紫色脂肪組織與肥胖癥關(guān)系的研究進展

紫色脂肪組織與肥胖癥關(guān)系的研究進展

肥胖是體內(nèi)脂肪過多的狀態(tài)。如果體重超過標(biāo)準(zhǔn)體重20%或體重指數(shù)（bmi）>25kg/m2，可以將其定義為肥胖（obas指數(shù)）。肥胖肥胖的主要表現(xiàn)為增加人體脂肪、脂肪分布失衡、局部脂肪堆積等。它可能會導(dǎo)致各種疾病，如心腦血管疾病、糖尿病、呼吸疾病、高血壓和其他門診病人。世界衛(wèi)生組織（who）將肥胖定義為慢性非感染性流行病，并將其確定為人類健康最重要的疾病之一。肥胖的根本原因是體內(nèi)多余的能量攝入過多，多余的能量以脂肪的形式儲存在體內(nèi)，導(dǎo)致體內(nèi)脂肪的過度積聚。皮膚脂肪組織可分為白色脂肪組織（wat）和棕色脂肪組織（colorat）。wat的主要功能是將體內(nèi)多余的能量以中性脂肪體的形式儲存在身體中。在必要的情況下，它是體內(nèi)脂肪的主要儲存形式?？偨y(tǒng)的角色主要是發(fā)燒。它的生產(chǎn)力是肝臟的60倍，是肌肉骨骼氧氣的10倍。特別是在寒冷的環(huán)境中，屋頂代謝產(chǎn)生的大量熱量以熱量的形式分發(fā)到室外，從而消耗身體的能量。因此，字母的功能活動與胖胖有關(guān)。它主要從電池結(jié)構(gòu)、分布、功能和調(diào)節(jié)機制出發(fā)，介紹電池和肥胖之間的關(guān)系。1產(chǎn)熱功能特點.重、輕、中等級pet細胞熱.在人體基BAT因其細胞內(nèi)含有大量的血紅蛋白和高水平的血紅素卟啉,細胞呈棕色而得名.其主要存在于幾乎所有幼小的哺乳動物體內(nèi),而在成熟的哺乳動物體內(nèi)僅有少量存在.在人體嬰幼兒期BAT量占體重的比例較高,隨著年齡的增長,逐漸減少,在成年人的含量一般低于體重的2%.BAT存在的部位為頸部、鎖骨上部、胸部、腋下、肩胛間、肩胛下、腎臟周圍、主動脈周圍、心臟、腹股溝及脊柱兩側(cè)等區(qū)域.BAT細胞體積較小,細胞表面密布交感神經(jīng)纖維,胞質(zhì)中散在分布著許多小脂滴,細胞內(nèi)含有大量線粒體,細胞間含有豐富的毛細血管,其結(jié)構(gòu)特點與其產(chǎn)熱功能相匹配,組成了一個完整的產(chǎn)熱系統(tǒng).2產(chǎn)熱機制2.1ucp家族蛋白及與人體相關(guān)的組織形態(tài)BAT內(nèi)含有大量線粒體,位于線粒體內(nèi)膜的解偶聯(lián)蛋白(uncouplingprotein,UCP)的活性和含量是決定BAT產(chǎn)熱功能的關(guān)鍵因素.UCP的功能是作為質(zhì)子載體,使跨線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子電化學(xué)梯度消失,導(dǎo)致線粒體呼吸作用中的氧化磷酸化解偶聯(lián),使機體產(chǎn)生的化學(xué)能不能用于合成ATP,而是以熱能形式散失,從而影響能量代謝率.目前已發(fā)現(xiàn)在人體UCP家族成員有UCP1、UCP2、UCP3、UCP4、UCP5共5種.UCP1是最早發(fā)現(xiàn)的解偶聯(lián)蛋白,是一種僅分布在BAT線粒體內(nèi)膜上的在產(chǎn)熱中起重要作用的標(biāo)志性蛋白,以二聚體形式發(fā)揮生物學(xué)作用.UCP1能將脂肪酸陰離子從線粒體內(nèi)膜的內(nèi)表面轉(zhuǎn)運到外表面,在外表面質(zhì)子化,電荷變?yōu)橹行?再次回到線粒體內(nèi)膜內(nèi)表面,這一過程降低了質(zhì)子電化學(xué)梯度,并使氧化過程與ADP磷酸化過程脫偶聯(lián),使機體的能量消耗和產(chǎn)熱增多,體重下降.UCP2廣泛分布于全身各組織器官,如BAT、心肌、骨骼肌、腦、肺以及胸腺等.UCP2主要通過改變活性氧種類(reactiveoxygenspecies,ROS),控制脂毒性和氧化損害作用,阻止脂肪酸氧化及脂質(zhì)積累.UCP3主要分布于骨骼肌線粒體中,同時BAT中也有少量存在.UCP3與整個機體能量代謝有關(guān),調(diào)節(jié)骨骼肌葡萄糖和線粒體脂肪轉(zhuǎn)運,提供非戰(zhàn)栗性產(chǎn)熱作用.UCP4僅在腦組織表達,對神經(jīng)結(jié)構(gòu)、腦組織代謝以及腦的適應(yīng)性產(chǎn)熱有調(diào)控作用.UCP5存在于多種組織,在大腦和附睪中含量較高.UCP4、5表達異常可能主要與神經(jīng)退行性病變有關(guān),而與肥胖關(guān)系不大.2.2受體激動劑在體內(nèi)β腎上腺素受體分為3個亞型,即β1、β2和β3.