PK基礎(chǔ)參數(shù)濃度AUC=曲線下面積=藥物暴露的時間

臨床藥代動力學(xué)爭論及相關(guān)問題北京協(xié)和醫(yī)院臨床藥理中心胡蓓1概念藥代動力學(xué)〔PK〕藥效動力學(xué)〔PD〕PK/PD治療劑量途徑血漿濃度效應(yīng)作用部位2PK根底定義藥物代謝動力學(xué)=藥物在體內(nèi)發(fā)生了什么3PK根底定義吸收分布消除

Resorption=Absorption+firstpasseffect4PK根底吸取吸取=藥物從給藥部位轉(zhuǎn)移到四周的組織5PK根底吸取口服進入

劑量例如：藥物S已不是吸取的問題了腸壁腸腔體循體吸取代謝代謝測量部位糞便小腸肝首過效應(yīng)〔兩局部〕6PK根底吸收分布消除

7PK根底分布蛋白結(jié)合

f(u)=1n[P]1+[K]+[D][P]：蛋白濃度n：固定作用部位的數(shù)量[K]：親和常數(shù)[D]：藥物濃度1.00.80.60.40.2010-60.2510-52.510-42510-325010-22500藥物濃度a-酸性糖蛋白白蛋白堿性藥物酸性藥物相比于白蛋白，a-酸性糖蛋白更簡潔被飽和8PK根底吸收分布消除

9PK根底消退代謝吸取和分布Ⅰ相代謝例：CYP酶－微粒體Ⅱ相代謝例：磺基轉(zhuǎn)移酶－胞漿排泄10代謝PK根底消退化合物Ⅰ相代謝產(chǎn)物Ⅱ相代謝產(chǎn)物活動酶酶毒性11PK根底消退代謝肝代謝，還有腸、肺、血液…

代謝=酶類

抑制、誘導(dǎo)、互動基因、年齡、環(huán)境的影響區(qū)域內(nèi)和區(qū)域間的個別差異性

P450所涉及的藥物代謝%CYP3A43%CYP2A62%CYP2C194%CYP2D630%CYP2E15%CYP1A26%CYP2C910%冬夏食物不同誘導(dǎo)可能不同12PK根底消退腸肝循環(huán)肝膽汁腸藥物和代謝物的消退13尿排泄的機制4.腎小球過濾+分泌物+重吸取PK根底消退0＜CLR＜625ml/min－在pH=6環(huán)境下非離子化的親脂性化合物14PK根底參數(shù)不同劑型承受不同的給藥途徑血液樣品尿，糞便，膽汁…15PK根底參數(shù)Cmax濃度吸收（主要的）分布消除時間＋＋Resorption16PK根底參數(shù)濃度CiCi/2t1/2分布+消退純粹消退時間17PK根底參數(shù)濃度AUC=曲線下面積=

