球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)建議原則

球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則(征求意見(jiàn)稿）一、前言本指導(dǎo)原則旨在為藥品監(jiān)管部門(mén)對(duì)球囊擴(kuò)張導(dǎo)管注冊(cè)申報(bào)資料的技術(shù)審評(píng)提供技術(shù)指導(dǎo)，同時(shí)也為申請(qǐng)人進(jìn)行球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的注冊(cè)申報(bào)提供參考。本指導(dǎo)原則系對(duì)球囊擴(kuò)張導(dǎo)管非臨床注冊(cè)申報(bào)資料的普通規(guī)定，申請(qǐng)人可根據(jù)具體產(chǎn)品的特性對(duì)注冊(cè)申報(bào)資料的內(nèi)容進(jìn)行充實(shí)和細(xì)化。申請(qǐng)人還可根據(jù)具體產(chǎn)品的特性擬定其中的具體內(nèi)容與否合用。本指導(dǎo)原則是對(duì)注冊(cè)申請(qǐng)人和審評(píng)人員的技術(shù)指導(dǎo)性文獻(xiàn)，但不涉及注冊(cè)審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿(mǎn)足有關(guān)法規(guī)規(guī)定的其它辦法，也能夠采用，但需提供具體的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵照有關(guān)法規(guī)的前提下使用本指導(dǎo)原則。本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和原則體系以及現(xiàn)在認(rèn)知水平下制訂的，隨著法規(guī)和原則的不停完善，以及科學(xué)技術(shù)的不停發(fā)展，本指導(dǎo)原則有關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時(shí)地調(diào)節(jié)。二、合用范疇三、注冊(cè)單元?jiǎng)澐智蚰覕U(kuò)張導(dǎo)管《醫(yī)療器械注冊(cè)單元?jiǎng)澐种笇?dǎo)原則》進(jìn)行，并冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管與外周動(dòng)脈球囊擴(kuò)張導(dǎo)管整體交換型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管與快速交換型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。3.由不同球囊材料制成的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。四、注冊(cè)申報(bào)資料規(guī)定注冊(cè)申報(bào)資料應(yīng)按照國(guó)家藥品監(jiān)督管理局有關(guān)法規(guī)規(guī)定進(jìn)行提供，特別注意下列幾方面內(nèi)容：（一）綜述資料1.產(chǎn)品名稱(chēng)提供申報(bào)產(chǎn)品名稱(chēng)的擬定根據(jù)。產(chǎn)品名稱(chēng)需符合《醫(yī)療器械通用名稱(chēng)命名規(guī)則》（原國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號(hào)）的規(guī)定。建議使用“球囊擴(kuò)張導(dǎo)管”作為產(chǎn)品名稱(chēng)核心詞匯，對(duì)于含有特殊功效的，可適宜增加前綴核心詞，但不適宜使用未體現(xiàn)任何技術(shù)特點(diǎn)、存在歧義或誤導(dǎo)性、商業(yè)性的描述內(nèi)容。產(chǎn)品名稱(chēng)需使用中文，名稱(chēng)中不適宜出現(xiàn)如PTA、PTCA、OTW、Rx等英文表述。2.產(chǎn)品構(gòu)造及構(gòu)成明確產(chǎn)品的構(gòu)造及構(gòu)成，涉及附件，并提供對(duì)應(yīng)的構(gòu)造圖示。在圖示中標(biāo)記各構(gòu)成部件的名稱(chēng)、重要尺寸信息及測(cè)量位置。建議申請(qǐng)人進(jìn)一步提供導(dǎo)管軸向剖面圖，針對(duì)導(dǎo)管的核心位置（如球囊、管身、管身至球囊過(guò)渡段等）提供徑向截面圖。對(duì)于表面覆有涂層的球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，宜明確涂層的涂覆范疇并詳述涂層的涂覆方式。鑒于球囊通過(guò)直徑與球囊折疊方式有關(guān)，申請(qǐng)人還應(yīng)提供球囊折疊翼信息及其構(gòu)造圖示。3.原材料明確產(chǎn)品全部原材料的通用名稱(chēng)/化學(xué)名稱(chēng)、商品名/牌號(hào)、CAS號(hào)（如合用）、符合的材料原則及材料供應(yīng)商等基本信息，涉及導(dǎo)管制造過(guò)程中使用的焊接劑或粘合劑、染料/顏料等。