β1受體主要分布于心臟組織中,具有增強心肌收縮力和加快心率的作用;β2受體主要分布于支氣管、血管平滑肌細胞上,具有松弛平滑肌的作用.β3受體主要存在于脂肪組織,尤其是BAT內(nèi).在人類和嚙齒類的胃、空腸、大腸及膀胱等處均有β3受體分布.該受體受內(nèi)源性兒茶酚胺、腎上腺素、去甲腎上腺素等體液因素調(diào)節(jié),在調(diào)節(jié)脂肪分解、產(chǎn)熱上有顯著作用.研究顯示,β3腎上腺素受體激動劑可有效地加強WAT脂解作用,釋放脂肪酸供機體利用;在BAT中,可提高UCP1mRNA的表達水平,刺激BAT的解偶聯(lián)代謝過程,進而提高非戰(zhàn)栗產(chǎn)熱作用,減少脂肪的儲積,起到抗肥胖作用.3調(diào)整bar的生產(chǎn)活動，減少肥料和肥料3.1n-苯基-5-信號激活BAT產(chǎn)熱活動受中樞神經(jīng)系統(tǒng)特別是下丘腦神經(jīng)核團的調(diào)節(jié).在中性溫度環(huán)境下,下丘腦視前內(nèi)側(cè)核(medialpreopticnucleus,MPO)的GABA能投射神經(jīng)元高度抑制驅(qū)動BAT產(chǎn)熱活動的興奮性通路.在寒冷環(huán)境中,表皮的感覺神經(jīng)元末梢上的溫度感受器將信號傳至脊髓后角,由脊髓后角神經(jīng)元傳入的以谷氨酸為神經(jīng)遞質(zhì)的信號激活脊髓臂旁外側(cè)核(lateralparabrachialnucleus,LPB)神經(jīng)元,LPB神經(jīng)元又將此信號通過其谷氨酸能神經(jīng)元投射傳入至正中視前核(medianpreopticnucleus,MnPO),活化MnPO中的GABA能中間神經(jīng)元,進而降低MPO中抑制性投射神經(jīng)元對傳出通路中下游核團的緊張性抑制作用,通過β腎上腺素能通路把產(chǎn)熱指令傳出,解除對BAT的抑制作用.支配BAT的交感神經(jīng)釋放去甲腎上腺素(norepinephrine,NE),NE與BAT細胞膜上β3受體特異結(jié)合,通過G蛋白介導(dǎo),激活腺苷酸環(huán)化酶,使胞質(zhì)內(nèi)cAMP升高,cAMP通過激活蛋白激酶A(proteinkinaseA,PKA),進而通過水解甘油三酯,使游離脂肪酸增加.游離脂肪酸通過改變UCP結(jié)構(gòu),促進質(zhì)子通透,使線粒體由偶聯(lián)呼吸轉(zhuǎn)變?yōu)榉桥悸?lián)呼吸.此外,NE與BAT細胞膜α受體結(jié)合,通過α受體-G蛋白-磷脂酶C(PLC)途徑,使膜上PIP2分解為IP3和DG,引起B(yǎng)AT細胞內(nèi)DNA合成及有絲分裂增加,增加產(chǎn)熱活動,釋放機體的能量.3.2對pet產(chǎn)熱的調(diào)節(jié)BAT產(chǎn)熱活動受體內(nèi)多種激素的調(diào)節(jié),如甲狀腺激素、腎上腺素、生長激素、雌激素、褪黑激素、胰島素等的調(diào)節(jié).其中.甲狀腺激素的作用尤為重要,是BAT產(chǎn)熱不可缺少的調(diào)節(jié)因素.此外,近年來的研究又相繼發(fā)現(xiàn)了以下幾種內(nèi)源性調(diào)節(jié)物質(zhì).3.2.1基因型ppa檢測,提出了“圍繞ppa-”的輔助轉(zhuǎn)錄激活因子,并將其作為一個重要的細胞元素及成模實踐檢測,結(jié)果如下過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活子lα(peroxisomeproliferator-activatedreceptor-γcoactivator-lα,PGC-1α)是近年發(fā)現(xiàn)的一種新型輔助轉(zhuǎn)錄激活因子,主要在褐色脂肪細胞表達,與褐色脂肪細胞的分化及其生理功能關(guān)系密切.在體及離體實驗均表明,PGC-1α通過輔助激活PPAR-γ等核受體誘導(dǎo)褐色脂肪細胞UCP1表達,促進細胞的能量代謝及線粒體生物合成,增加能量消耗.機體在寒冷刺激下BAT中的PGC-1αmRNA顯著增多.