藥物暴露的評估時間18I期臨床藥代動力學(xué)爭論的方案設(shè)計SFDA指導(dǎo)原則依據(jù)藥物的特點設(shè)計爭論19制定I期臨床爭論方案常常遇到的問題如何確定起始劑量如何進展劑量分組如何確定最大耐受劑量為什么要進展單劑給藥的藥代動力學(xué)爭論為什么要進展多劑給藥的藥代動力學(xué)爭論是否需要進展特殊人群的藥代動力學(xué)爭論是否需要進展代謝產(chǎn)物的藥代動力學(xué)爭論20 起始劑量：來自動物試驗未觀看到不良反響的 劑量〔no-observed-adverse-effect-level (NOAEL)〕換算成人體劑量后的一個重量 〔e.g.,halflogorless〕。制定I期臨床爭論方案常常遇到的問題21確定起始劑量的原則：安全、科學(xué)確定起始劑量參考的文獻：GuidanceforIndustryandReviewersEstimatingtheSafeStartingDoseinClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteers(FDA,CDER)I期爭論起始劑量確實定FDA對于I期臨床爭論提出了人體等效劑量HED(humanequivalentdose)的概念，從動物試驗數(shù)據(jù)推算可能產(chǎn)生等價藥效的人體劑量。22GuidanceforIndustryEstimatingtheMaximumSafeStartingDoseinInitialClinicalTrialsforTherapeuticsinAdultHealthyVolunteersU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforDrugEvaluationandResearch(CDER)July2023PharmacologyandToxicologyI期爭論起始劑量確實定23動物品種小鼠b大鼠b比格犬b成人b標準體重/kg0.020.1510.060.0表面積/m20.00660.0250.51.62體重系數(shù)0.08980.08860.10770.1057系數(shù)S362037小鼠a1.000.5000.1500.081大鼠a2.001.000.3000.162比格犬a(chǎn)6.673.331.000.541成人a12.336.171.851.00例：150g〔標準體重〕大鼠用5mg.kg-1，求成人〔標準體重〕的用藥劑量：查表，大鼠a行，成人b列的Rab=0.162，故成人的劑量為：Db=Da.Rab。Db=Da.Rab〔Da和Db是標準體重劑量，mg.kg-1,Rab是換算系數(shù)〕舉例：I期爭論的起始劑量確定引自：24舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定 多數(shù)抗腫瘤藥物的治療指數(shù)很窄，較高的起始劑量可能導(dǎo)致消逝嚴峻毒性，甚至患者死亡，從而使得原本具有很好潛力的有效藥物不能得以連續(xù)研發(fā)。另一方面，假設(shè)選擇過低的起始劑量，那么就有可能使得試驗周期延長，造成資源鋪張，而且從倫理學(xué)角度考慮，不應(yīng)使過多患者暴露在無效劑量下。因此，起始劑量的選擇應(yīng)當綜合非臨床藥效、毒理和藥代動力學(xué)/毒代動力學(xué)的爭論結(jié)果綜合考慮?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布25舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對于細胞毒類藥物，I期臨床試驗的起始劑量計算原則上相當于非臨床試驗中嚙齒類動物MTD劑量的1/10，或非嚙齒類動物MTD劑量的1/6，單位用mg/m2表示，同時還需考察MTD劑量在其他種屬動物的毒性反響及可逆性。具體可參考《細胞毒類抗腫瘤藥非臨床爭論指導(dǎo)原則》?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布26舉例：抗腫瘤藥物的起始劑量確定對于一些非細胞毒類抗腫瘤藥，由于其毒性相對較小，I期臨床試驗的起始劑量計算可承受非臨床試驗中非嚙齒類動物NOAEL〔未觀看到不良反響的劑量〕的1/5，或者更高。假設(shè)為國外已進展臨床試驗的新化合物，已有牢靠的可借鑒臨床試驗資料，參照國外臨床爭論數(shù)據(jù)設(shè)計國內(nèi)臨床試驗的起始劑量也是可以承受的。此時應(yīng)當考慮不同人種間的差異可能帶來的影響?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布27舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增耐受性試驗：劑量間隔可先大后小舉例：改進Fibonacci固定百分數(shù)遞增法，即確定初試劑量后，其次劑量應(yīng)比第一劑量多一倍；第三劑量比其次劑量多67%；第四劑量比第三劑量多50%；第五劑量比第四劑量多40%；以后的各級均應(yīng)比上一級多33%。對于細胞毒藥物，劑量漸漸遞增到MTD就可停頓爬坡?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布28舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 有些非細胞毒類藥物的毒性很小，可能不能觀看到明顯的MTD。但即使藥物活性的靶點已經(jīng)飽和或在沒有顯著毒性的時候就觀看到了明顯療效，也照舊建議爭論更高的劑量，以便更好的明確化合物的安全性。假設(shè)劑量遞增到觀看到療效后，連續(xù)增加劑量并沒有看到療效的增加，而毒性增加明顯，則應(yīng)選擇較低的劑量進展下一步的爭論?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布29I期爭論方案的設(shè)計問題如何確定最大耐受劑量？ 遇到不良大事是否立刻停頓試驗？ 已到達方案預(yù)先設(shè)計的最大耐受劑量是否停頓試驗？毒性分級表〔輕、中、重、危及生命〕常見的問題是：劑量間隔過大導(dǎo)致安全性問題或I期試驗未到達最大耐受劑量，限制了II期臨床試驗的劑量范圍，未能到達有效劑量。推舉使用毒性分級表30GuidanceforIndustryToxicityGradingScaleforHealthyAdultandAdolescentVolunteersEnrolledinPreventiveVaccineClinicalTrialsU.S.DepartmentofHealthandHumanServicesFoodandDrugAdministrationCenterforBiologicsEvaluationandResearchApril202331