建議原材料以列表的形式提供，并與產(chǎn)品構(gòu)造圖示中標(biāo)記的部件名稱(chēng)相對(duì)應(yīng)。如原材料為混合物，還應(yīng)明確混合材料的組分（涉及添加劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、標(biāo)記物等）及其含量信息。如導(dǎo)管表面覆有涂層，宜列明涂層的化學(xué)成分及各組分比例信息。對(duì)于部件構(gòu)造采用分層/分段構(gòu)造設(shè)計(jì)的（如球囊擴(kuò)張導(dǎo)管管身采用多層構(gòu)造設(shè)計(jì)且不同階段材料不同），應(yīng)逐級(jí)/逐段分別進(jìn)行描述。對(duì)于與人體直接或間接接觸的原材料，需提供原材料供應(yīng)商的資質(zhì)證明及雙方訂立的采購(gòu)合同或同類(lèi)證明文獻(xiàn)，提供所用原材料的質(zhì)控原則及驗(yàn)證報(bào)告。對(duì)于初次應(yīng)用于醫(yī)療器械的新材料，應(yīng)提供該材料合用于人體預(yù)期使用用途、使用部位及安全性的有關(guān)研究資料。4.規(guī)格型號(hào)申請(qǐng)人宜對(duì)產(chǎn)品規(guī)格、型號(hào)進(jìn)行定義，闡明其劃分根據(jù)?？刹捎脤?duì)比表形式對(duì)不同規(guī)格、型號(hào)的構(gòu)造構(gòu)成、性能、特性等進(jìn)行描述。5.包裝闡明提供與滅菌辦法相適應(yīng)的最初包裝的材料信息。建議提供產(chǎn)品初包裝構(gòu)造示意圖，標(biāo)明初包裝尺寸信息，并明確與產(chǎn)品一起銷(xiāo)售附件的包裝狀況。6.合用范疇和禁忌證（1）合用范疇：明確產(chǎn)品合用范疇，明確目的顧客及操作該產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)含有的技能/知識(shí)/培訓(xùn)；闡明預(yù)期與其組合使用的器械。（2）合用人群：明確目的患者人群信息、（3）禁忌證（如合用）：明確闡明該器械不適宜的某些疾病、狀況或特定的人群及部位。7.參考的同類(lèi)產(chǎn)品或前代產(chǎn)品的狀況提供同類(lèi)產(chǎn)品（國(guó)內(nèi)外已上市）或前代產(chǎn)品（如有）的信息，敘述申請(qǐng)注冊(cè)產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對(duì)于同類(lèi)產(chǎn)品，需闡明選擇其作為研發(fā)參考的因素。申請(qǐng)人需綜述該類(lèi)產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外研究及臨床使用現(xiàn)狀及發(fā)展趨勢(shì)。應(yīng)對(duì)本次申報(bào)產(chǎn)品與已上市同類(lèi)及前代產(chǎn)品（如有）的相似點(diǎn)和不同點(diǎn)進(jìn)行比較，比較的項(xiàng)目涉及產(chǎn)品設(shè)計(jì)、合用范疇、工作原理、構(gòu)造構(gòu)成、原材料、滅菌方式、性能指標(biāo)、使用期以及相對(duì)于市場(chǎng)上同類(lèi)常規(guī)產(chǎn)品在技術(shù)、設(shè)計(jì)和應(yīng)用方面的比較與有關(guān)資料，建議以列表方式提供。（二）研究資料1.產(chǎn)品性能研究產(chǎn)品性能研究涉及產(chǎn)品性能驗(yàn)證和技術(shù)規(guī)定研究?jī)刹糠?。技術(shù)規(guī)定中性能指標(biāo)的擬定應(yīng)能在產(chǎn)品性能驗(yàn)證資料中溯源。針對(duì)球囊擴(kuò)張導(dǎo)管，建議開(kāi)展的性能驗(yàn)證項(xiàng)目可參見(jiàn)附表1。申請(qǐng)人可根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)輸入規(guī)定進(jìn)一步確認(rèn)研究項(xiàng)目的充足性，并提供對(duì)應(yīng)的性能指標(biāo)及實(shí)驗(yàn)辦法的擬定根據(jù)。如產(chǎn)品表面覆有涂層，建議對(duì)導(dǎo)管涂層進(jìn)行研究并列入產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定，同時(shí)提供涂層潤(rùn)滑性、完整性、均勻性及安全性評(píng)價(jià)等資料。建議申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品在預(yù)期臨床使用條件的血管模型中進(jìn)行模擬使用研究，以評(píng)價(jià)產(chǎn)品與配合使用器械的兼容性以及在血管模型中的推送性、跟蹤性、扭轉(zhuǎn)性（如合用）、抗彎折性及能否順利回撤等。