃附子湯、大黃甘草湯、大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸等。此外,一些其他中醫(yī)經(jīng)典著作中的方劑在治療CKD方面也有顯著的療效,如孫思邈《備急千金要方》中的溫脾湯。對(duì)上述經(jīng)方在治療CKD方面的研究現(xiàn)狀,下面將具體論述之。2.1對(duì)中醫(yī)證候積分及腎損害現(xiàn)象的作用李燕敏等［6］觀察了不同劑量的大黃附子湯治療慢性腎功能衰竭(chronicrenalfailure,CRF)的療效與安全性,作者隨機(jī)將30名CRF患者分為大劑量組和小劑量組,每組15人,經(jīng)4~6周導(dǎo)入期治療(飲食控制和對(duì)癥治療)后,分別予大劑量大黃附子湯(酒大黃30g,制附子24g,細(xì)辛3g等)、小劑量的大黃附子湯(酒大黃9g,制附子9g,細(xì)辛3g)加減方煎劑口服,在治療4,8,12周后兩組分別比較中醫(yī)證候積分、腎功能指標(biāo)及生存質(zhì)量積分等指標(biāo)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后兩組中醫(yī)證候積分均下降,治療8周及12周后,大劑量組中醫(yī)證候積分明顯低于小劑量組;治療12周后,大劑量組患者的血清肌酐(SCr)與治療前相比明顯下降,而腎小球?yàn)V過(guò)率(estimatedglomerularfiltrationrate,eGFR)顯著上升;治療12周后,兩組生存質(zhì)量積分較治療前均顯著提高,大劑量組生存質(zhì)量積分明顯高于小劑量組;并且兩組均未出現(xiàn)與治療有關(guān)的不良事件。因此,作者推斷,大黃附子湯具有改善中醫(yī)證候積分、改善腎功能和提高生存質(zhì)量的作用,并且大劑量的療效明顯優(yōu)于小劑量。還有的臨床研究發(fā)現(xiàn)［7］,大劑量的大黃附子湯對(duì)CRF患者的血尿酸(serumuricacid,SUA)和內(nèi)生肌酐清除率(creatinineclearancerate,CCr)也有顯著的改善作用。此外,CRF患者用不同配伍比例的大黃與附子(A組1∶1,B組1∶2,C組2∶1)濃煎灌腸,保留1h,每日1次,7d為1個(gè)療程,用藥3個(gè)療程后,CRF患者的BUN和SCr明顯降低,其中大黃與附子比例為1∶1時(shí)療效最好,說(shuō)明大黃與附子配伍灌腸對(duì)治療CRF有一定的臨床療效［8］。筆者的前期研究發(fā)現(xiàn)［9］,用大黃附子湯干預(yù)腺嘌呤誘導(dǎo)的腎損傷大鼠,可以降低模型鼠的BUN,SCr,SUA,24h尿蛋白排泄量(24hurinaryproteinexcretion,Upro)和尿N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(urinaryN-acetyl-D-glucosaminidase,UNAG)水平,減輕腎小管上皮細(xì)胞凋亡及間質(zhì)纖維化程度,下調(diào)腎組織p-JNK,p-Bcl-2,CleavedCaspase-3以及TGF-β1蛋白表達(dá)。因此,筆者認(rèn)為,大黃附子湯可能是通過(guò)調(diào)節(jié)腎組織JNK/Bcl-2信號(hào)通路,減少腎組織內(nèi)TGF-β1表達(dá)和腎小管上皮細(xì)胞凋亡,改善腎間質(zhì)纖維化,延緩腎功能進(jìn)展的。2.2以甘草湯為主的西醫(yī)結(jié)合治療crf,見(jiàn)表1張永利等［10］研究發(fā)現(xiàn),大黃甘草湯對(duì)CRF患者的腎功能有明顯的緩解作用。他們將43名CRF患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組,對(duì)照組給予低蛋白、低磷飲食,控制血壓,降低尿酸,和靜滴多巴胺、速尿等基礎(chǔ)治療,治療組除了基礎(chǔ)治療外,加用大黃甘草湯,每日2次,2周為1個(gè)療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn),運(yùn)用大黃甘草湯聯(lián)合治療的患者的BUN,SCr水平明顯下降。這說(shuō)明以大黃甘草湯為主的中西醫(yī)結(jié)合治療CRF,對(duì)改善腎功能,延緩CRF進(jìn)展有重要的作用。大黃甘草湯在治療腎臟病領(lǐng)域的研究還未見(jiàn)報(bào)道。但是有研究發(fā)現(xiàn),在逆行胰膽管牛磺膽酸鈉注射法造大鼠重癥急性胰腺炎(severeacutepancreatitis,SAP)模型體內(nèi),大黃甘草湯(0.25g·mL-1)以0.6mL/100g灌胃6,12,24h后,能隨時(shí)間的推移逐漸減輕SAP大鼠胰腺間質(zhì)和小葉炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、彌漫性出血及片狀壞死、肝小葉匯管區(qū)內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、肝細(xì)胞凝固性壞死等病理改變,ELISA檢測(cè)血清和肝臟組織內(nèi)白介素(interleukin,IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)-α,和免疫組化檢測(cè)核因子-κB(nuclearfactorkappaB,NF-κB)結(jié)果提示,大黃甘草湯能通過(guò)抑制NF-κB,IL-6,TNF-α的表達(dá),和升高IL-10的表達(dá)來(lái)發(fā)揮對(duì)SAP并發(fā)肝損傷大鼠的保護(hù)作用。