Mild(Grade1)Moderate

(Grade2)Severe(Grade3)PotentiallyLife

Threatening

(Grade4)ALP1.1-2.0xULN2.1-3.0xULN3.0-10xULN>10xULNALT,AST1.1-2.5xULN2.6-5.0xULN5.1-10xULN>10xULNBilirubin*1.1-1.25xULN1.26-1.5xULN1.51-1.75xULN>1.75xULN*whenaccompaniedbyanyincreaseinLiverFunctionTest舉例：FDA毒性分級表32舉例：抗腫瘤藥的毒性反響觀看和評價 不良反響性質(zhì)和嚴峻程度的評價標準遵照國際上通用的藥物毒性反響標準〔美國國立癌癥爭論所[NCI]的常見毒性反響標準〔CommonToxicityCriteria，CTC〕進展。抗腫瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布33舉例：抗腫瘤藥的劑量遞增 為避開更多受試者使用無效藥物，在每一劑量水平應(yīng)選用完量少的可到達評價要求的患者，一般至少有3名或3名以上可評價的受試者，但假設(shè)某一劑量并無毒性或很小毒性反響，少于3名受試者也是可承受的。假設(shè)消逝明顯毒性，應(yīng)考慮增加受試者例數(shù)。如某一劑量組有1例產(chǎn)生3度以上不良反響，則該劑量水平應(yīng)連續(xù)增加3例受試者，如不再消逝，可進入下一劑量組，如仍消逝，則停頓劑量爬坡。只有當特定劑量水平獲得足夠評價資料前方可進入下一個劑量水平?？鼓[瘤藥物臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布34舉例：抗高血壓藥的耐受性爭論 應(yīng)當進展單次和屢次給藥的人體耐受性爭論，爭論中可以同時觀看試驗藥物的降壓效應(yīng)、主要不良反響的類型和程度等，試驗中需要制定明確的終止標準?？垢哐獕核幬锱R床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布35I期臨床試驗中耐受性試驗與