遺傳性肥胖癥大鼠,其褐色脂肪細胞的PGC-1α及UCP1含量明顯減少,能量代謝率下降,提示褐色脂肪細胞PGC-1α表達異常可能是肥胖癥產(chǎn)生的原因之一.3.2.2prdae的轉(zhuǎn)錄因子PRDM16(PRD1-BF1-RIZ1homologousdomaincontaining16)位于人類第一號染色體的p33~36.23位置,PRDM16是控制褐色脂肪細胞定向分化的一個關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子.研究證明,PRDM16介導(dǎo)的促進褐色脂肪形成的作用并不依賴其與DNA的直接結(jié)合,而是通過基因結(jié)構(gòu)中的鋅指結(jié)構(gòu),與其他一些轉(zhuǎn)錄因子形成復(fù)合物,間接地發(fā)揮作用.由PRDM16與PGC-1s形成的復(fù)合物可以促進褐色脂肪特征基因UCP1的表達,使線粒體的密度增加,促進解偶聯(lián)呼吸.PRDM16和CtBPs轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合,則抑制白色脂肪細胞的形成.PRDM16能誘導(dǎo)分化前和分化過程中的脂肪細胞轉(zhuǎn)向褐色脂肪細胞,對成熟脂肪細胞不起作用.但有研究顯示,PRDM16的高表達可以使成熟脂肪細胞轉(zhuǎn)化為具有褐色脂肪細胞結(jié)構(gòu)特征的細胞.3.2.3式力學(xué)性能基因FOXC2是屬翼狀螺旋/叉頭轉(zhuǎn)錄因子家族成員,在脂肪組織及骨骼肌中均有表達.人FOXC2基因位于染色體16q24.3,FOXC2由501個氨基酸組成.小鼠FOXC2含493個氨基酸.FOXC2基因在人和小鼠間高度保守,有94%以上的同源序列.研究發(fā)現(xiàn)在FOXC2的高表達人體內(nèi)PGC-1、UCP、PPARγ水平明顯升高,誘導(dǎo)褐色脂肪組織分化.進一步,在FOXC2轉(zhuǎn)基因小鼠可見脂肪合成減少,從而減少肥胖的產(chǎn)生.3.2.4肥素調(diào)節(jié)ucp1基因表達的作用瘦素(leptin)是由肥胖基因(obgene)編碼的16kDa的單鏈蛋白質(zhì),由脂肪細胞分泌的激素,其主要作用表現(xiàn)在一方面使機體進食減少,能量消耗增加,體重下降;另一方面在適應(yīng)性產(chǎn)熱的過程中也起著重要的作用.瘦素誘導(dǎo)UCP1的表達是其調(diào)節(jié)BAT產(chǎn)熱的主要途徑.瘦素通過提高UCP1mRNA的表達,加速底物氧化的解偶聯(lián)過程,促進產(chǎn)熱.瘦素調(diào)節(jié)BAT代謝、增加機體能量消耗主要通過以下機制.第一,瘦素通過與神經(jīng)肽Y(neuropeptideY,NPY)的拮抗作用促進UCP1基因的表達.NPY是由下丘腦分泌的一種神經(jīng)性多肽,具有促進攝食和抑制產(chǎn)熱的作用.瘦素可以通過與NPY的相互作用來調(diào)節(jié)UCP1的表達.有研究證明,瘦素還可以抑制NPY的分泌,刺激下丘腦腹內(nèi)側(cè)核,引起食欲降低以及能量消耗,從而減輕體重;第二,瘦素可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),提高交感神經(jīng)興奮性,使去甲腎上腺素釋放增加,激活脂肪細胞膜上的β3腎上腺素受體,從而達到增加能量消耗,降低體脂的目的.瘦素還可以加速脂肪分解,使血液中脂肪酸含量增加.脂肪酸可以作用于UCP1,解除嘌呤核苷酸與UCP1的結(jié)合,打開質(zhì)子傳導(dǎo)通路,進一步促進產(chǎn)熱過程.3.2.5脂肪組織的lpl活性人類脂蛋白脂酶(lipoproteinlipase,LPL)基因位于第8號染色體短臂8p22,LPL是甘油三酯降解為甘油和游離脂肪酸反應(yīng)的限速酶,與機體的脂質(zhì)代謝及肥胖密切相關(guān).WAT中的LPL活性升高有助于機體脂質(zhì)貯存,BAT中的LPL活性與機體產(chǎn)熱有關(guān).當(dāng)動物脂肪組織的LPL缺乏時,其脂肪代謝發(fā)生顯著改變,導(dǎo)致體脂堆積.在體內(nèi)胰島素和生長激素可增加脂肪細胞內(nèi)LPL活性;兒茶酚胺可抑制WAT的LPL活性、刺激BAT的LPL活性.綜上所述,肥胖癥的產(chǎn)生是由于能量代謝平衡的改變引起的.BAT