2.3對(duì)腎間質(zhì)纖維化大鼠模型的影響楊韶華等［12］曾報(bào)道,采用30例CRF患者的自身對(duì)照臨床研究,所有患者除給予低磷優(yōu)質(zhì)低蛋白飲食、利尿、降壓、糾正水電解質(zhì)紊亂及代謝性酸中毒等基礎(chǔ)治療外,還給予大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸加減成的湯劑和粉劑服用,每日2次,2月為1個(gè)療程。檢測(cè)患者的BUN、SCr、CCr、血紅蛋白(hemoglobin,HB)水平,評(píng)估患者治療前后的癥狀積分。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后CRF患者的臨床癥狀與治療前相比改善明顯,BUN,SCr,CCr,HB等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)也均有明顯改善。因此,作者認(rèn)為,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸對(duì)改善腎功能,改善貧血、提高患者生活質(zhì)量,延緩CRF進(jìn)展有重要的作用。大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸治療CKD的機(jī)制研究十分豐富。金亞明等［13］對(duì)大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸治療腎纖維化血瘀證進(jìn)行了臨床研究,他們將108例經(jīng)腎穿刺確診過(guò)且腎組織纖維化病理積分≥5分的各類(lèi)慢性腎小球腎炎患者,以前瞻、隨機(jī)、單盲、對(duì)照法分為對(duì)照組36例和治療組72例,兩組患者均予貝那普利和潘生丁口服,同時(shí)治療組另予大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸口服,每次3g,每日2次,療程為4個(gè)月。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與治療前相比,治療后兩組SCr,Upro、血清纖維連接蛋白(fibronectin,FN)、層黏蛋白(laminin,LN)、血栓烷B2(thromboxaneB2,TXB2)和纖溶酶原活化抑制劑(plasminogenactivatorinhibitor,PAI)的水平均有明顯的改善,治療組的血瘀證積分與治療前以及同時(shí)段的對(duì)照組相比有顯著差異,治療后兩組的重復(fù)腎穿患者病理報(bào)告提示,與治療前相比,治療組的病理改善顯著優(yōu)于對(duì)照組。因此,作者得出結(jié)論,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸控制腎纖維化進(jìn)展的臨床療效確切,可能是通過(guò)改善腎臟纖維化血清學(xué)指標(biāo)、纖溶系統(tǒng)指標(biāo)、凝血狀態(tài)指標(biāo)和腎臟病理等實(shí)現(xiàn)的。馬志剛等［14］研究了大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸對(duì)腺嘌呤誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化大鼠模型的作用。腎間質(zhì)纖維化模型通過(guò)給大鼠喂食0.5%腺嘌呤飼料6周而建立,對(duì)照組、西藥組和中藥組分別給予蒸餾水、氯沙坦和大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸提取物,連續(xù)灌胃6周。結(jié)果發(fā)現(xiàn),治療后中藥組和西藥組大鼠的BUN,SCr,Upro和腎間質(zhì)纖維化程度計(jì)分明顯降低,其中大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸的改善效果更明顯。說(shuō)明,在腺嘌呤誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化大鼠模型中,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸能顯著改善腎功能、降低蛋白尿,進(jìn)而減輕腎間質(zhì)纖維化程度。運(yùn)用這個(gè)模型,他們還檢測(cè)了各組大鼠腎臟組織中TGF-β1蛋白和mRNA的表達(dá)情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),中藥組和西藥組大鼠的TGF-β1蛋白和mRNA表達(dá)下降,其中中藥組的改善效果更明顯。