藥代動力學(xué)的關(guān)系單獨的耐受性試驗與耐受性試驗結(jié)合的藥代試驗

Intensive藥代試驗36SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動力學(xué)試驗安康受試者的藥代動力學(xué)單次給藥〔線性藥代動力學(xué)爭論〕屢次給藥〔穩(wěn)態(tài)藥代動力學(xué)爭論〕食物的影響藥物–藥物相互作用代謝產(chǎn)物的PK37SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動力學(xué)試驗特殊人群的藥代動力學(xué)肝功不全腎功不全老年人兒童其他：患者及不同種族38舉例：抗高血壓藥的藥代動力學(xué)爭論 “應(yīng)當進展具體的人體藥代爭論，抗高血壓藥物常用于老年人，因此要對老年人進展特殊爭論，對于不同程度的肝腎功能不全患者也應(yīng)進展特殊爭論。高血壓藥物常與其他藥物合并使用，應(yīng)當進展相關(guān)藥物的藥代相互作用爭論。同時進展藥代/藥效爭論，可以供給額外的信息?！笨垢哐獕核幬锱R床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則〔其次稿〕2023年三月尚未公布39單劑給藥〔線性〕藥代動力學(xué)爭論 開放、隨機、穿插、單劑、多周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、穿插、單劑、多周期試驗設(shè)計 開放、隨機、平行、單劑、單周期試驗設(shè)計 雙盲、隨機、平行、單劑、單周期試驗設(shè)計藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計40多劑給藥〔穩(wěn)態(tài)〕藥代動力學(xué)爭論 開放、隨機、平行、多劑給藥試驗設(shè)計 雙盲、隨機、平行、多劑給藥試驗設(shè)計藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計41藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計食物對藥代動力學(xué)的影響 開放、隨機、穿插、單劑、兩周期試驗設(shè)計 開放、隨機、平行、單劑、兩階段試驗設(shè)計42藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計特殊人群的藥代動力學(xué)爭論：設(shè)計試驗時有特殊考慮 肝功能不全患者的藥代動力學(xué) 腎功能不全患者的藥代動力學(xué) 老年受試者的藥代動力學(xué) 兒童受試者的藥代動力學(xué)43受試者的數(shù)目 SFDA指導(dǎo)原則：至少8例 一般不需要依據(jù)統(tǒng)計學(xué)的把握度進展計算藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計44受試者的性別SFDA指導(dǎo)原則：男女各半〔在使用盲法時可能消逝數(shù)目不等的狀況〕藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計45受試者的入選剔除標準 依據(jù)SFDA指導(dǎo)原則 因試驗方案而異藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計46取血點的設(shè)計〔生物等效性試驗的要求與此全都〕 SFDA指導(dǎo)原則：至少9個點 避開第1個取血點是Cmax 在消退相應(yīng)至少有3個取血點 取血至3-5個消退相半衰期或血藥濃度降至 Cmax的1/10-1/20。藥代動力學(xué)臨床試驗的設(shè)計47藥時曲線與采樣時間的關(guān)系Conc.Cmaxtmax標準曲線下限濃度太高Time開頭采樣時間太晚標準曲線上限Cmin<1/10~1/20AUC0-tAUC0-∞≥80%完畢采樣時間太早開頭采樣時間適宜48I期爭論方案的設(shè)計問題單劑藥代動力學(xué)爭論的目的線性藥代動力學(xué)的推斷方法為什么要設(shè)置至少3個劑量組相關(guān)分析法等效性分析法Power模型49藥代動力學(xué)臨床試驗實例1 Singledose:25,50,100mg threewaycross-overstudySNF的單次給藥藥代動力學(xué)爭論50StudyDesign25mg50mg100mg50mg100mg25mg100mg25mg50mg

Oneachdosingday,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.Day8Day15Day1Group1Group3Group251Concentration-timecurveofSNF010020030040050060070080090004812162024Time(hr)ng/ml25mg50mg100mg52LatinSquare設(shè)計存在：ABC,BCA,CAB缺少：CBA,ACB,BAC試驗設(shè)計不是很均衡。53雙拉丁方設(shè)計照舊12位受試者。分為6組，每組2人。試驗設(shè)計更加均衡。有利于削減給藥挨次和試驗周期的影響。54Williams設(shè)計組號1234AABCDBDABCCBCDADCDAB55將試驗中測得的各受試動物的血藥濃度-時間的數(shù)據(jù)分別進展藥代動力學(xué)參數(shù)的估算，求得新藥的主要藥代動力學(xué)參數(shù)，其中口服給藥包括：Ka〔吸取速率常數(shù)〕、Tmax〔峰時間〕、Cmax〔峰濃度〕、AUC〔血藥濃度-時間曲線下面積〕、Vd〔表觀分布容積〕、Kel〔消退速率常數(shù)〕、t1/2〔消退半衰期〕、CL〔去除率〕等。靜脈注射包括：t1/2(a)、t1/2(b)、K12、K21、K10、Vd、CL(T)、AUC等。藥代動力學(xué)參數(shù)的估算 56

可用模型法求算，也可按非房室模型分析。如用電子計算機程序處理數(shù)據(jù)應(yīng)指明所用程序的名稱和版本。藥代動力學(xué)參數(shù)的估算 571. 以每個動物的參數(shù)為根底，通過給藥劑量與各個動物的AUC和Cmax的相關(guān)分析，得到直線回歸方程的相關(guān)系數(shù)，再對相關(guān)系數(shù)進展t檢驗或r檢驗。檢驗結(jié)果為統(tǒng)計學(xué)顯著相關(guān)時，認為在被檢驗的劑量范圍內(nèi)藥物的機體暴露與劑量的增加成比例。線性范圍的評價方法58線性范圍的評價方法59線性范圍的評價方法602. 承受生物等效分析的方法將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC與其中一個劑量組的相應(yīng)參數(shù)進展比較，計算其比值(F)的90％置信區(qū)間，以該區(qū)間在(Cmax)和(AUC)之間為等效，并且推斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加成比例。如F值的90％置信區(qū)間在0.7-1.43(Cmax)和0.8-1.25(AUC0-∞)之外則推斷Cmax和AUC的增加與劑量的增加不成比例。線性范圍的評價方法61