如產(chǎn)品宣稱(chēng)有特定設(shè)計(jì)，申請(qǐng)人需根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)制訂對(duì)應(yīng)的性能規(guī)定及對(duì)應(yīng)實(shí)驗(yàn)辦法，并闡明實(shí)驗(yàn)辦法的來(lái)源或提供辦法學(xué)驗(yàn)證資料。需提供產(chǎn)品性能驗(yàn)證報(bào)告，驗(yàn)證報(bào)告最少包含下列內(nèi)容：①驗(yàn)證目的；②驗(yàn)證樣品規(guī)格型號(hào)的選擇根據(jù)；③驗(yàn)證樣本數(shù)量及其擬定根據(jù)；④驗(yàn)證項(xiàng)目及其接受原則、實(shí)驗(yàn)辦法，驗(yàn)證項(xiàng)目應(yīng)涉及識(shí)別出影響終產(chǎn)品使用性能的全部項(xiàng)目；⑤驗(yàn)證成果，合用時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；⑥偏差分析，當(dāng)與驗(yàn)證方案發(fā)生偏離時(shí)，需對(duì)偏離狀況具體闡明并分析偏離對(duì)驗(yàn)證成果的影響；⑦驗(yàn)證結(jié)論。2.生物相容性評(píng)價(jià)研究本產(chǎn)品屬于短期外部接入循環(huán)血液產(chǎn)品，現(xiàn)在根據(jù)GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》系列原則，球囊擴(kuò)張導(dǎo)管需考慮的生物相容性實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目涉及：細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反映、急性全身毒性、血液相容性及熱原實(shí)驗(yàn)。如果GB/T16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)》原則進(jìn)行了更新，需按照注冊(cè)申報(bào)時(shí)的有效版本進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。3.生物安全性研究如產(chǎn)品中含有動(dòng)物源性材料，需參考《動(dòng)物源性醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》提交有關(guān)生物安全性研究資料，明確動(dòng)物地理來(lái)源、動(dòng)物種類(lèi)、年紀(jì)、取材部位、組織性質(zhì)，并提供原材料來(lái)源控制的安全性資料，如病毒和／或傳染性病原體的風(fēng)險(xiǎn)分析、對(duì)應(yīng)控制方法的描述及驗(yàn)證性資料，以及產(chǎn)品免疫原性（免疫反映）的風(fēng)險(xiǎn)分析、控制工藝描述及驗(yàn)證性資料。4.滅菌工藝研究明確滅菌工藝（辦法和參數(shù)）和無(wú)菌確保水平（SAL）。球囊擴(kuò)張導(dǎo)管的無(wú)菌確保水平（SAL）需達(dá)成10-6。提供滅菌確認(rèn)報(bào)告，報(bào)告內(nèi)容可參考GB18279《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌環(huán)氧乙烷》系列原則、GB18280《醫(yī)療保健產(chǎn)品滅菌輻射》系列原則等對(duì)應(yīng)原則的規(guī)定。若滅菌使用的辦法容易出現(xiàn)殘留，如環(huán)氧乙烷滅菌，應(yīng)當(dāng)明確殘留物信息（EO、ECH）及采用的解決具體辦法和條件，并提供研究資料。5.產(chǎn)品貨架使用期和包裝研究使用期驗(yàn)證可采用加速老化和實(shí)時(shí)老化的方式進(jìn)行研究。實(shí)時(shí)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)。當(dāng)加速老化實(shí)驗(yàn)成果與其不一致時(shí)，以實(shí)時(shí)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)成果為準(zhǔn)。加速老化研究實(shí)驗(yàn)具體可參考《無(wú)源植入性醫(yī)療器械貨架使用期注冊(cè)申報(bào)資料指導(dǎo)原則》（修訂版），在采用阿列紐斯（Arrhenius）反映速率函數(shù)計(jì)算加速老化時(shí)間時(shí)，建議TRT設(shè)定為25℃在進(jìn)行實(shí)時(shí)老化實(shí)驗(yàn)時(shí)，申請(qǐng)人宜根據(jù)產(chǎn)品的實(shí)際運(yùn)輸和儲(chǔ)存條件擬定適宜的溫度、濕度、光照等條件，在設(shè)定的時(shí)間間隔內(nèi)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行驗(yàn)證。貨架使用期驗(yàn)證明驗(yàn)需采用與常規(guī)生產(chǎn)相似的終產(chǎn)品進(jìn)行。