因此,作者推斷,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸可能是通過(guò)下調(diào)TGF-β1的表達(dá),改善腺嘌呤誘導(dǎo)大鼠的腎間質(zhì)纖維化程度的［15］。在單側(cè)輸尿管結(jié)扎(unilateralureteralobstruction,UUO)引起的大鼠腎間質(zhì)纖維化模型中,華何與等［16］研究發(fā)現(xiàn),用雙蒸水配置大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸溶劑(0.54g·kg－1)與大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)超微細(xì)粉溶劑(0.27g·kg－1)溶劑對(duì)UUO大鼠進(jìn)行干預(yù),每日灌胃0.1mL·kg－1,連續(xù)5周。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與假手術(shù)組相比,模型組BUN、SCr、透明質(zhì)酸(haluronicacid,HA)、LN、Ⅳ型膠原(collagentypeⅣ,CoLⅣ)、Ⅲ型前膠原(procollagentypeⅢ,PCⅢ)顯著升高,HE及Masson染色顯示腎小管損害和腎間質(zhì)纖維化明顯。與模型組相比,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸劑組與超微粉劑組BUN,SCr,HA,LN,CoLⅣ,PCⅢ顯著降低,且腎臟病理?yè)p傷程度減輕。與傳統(tǒng)的丸劑組相比,超微粉劑組BUN,SCr下降明顯,余指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。作者推斷,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)傳統(tǒng)丸劑與超微粉劑對(duì)UUO大鼠腎功能和腎間質(zhì)纖維化方面有較好的改善作用,且在改善腎功能方面,超微粉劑型優(yōu)于傳統(tǒng)丸劑型。覃桂強(qiáng)等［17］運(yùn)用UUO模型還發(fā)現(xiàn),大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸能顯著降低UUO大鼠全血黏度150/s切變率、30/s切變率、5/s切變率、1/s切變率和血細(xì)胞比容指數(shù)。這說(shuō)明,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸能通過(guò)改善大鼠的血流變情況,減輕腎間質(zhì)纖維化,進(jìn)一步證明了活血化瘀是大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸抗腎間質(zhì)纖維化的機(jī)制之一。孫偉及其學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)對(duì)大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸治療阿霉素腎病的機(jī)制進(jìn)行了深入的研究。他們首先采用切除右腎、術(shù)后7d和30d分別尾靜脈注射阿霉素5mg·kg－1和3mg·kg－1,并在30d后給予大鼠高脂乳液1mL/100g,連續(xù)1個(gè)月,以復(fù)合方法建立大鼠阿霉素腎病腎硬化模型。實(shí)驗(yàn)分為正常組、模型組、雷公藤組、大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸小劑量組和大劑量組,分別給予生理鹽水、雷公藤多苷15mg·kg－1、大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸0.75g·kg－1和1.5g·kg－1,連續(xù)灌胃12周,檢測(cè)各組大鼠的血尿生化及腎臟病理組織變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與模型組相比,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸可以增加阿霉素腎病大鼠的體重和攝食量,明顯降低Upro排泄、總膽固醇(totalcholesterol,TC)和甘油三酯(triglyceride,TG)值,升高血總蛋白(totalprotein,TP)和白蛋白(albumen,ALB)含量,病理提示減輕炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制系膜細(xì)胞增生和減輕間質(zhì)纖維化,其中高劑量組并可降低BUN,SCr水平且對(duì)損傷腎臟的病理改善更加明顯,同時(shí)大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸的療效優(yōu)于雷公藤多苷組。