AUC0-∞CmaxMean*90%CI+Mean*90%CI+10mg:5mg1.101.02-1.191.080.92-1.2515mg:5mg1.131.04-1.210.930.76-1.09CVw(%)#10.2419.42*=geometricmean+=Lowerlimit-Upperlimit#=within-subjectcoefficientsofvariation=SQRT(exp(MSE)-1)x100,whereMSEistheresidualerrorfromtheANOVA線性范圍的評價方法623. 承受Power模型〔Gough等1995年提出〕分析PK參數(shù)〔如Cmax和AUC0-t〕與劑量之間的相關(guān)關(guān)系。其定義為：

Ln(PK)=Ln()+*Ln(Dose)+error.這里假設(shè)PK參數(shù)和劑量水平的關(guān)系為：PK=*Dose^()線性范圍的評價方法63 參數(shù)被稱為比例常數(shù)〔proportionalityconstant〕，它和劑量水平與PK參數(shù)水平之比相關(guān)。參數(shù)被稱為模型的外形參數(shù)〔shapeparameter〕，由于它定義了劑量與PK參數(shù)的相關(guān)關(guān)系曲線的外形。應(yīng)留意的是，PK參數(shù)的劑量比例只依靠于參數(shù)值。假設(shè)參數(shù)值接近于1，則劑量比例能夠確立。相反，假設(shè)參數(shù)值接近于0，則PK參數(shù)與劑量相互獨立，不存在比例關(guān)系。線性范圍的評價方法64PK=

*Dose^(

)=0=1=2DosePK線性范圍的評價方法65 在實際應(yīng)用中，將不同劑量組的、歸一化的、經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC進展方差分析。使用SPSS軟件時，將經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的藥代參數(shù)作為因變量，受試者為隨機因子、周期為固定因子，經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換的劑量〔lnDose〕為協(xié)方差變量，選擇GLM單因素方差分析〔GeneralLinearModel_Univarite〕。顯著性水平設(shè)為0.1。運算之后程序可以給出lnDose的系數(shù)，即外形參數(shù)。程序亦可以給出其90%的置信區(qū)間，如在的范圍至內(nèi)，可認為劑量比例能夠確立。線性范圍的評價方法66線性范圍的評價方法67CssmaxCssminCav

TimeConc.多劑藥代動力學(xué)爭論68給藥間隔等于T1/2首次劑量是維持劑量的1-3倍69100mg,multiple-dosestudySNF的屢次給藥藥代動力學(xué)爭論70StudyDesignn=11DAY1 2 3 4 5 6 7Dose100mgPKTrough&peakconcentrationOnday1andday7,7mlofbloodfromtheveinofforearmweretobetakenpre-doseand0.25,0.5,1,1.5,2,3,4,6,8,10,12,16,24hourspost-dose.71Concentration-timecurveofSNF0200400600800100004812162024Time(hr)ng/mLDay1Day772StudyDesign:SubjectsreceiveddrugX1mgevery6hoursat08:00,14:00,20:00and02:00for48hours(Days2and3).29bloodPKsamplesforeachsubjectweretakenwithin24hoursafter8amdosingonday3.DrugX屢次給藥藥代動力學(xué)爭論73Concentration-timecurveofX74SFDA指導(dǎo)原則：臨床藥代動力學(xué)試驗進展PK/PDLink爭論的先決條件 依據(jù)新藥本身考慮是否有必要 是否有適宜的PD評價指標 特殊的軟件藥代/藥效動力學(xué)鏈式爭論75藥物濃度時曲線‘機體對藥物的作用給藥xPK/PD建模