驗(yàn)證項(xiàng)目涉及產(chǎn)品本身性能驗(yàn)證和包裝系統(tǒng)性能驗(yàn)證兩方面。前者需選擇與醫(yī)療器械貨架使用期親密有關(guān)的物理、化學(xué)檢測(cè)項(xiàng)目，涉及產(chǎn)品生物相容性可能發(fā)生變化的醫(yī)療器械，需進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。后者涉及包裝完整性、包裝強(qiáng)度和微生物屏障性能等驗(yàn)證項(xiàng)目。其中，包裝完整性驗(yàn)證項(xiàng)目可涉及在設(shè)定的時(shí)間間隔點(diǎn)目力檢測(cè)產(chǎn)品包裝（與否污染、破損等）及標(biāo)簽（完整性、粘附牢固度、印刷內(nèi)容清晰度等）、采用染色液穿透法測(cè)定透氣包裝的密封泄漏實(shí)驗(yàn)和氣泡法測(cè)定軟性包裝泄漏實(shí)驗(yàn)等；包裝強(qiáng)度測(cè)試項(xiàng)目涉及軟性屏障材料密封強(qiáng)度實(shí)驗(yàn)、無(wú)約束包裝抗內(nèi)壓破壞實(shí)驗(yàn)和模擬運(yùn)輸實(shí)驗(yàn)等。6.臨床前動(dòng)物實(shí)驗(yàn)參考《醫(yī)療器械動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究技術(shù)審查指導(dǎo)原則第一部分：決策原則》擬定與否需要在活體動(dòng)物上進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。如需要，最少提供下列研究資料：（1）實(shí)驗(yàn)?zāi)康暮捅尘靶畔?；?）動(dòng)物種類(lèi)、模型及其擬定根據(jù)；（3）動(dòng)物數(shù)量及其擬定根據(jù)；（4）實(shí)驗(yàn)用器械樣品選擇根據(jù)；（5）與否采用對(duì)照研究，對(duì)照用醫(yī)療器械的擬定根據(jù)；（6）研究指標(biāo)及其擬定根據(jù)；（7）觀(guān)察時(shí)間點(diǎn)及其擬定根據(jù)；（8）實(shí)驗(yàn)辦法描述；（9）研究指標(biāo)成果分析，合用時(shí)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，方案偏離分析；（10）實(shí)驗(yàn)結(jié)論。為確保動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的規(guī)范性，建議在符合有關(guān)規(guī)定和原則規(guī)定的實(shí)驗(yàn)室開(kāi)展動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。7.其它資料結(jié)合申報(bào)產(chǎn)品的特點(diǎn)，提交證明產(chǎn)品安全性、有效性的其它研究資料。（三）生產(chǎn)制造信息明確產(chǎn)品生產(chǎn)加工工藝，注明核心工藝和特殊工藝，并闡明其過(guò)程控制點(diǎn)。明確生產(chǎn)過(guò)程中多個(gè)加工助劑的使用狀況及對(duì)雜質(zhì)（如殘留單體、小分子殘留物等）的控制狀況。有多個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地，應(yīng)當(dāng)概述每個(gè)研制、生產(chǎn)場(chǎng)地的實(shí)際狀況。（四）產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)分析資料根據(jù)YY/T0316《醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過(guò)程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個(gè)環(huán)節(jié)，從能量危害（若涉及）、生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功效失效/維護(hù)/老化引發(fā)的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，詳述所危害發(fā)生的因素、危害水平、采用的減少危害的方法以及剩余危害可接受性評(píng)定。（五）產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定球囊擴(kuò)張導(dǎo)管產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定宜參考YY0285.1《一次性使用無(wú)菌血管內(nèi)導(dǎo)管第1部分通用規(guī)定》、YY0285.4《一次性使用無(wú)菌血管內(nèi)導(dǎo)管第4部分球囊擴(kuò)張導(dǎo)管》等有關(guān)原則，結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)特點(diǎn)及臨床應(yīng)用來(lái)制訂，同時(shí)還需符合《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定編寫(xiě)指導(dǎo)原則》的規(guī)定：1.