這說(shuō)明,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸具有降蛋白尿、調(diào)脂、減輕炎細(xì)胞浸潤(rùn)、抑制系膜細(xì)胞增生和減輕間質(zhì)維化,進(jìn)而改善腎小球硬化的作用［18］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)［19］,在這個(gè)模型中,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸能通過(guò)下調(diào)FN,CoLⅣ表達(dá),抑制系膜細(xì)胞、系膜基質(zhì)增生擴(kuò)張,從而防治腎小球硬化進(jìn)展。此外,在這個(gè)模型中,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸還能下調(diào)腎小球硬化模型大鼠腎臟金屬蛋白酶1組織抑制劑(tissueinhibitorofmetalloproteinase-1,TIMP-1)和纖溶酶原激活物抑制物1(plasminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)mRNA的表達(dá)。因此,作者推斷,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸能通過(guò)降低阿霉素所致彌漫性系膜增生伴局灶節(jié)段性腎小球硬化大鼠腎臟TIMP-1和PAI-1的合成,來(lái)達(dá)到延緩CKD進(jìn)展的目的［20］。大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸對(duì)血漿TXB2和6-酮-前列腺素F1α(6-Keto-PGF1α)還有調(diào)控作用,研究發(fā)現(xiàn)［21］,在這個(gè)阿霉素腎病的大鼠模型中,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸能降低TXB2水平、升高血漿6-Keto-PGF1α水平。說(shuō)明大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸可能是通過(guò)調(diào)節(jié)血栓素/前列腺素平衡,達(dá)到保護(hù)阿霉素腎病大鼠腎臟損傷的作用的。阿霉素腎病大鼠模型的制作還可以通過(guò)一次性尾靜脈注射阿霉素5mg·kg－1來(lái)誘導(dǎo),正常組和模型組大鼠予生理鹽水,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸組予大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸混懸液1.5g·kg－1·d－1,連續(xù)灌胃28d。于實(shí)驗(yàn)第7日、14日、28日,分批處死大鼠,檢測(cè)Upro,觀察大鼠腎組織病理形態(tài)學(xué)及超微結(jié)構(gòu)的改變,用免疫熒光染色檢測(cè)足細(xì)胞損傷標(biāo)志蛋白———desmin的表達(dá)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常組比較,模型組大鼠Upro排泄量增加,腎小球內(nèi)desmin蛋白表達(dá)上調(diào),足細(xì)胞部分足突融合;而大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸組大鼠能減少模型鼠的Upro排泄,下調(diào)desmin蛋白表達(dá),減輕足突融合。因此,作者推斷,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸可以通過(guò)減輕阿霉素腎病大鼠腎小球內(nèi)desmin蛋白的表達(dá),減輕足突融合,從而降低Upro排泄,達(dá)到保護(hù)足細(xì)胞損傷的作用［22］。運(yùn)用這個(gè)模型,他們還檢測(cè)了各組大鼠BUN,SCr,ALB,TC,TG水平及血液流變學(xué)指標(biāo)(紅細(xì)胞剛性指數(shù)、血漿黏度和全血低切還原黏度)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸能明顯降低模型鼠升高的血膽固醇水平和緩解血液的高凝狀態(tài)。因此,作者推斷,大黃庶蟲(chóng)蟲(chóng)丸可以通過(guò)降低血脂水平、改善血黏度,達(dá)到保護(hù)阿霉素腎損害大鼠的作用［23］。2.4溫脾湯溫脾湯出自《備急千金要方》卷15,由大黃(五兩)、當(dāng)歸(三兩)、干姜(三兩)、附子(二兩)、人參(二兩)、芒硝(二兩)、甘草(二兩)。主治脾陽(yáng)不足證,見(jiàn)冷積便秘,或久利赤白,腹痛,手足不溫,脈沉弦。具有溫補(bǔ)脾陽(yáng),攻下冷積的功效。方中附子、干姜溫陽(yáng)祛寒,人參、甘草益氣補(bǔ)脾,大黃蕩滌積滯。諸藥相配,使寒邪去,積滯行,脾陽(yáng)復(fù),則諸證可愈。