鏈式模型

濃度-效應(yīng)給藥x藥效時間曲線藥物對機體的作用藥代/藥效動力學(xué)鏈式爭論76鏈式模型-鏈式模型的定義鏈接PK模型到PD模型鏈接濃度到效應(yīng)-很多不同的鏈式模型，但可歸為：濃度和效應(yīng)的直接鏈接，直接鏈式模型間接鏈式模型，時間延遲藥代/藥效動力學(xué)鏈式爭論77直接鏈式模型定義藥時曲線伴隨藥效時間曲線在Cmax處觀看到Emax(最大效應(yīng))藥物濃度下降的同時效應(yīng)強度下降藥代/藥效動力學(xué)鏈式爭論78Emax

模型假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)可直接鏈接直接意味著濃度CA立刻給出效應(yīng)EA：無時間延遲(相像的tmax),因此血漿濃度Cp反映了作用部位的濃度定義 Emax為最大效應(yīng)(依靠于系統(tǒng)的效應(yīng)) EC50:給出50%Emax時的血漿藥物濃度Emax=efficacy,maxresponseEmax/2EC50

=potency藥代/藥效動力學(xué)鏈式爭論79由Emax模型引申出的效應(yīng)模型-最常見的引申模型Emax到達100%的Emax模型線性模型Sigmoidal模型或sigmoidalEmax或HILL模型理論上,g是一個整數(shù)假設(shè)C=C50,不管g為何，E=Emax/2當g=1時，雙曲線是特殊的sigmoidal模型假設(shè)g>1,關(guān)系是先凹(C<C50),后凸(C>C50)，總體上是S形曲線關(guān)系(在線性坐標時)。0.00.20.40.60.81.0012345CONCENTRATION(MULTIPLESOFC50)EFFECT(FRACTIONSOFEmax)g=0.5g=5g=2g=1藥代/藥效動力學(xué)鏈式爭論80

間接鏈式模型定義藥時曲線不伴隨藥效時間曲線在Cmax之后觀看到Emax(最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強度下降藥代/藥效動力學(xué)鏈式爭論81定義藥時曲線不伴隨藥效時間曲線在Cmax之后觀看到Emax(最大效應(yīng))藥物濃度下降快于效應(yīng)強度下降滯后環(huán)典型的間接模型藥代/藥效動力學(xué)鏈式爭論間接鏈式模型82間接鏈式模型

效應(yīng)隔室方法 MadepopularbySHEINER(1979).1. 在血漿濃度Cp和效應(yīng)部位之間引入一級吸取動力學(xué)，k1e和ke0是微小的常數(shù)2. 估量參數(shù)使Ce與效應(yīng)同步3. 給出Ce的直接濃度－效應(yīng)關(guān)系PKmodelforCpk1eEffectsiteCeke083-

假設(shè)在血漿濃度和效應(yīng)之間間接鏈接-

間接鏈接意味著CA給出效應(yīng)EA

:存在一個時間的延遲因此血漿濃度PlasmaCp不能反映作用部位的濃度定義Emax:為最大效應(yīng)EC50:給出50%Emax時的受體部位藥物濃度Ke0:

在血漿和受體之間的平衡常數(shù)間接鏈式模型

效應(yīng)隔室方法84定義效應(yīng)部位的濃度(Ce)確實伴隨效應(yīng)時間曲線變化在Cmax消逝時觀看到Emax(最大效應(yīng))在Ce與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系Ke0:在Cp與效應(yīng)之間校正時間延遲CpCe在Ce與效應(yīng)之間存在直接關(guān)系間接鏈式模型

效應(yīng)隔室方法85爭論藥物S1:

在口服和靜脈給藥后建立S1的PK/PD模型舉例1:S186 爭論靜脈和口服給藥后S1的PK/PD特征。爭論目的49/102舉例1:S187 PD參數(shù)或生物標志物的選擇BiomarkerXBiomarkerX隨給藥濃度的上升而降低舉例1:S188爭論方法藥代動力學(xué)PK采樣時間=PD測量時間:PK/PD建模藥效動力學(xué):作用機制為直接關(guān)系〔臨床終點〕IV和PO數(shù)據(jù)共同建模比較兩種給藥途徑的PD參數(shù)舉例1:S189PK/PD建模 PK/PD模型:與受體的直接關(guān)系