產(chǎn)品型號(hào)/規(guī)格及其劃分的闡明列表闡明產(chǎn)品的規(guī)格型號(hào)，明確產(chǎn)品規(guī)格型號(hào)的劃分闡明；提供產(chǎn)品構(gòu)造示意圖及各部件原材料信息并明確產(chǎn)品的滅菌辦法及貨架使用期。2.性能指標(biāo)對(duì)申請(qǐng)人宣稱(chēng)的全部技術(shù)參數(shù)和功效，均需在技術(shù)規(guī)定中予以規(guī)定。性能指標(biāo)設(shè)立宜不低于有關(guān)國(guó)標(biāo)、行業(yè)原則且技術(shù)規(guī)定中引用原則應(yīng)當(dāng)為注冊(cè)申報(bào)時(shí)的有效版本。3.檢查辦法產(chǎn)品的檢查辦法宜根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢查辦法需優(yōu)先采用公認(rèn)的或已頒布的原則檢查辦法；自建檢查辦法需提供對(duì)應(yīng)的辦法學(xué)根據(jù)及理論基礎(chǔ)，同時(shí)確保檢查辦法含有可操作性和可重現(xiàn)性，必要時(shí)可附對(duì)應(yīng)圖示進(jìn)行闡明，文本較大的能夠附錄形式提供。4.術(shù)語(yǔ)（如有）5.附錄（如有）（六）產(chǎn)品注冊(cè)檢查報(bào)告提供由含有對(duì)應(yīng)檢查資質(zhì)（如經(jīng)CMA認(rèn)證）的醫(yī)療器械檢查機(jī)構(gòu)出具的注冊(cè)檢查報(bào)告，同時(shí)提供經(jīng)該機(jī)構(gòu)預(yù)評(píng)價(jià)并簽章的產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定及預(yù)評(píng)價(jià)意見(jiàn)。提供典型性檢查樣品的選擇根據(jù)。所檢查的規(guī)格型號(hào)需是若一種規(guī)格型號(hào)不能覆蓋，除選擇典型規(guī)格型號(hào)進(jìn)行全性能檢查外，還需選擇其它規(guī)格型號(hào)產(chǎn)品進(jìn)行未覆蓋項(xiàng)目的檢查。（七）產(chǎn)品闡明書(shū)和最小銷(xiāo)售單元的標(biāo)簽樣稿產(chǎn)品闡明書(shū)、標(biāo)簽樣稿內(nèi)容除需符合《醫(yī)療器械闡明書(shū)和標(biāo)簽管理規(guī)定》（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號(hào)）規(guī)定外，還需符合YY0285.1《一次性使用無(wú)菌血管內(nèi)導(dǎo)管第1部分通用規(guī)定》、YY0285.4《一次性使用無(wú)菌血管內(nèi)導(dǎo)管第4部分球囊擴(kuò)張導(dǎo)管》中的有關(guān)規(guī)定。在產(chǎn)品闡明書(shū)中，申請(qǐng)人需對(duì)導(dǎo)管在不同壓力下的球囊直徑進(jìn)行列表闡明。闡明書(shū)中有關(guān)產(chǎn)品性能特性的描述不應(yīng)超出申請(qǐng)人提交的研究資料及產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定，不得含有未經(jīng)驗(yàn)證的夸張宣傳的有關(guān)描述。序號(hào)建議的性能研究項(xiàng)目與否建議列入產(chǎn)品技術(shù)規(guī)定備注1外觀(guān)/外表面是/2尺寸導(dǎo)管外徑是1.如果導(dǎo)管各段直徑不同，建議逐段分別進(jìn)行研究。2.如果導(dǎo)管截面非圓形，建議對(duì)最大外徑進(jìn)行研究。導(dǎo)管有效長(zhǎng)度是/公稱(chēng)壓力下的球囊長(zhǎng)度是/公稱(chēng)壓力下的球囊直徑是/標(biāo)記環(huán)位置精確性//導(dǎo)管置入深度標(biāo)記位置(如合用)//Rx型導(dǎo)絲交換口位置/合用于Rx型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。球囊折疊后直徑/建議對(duì)球囊未擴(kuò)張前及再折疊后的直徑分別進(jìn)行研究。3導(dǎo)絲兼容性是/4耐腐蝕性是合用于存在與液態(tài)接觸的金屬材料時(shí)。5射線(xiàn)可探測(cè)性是/6座是/7導(dǎo)管水合性是/8無(wú)泄漏是/9峰值拉力導(dǎo)管各段及導(dǎo)管與座連接處的峰值拉力是即使YY0285.1原則中對(duì)于0.55mm下列產(chǎn)品未規(guī)定，但不意味著性能研究中不評(píng)定該風(fēng)險(xiǎn)。尖端抗拉性/10側(cè)孔是合用于有側(cè)孔的囊擴(kuò)張導(dǎo)管，如Rx型球囊擴(kuò)張導(dǎo)管。1