韓家強(qiáng)等［24］首先給60名CRF患者提供10d對(duì)癥治療,包括控制高血壓,維持水、電解質(zhì)及酸堿平衡,糾正并發(fā)癥,停用腎毒性藥物,預(yù)防及控制感染等。10d后進(jìn)入觀察階段,對(duì)照組和治療組均實(shí)行優(yōu)質(zhì)低蛋白質(zhì)飲食,同時(shí)治療組用加味溫脾湯每日一劑,早晚各150mL溫服,1個(gè)月為1個(gè)療程。結(jié)果發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,治療組的消化道癥狀、貧血、皮膚瘙癢等均有改善,SCr,CCr,ALB,TC,TG,血鈣和血磷有明顯改善。這說(shuō)明,在一般治療基礎(chǔ)上,加用加味溫脾湯治療CRF,能改善患者癥狀,調(diào)節(jié)腎功能、白蛋白、血脂代謝和鈣磷改善紊亂等,從而延緩CRF進(jìn)展。關(guān)于溫脾湯治療CKD的機(jī)制研究,韓家強(qiáng)等［25］發(fā)現(xiàn),溫脾湯可以調(diào)節(jié)CRF患者腎血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)。治療組患者服用溫脾湯4周后,與治療前相比,腎動(dòng)脈收縮期峰值血流速度(Sr),B助指數(shù)(RI=收縮期峰值血流速度-舒張期血流速度/收縮期峰值血流速度)和血流峰速加速度(Ac)均有顯著改善,而對(duì)照組治療前后各指標(biāo)差異無(wú)顯著差異。因此,作者推斷,溫脾湯溫補(bǔ)脾腎陽(yáng)氣,使得陰陽(yáng)平衡,氣血充盈,脈道暢通,利于提高Sr和Ac,以及降低RI,進(jìn)而使增加腎血流量,提高腎小球?yàn)V過(guò)率,改善腎功能。Hattori等［26］研究了在5/6腎切除誘導(dǎo)的大鼠CRF模型中,溫脾湯對(duì)其Upro排泄、腎臟組織、Ⅰ和Ⅳ型膠原、TGF-β1、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrixmetalloproteinases,MMP)的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),溫脾湯可以降低模型鼠Upro排泄,減少Ⅰ和Ⅳ型膠原聚集,下調(diào)TGF-β1mRNA及蛋白表達(dá),和提高M(jìn)MPmRNA及蛋白表達(dá)。Hattori等［27］研究還發(fā)現(xiàn),溫脾湯可以減少模型鼠腎小球內(nèi)凋亡小體和DNA碎片;增加腎小球內(nèi)表達(dá)凋亡抑制基因Bcl-2的細(xì)胞數(shù),減少表達(dá)凋亡促進(jìn)基因Bax的細(xì)胞數(shù)。這說(shuō)明,在5/6腎切除模型中,溫脾湯可能是通過(guò)抑制腎小球細(xì)胞凋亡,改善腎小球硬化,延緩CRF進(jìn)展。李彧等［28］研究發(fā)現(xiàn),與正常腎組織相比,在5/6腎切除模型組腎組織中NF-κBp65表達(dá)顯著增高、IκB表達(dá)明顯降低,溫脾湯治療后,腎組織中IκB表達(dá)上調(diào),NF-κBp65的過(guò)度活化受到抑制。這說(shuō)明,溫脾湯能通過(guò)調(diào)節(jié)NF-κB/IκB表達(dá)發(fā)揮保護(hù)5/6腎切除模型鼠腎組織的作用。同時(shí),溫脾湯能通過(guò)對(duì)NF-κB/IκB的調(diào)節(jié),影響脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激大鼠腎小球系膜細(xì)胞的損傷［29］。過(guò)氧化亞硝酸鹽(peroxynitrite,ONOO－)是一種由NO與過(guò)氧化物(O2－)生成的內(nèi)皮依賴(lài)性舒張因子,具有細(xì)胞毒性,能誘導(dǎo)腎小管細(xì)胞凋亡、阻礙細(xì)胞循環(huán),損傷腎小管。研究發(fā)現(xiàn)［30］,經(jīng)溫脾湯能通過(guò)抑制ONOO－產(chǎn)生、減少DNA斷裂,提高腎小管上皮細(xì)胞存活率,來(lái)保護(hù)ONOO－誘導(dǎo)的腎小管上皮細(xì)胞損傷,延緩CRF進(jìn)展。溫脾湯對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的保護(hù)作用的有效成分主要是(+)-兒茶酸(catechin)［31］。YokozawaT［32］研究發(fā)現(xiàn),在腺嘌呤誘導(dǎo)的CRF大鼠模型中,溫脾湯能升高谷胱甘肽(glutathione,GSH)-氧化谷胱甘肽(oxidizedglutathione,GSSG)比例,降低GSSG水平,增強(qiáng)超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)活性,減弱谷胱甘肽過(guò)氧化物酶(GSH-Px)活性和減少腎及血漿中的腎上腺皮質(zhì)激素(TBA)反應(yīng)物等。因此,作者推斷,溫脾湯具有抗氧化作用,能通過(guò)清除氧自由基,改善腺嘌呤誘導(dǎo)的CRF大鼠腎組織固有細(xì)胞的過(guò)氧化損傷。綜上所述,大黃類(lèi)經(jīng)方(