抑制性sigmoidalEmax

模型:

隨血漿濃度(Cp)變化與基線值相比的降低舉例1:S1E0:BiomarkerX基線值，Imax:給藥后與基線相比最大抑制百分比，IC50:到達最大抑制效應(yīng)時的濃度，:Sigmoidicity因子，Cp:血漿藥物濃度90在靜脈和口服給藥后，在BiomarkerX

和

S1血漿濃度之間PK/PD關(guān)系舉例1:S1爭論方法91結(jié)果:IV/PO的比較舉例1:S1050100150200250110100100010000100000S1(ng/ml)VEB(Beats/min)ObserveddataafterPOadmPKPDmodelafterPOadmObserveddataafterIVadmPKPDmodelafterIVadm92結(jié)論-S1的濃度與BiomarkerX直接相關(guān)確認了

S1的藥效作用-最大效應(yīng)約為90%幾乎恢復(fù)正常:療效好-在靜脈給藥和口服給藥之間，EC50不同存在一個或幾個活性代謝產(chǎn)物的征兆，且濃度在口服給藥之后>>靜脈給藥之后典型地由口服給藥后的首過效應(yīng)代謝所致BiomarkerX舉例1:S193

Cmax

Tmax

半衰期線性藥代劑量范圍蓄積比

PK/PD&PopPK與II期給藥方案關(guān)系親切的藥代參數(shù)94結(jié)果的分析是很多爭論報告中缺乏的，爭論者應(yīng)當對爭論結(jié)果逐一進展分析。例如： 可耐受劑量范圍與有效濃度的關(guān)系 Cmax、Cav與有效濃度的關(guān)系 Tmax與起效時間的關(guān)系 T1/2、AUC與給藥頻率的關(guān)系 性別、特殊人群、藥物-藥物相互作用等因素與劑量 調(diào)整的關(guān)系I期爭論數(shù)據(jù)如何支持后續(xù)爭論ICHE395I期爭論質(zhì)量對后續(xù)爭論的影響 安全性數(shù)據(jù)的收集與評價：是否連續(xù)開發(fā) PK數(shù)據(jù)的準確性：給藥方案是否正確 產(chǎn)品說明書的內(nèi)容96 I期臨床爭論的目的：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗。是在人體上進展新藥爭論的起始期，為制定給藥方案供給依據(jù)。I期臨床爭論可為后續(xù)爭論供給以下數(shù)據(jù)〔可掩蓋將來藥品說明書的大局部內(nèi)容〕：人體最大耐受劑量〔MTD〕---耐受性試驗線性藥代動力學(xué)范圍〔Cmax、AUC、Tmax、t1/2〕---單劑PK研 究穩(wěn)態(tài)參數(shù)〔蓄積比與波動系數(shù)〕---多劑PK爭論有效劑量范圍---PK/PDLink服法---進食對口服吸取的影響、半衰期對給藥次數(shù)的影響劑量調(diào)整---特殊人群用藥指導(dǎo)、藥物-藥物相互作用、代謝產(chǎn)物PK不良大事I期爭論的目的與作用★說明書★97I期臨床藥代動力學(xué)爭論方案實施I期臨床爭論室組織構(gòu)造硬件設(shè)施質(zhì)量把握人員培訓(xùn)98I期臨床試驗爭論室的組織構(gòu)造與治理以北京協(xié)和醫(yī)院I期臨床爭論室為例99SOP和質(zhì)量保障第一章:I期臨床爭論室的SOP其次章:質(zhì)量保障體系的SOP第三章:生物分析試驗室的SOP第四章:臨床試驗過程的SOP第五章:試驗室安全性檢查的SOPSOP總數(shù)：157個各種工作表單：196個Updated:Oct24,2023100I期試驗三大關(guān)留意點

藥品治理/樣品治理/急救技術(shù)支撐臨床試驗藥品及各類標準品均有專人專柜治理，嚴格執(zhí)行SOP臨床試驗生物標本嚴格依據(jù)方案和SOP采集、轉(zhuǎn)運、保