替吉奧說明書

【警告】1.

本藥僅可用于有必要使用替吉奧膠囊的腫瘤患者?；颊唔氃诤屑本仍O(shè)施的醫(yī)院就診、并在有豐富腫瘤化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。在決定使用含替吉奧膠囊化療方案前，應(yīng)認(rèn)真閱讀全部合并用藥的闡明書。在化療開始前，須向患者具體解釋療效及風(fēng)險(xiǎn)，并獲得患者本人或其監(jiān)護(hù)人的知情同意。2.

與傳統(tǒng)的口服氟尿嘧啶類藥品不同，替吉奧膠囊的劑量限制毒性(DLT)是骨髓克制(詳見【不良反映】)，須經(jīng)常進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，并嚴(yán)密觀察檢查成果。3.

本藥有可能造成嚴(yán)重肝功效異常，如暴發(fā)性肝炎，須定時(shí)檢查肝功效并嚴(yán)密觀察，方便盡早發(fā)現(xiàn)肝功效異常。若發(fā)現(xiàn)早期肝功效異?；蚍α﹄S著食欲減退等癥狀，須嚴(yán)密觀察。若發(fā)現(xiàn)黃疸(鞏膜黃染)，須立刻停藥，并采用對(duì)應(yīng)方法。4.

本藥不得與其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥、含氟尿嘧啶類藥品的化療方案[如亞葉酸鈣/替加氟-尿嘧啶(UFT)聯(lián)合化療]、抗真菌藥氟胞嘧啶等合用，可能造成嚴(yán)重造血功效障礙等不良反映(見【藥品互相作用】)。5.

本藥不得與索利夫定或溴夫定等抗病毒藥合用，可能造成嚴(yán)重造血功效障礙等不良反映，部分患者可危及生命(詳見【藥品互相作用】)。6.

使用本藥前須認(rèn)真閱讀本闡明書并嚴(yán)格恪守【使用方法用量】的規(guī)定。

【藥品名稱】通用名稱：替吉奧膠囊英文名稱：Tegafur，GimeracilandOteracilPotassiumCapsules漢語拼音：Tiji'aoJiaonang【成分】本品為復(fù)方制劑，其組分為：替加氟，吉美嘧啶和奧替拉西鉀?！拘誀睢勘酒窞橛材z囊劑，內(nèi)容物為白色或類白色顆?；蚍勰??！具m應(yīng)癥】不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。【規(guī)格】（1）替加氟20mg，吉美嘧啶5.8mg，奧替拉西鉀19.6mg。（2）替加氟25mg，吉美嘧啶7.25mg，奧替拉西鉀24.5mg?！臼褂梅椒ㄓ昧俊刻婕獖W膠囊聯(lián)合順鉑用于治療不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌患者：普通狀況下，根據(jù)體表面積按照下表決定成人的初次劑量。使用方法為每日2次、早晚餐后口服，持續(xù)口服給藥21天，休息14天為一種治療周期，順鉑在給藥第8天靜脈滴注60mg/m2。給藥直至患者病情惡化或無法耐受為止。體表面積(m2)初次劑量(按替加氟計(jì))<1.25每次40mg≥1.25～<1.5每次50mg≥1.5每次60mg

可根據(jù)患者狀況增減給藥量。每次給藥量按40mg、50mg、60mg、75mg四個(gè)劑量等級(jí)次序遞增或遞減。若未見本藥所造成的實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功效)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，且醫(yī)師判斷有必要增量時(shí)，則可按照上述次序增加一種劑量等級(jí)，上限為75mg/次。如需減量，則按照劑量等級(jí)遞減，下限為40mg/次。如40mg/次劑量下仍不能耐受需要減量，則應(yīng)停藥（見下表所示）。

使用方法用量的注意事項(xiàng)：1．可根據(jù)患者狀況，參考下述原則增減給藥量。

減量

初次劑量增量停藥每次40mg每次50mg

停藥←每次40mg

每次50mg每次60mg停藥←每次40mg←每次50mg每次60mg每次75mg每個(gè)周期內(nèi)增量不得超出一種劑量等級(jí)。2．若需縮短化療間期，須確認(rèn)無本藥所造成的實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)、肝腎功效)異常和胃腸道癥狀等安全性問題，但化療間期不得少于7天。不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌患者縮短化療間期的安全性尚未得到證明(無臨床用藥經(jīng)驗(yàn))。

3．為避免骨髓克制和暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重不良反映，每次化療開始前須進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查(血常規(guī)和肝腎功效)、全方面觀察患者的狀況，化療期間最少每2周進(jìn)行1次檢查。如發(fā)現(xiàn)任何異常，必須采用對(duì)應(yīng)方法，如延長(zhǎng)化療間期、按上述規(guī)定減量或停藥。第一治療周期或增量時(shí)更須親密觀察和檢查(詳見【臨床實(shí)驗(yàn)】)。

4．基礎(chǔ)研究(大鼠)發(fā)現(xiàn)空腹服藥可變化奧替拉西鉀的生物運(yùn)用度，造成其對(duì)氟尿嘧啶磷酸化的克制作用削弱，從而減少本藥的抗腫瘤作用，故須餐后服用?；颊呤褂米⒁馐马?xiàng)：患者用藥時(shí)應(yīng)注意：本藥為鋁塑泡罩包裝(PTP)，應(yīng)告知患者服藥前需將藥品由泡罩中壓出。曾有報(bào)道患者誤將鋁箔板服下，造成食道穿孔，引發(fā)嚴(yán)重并發(fā)癥如縱膈炎?！静涣挤从场恳弧馀R床實(shí)驗(yàn)1.

聯(lián)合治療在日本進(jìn)行的以晚期胃癌患者為對(duì)象、比較日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的替吉奧膠囊單藥(持續(xù)28天口服替吉奧膠囊40~60mg/次，每日2次，休息14天)和替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑(持續(xù)21天口服替吉奧膠囊40~60mg/次，每日2次，第8天時(shí)予以60mg/m2順鉑)治療的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，298例可評(píng)定不良反映的患者的重要不良反映以下表所示。不良反映發(fā)生率單藥組(n=150)聯(lián)合治療組(n=148)白細(xì)胞減少(CTC≥3度＃)38%(2%)70%(11%)嗜中性粒細(xì)胞減少(CTC≥3度)42%(11%)74%(40%)貧血(CTC≥3度)33%(4%)68%(26%)血小板減少(CTC≥3度)18%(0%)49%(5%)食欲減退(CTC≥3度)37%(6%)72%(30%)惡心(CTC≥3度)26%(1%)67%(11%)嘔吐(CTC≥3度)14%(2%)36%(4%)口腔炎(CTC≥3度)21%(0%)29%(0.7%)腹瀉(CTC≥3度)23%(3%)34%(4%)乏力(CTC≥3度)33%(1%)57%(4%)色素從容(CTC≥3度)40%(0%)36%(0%)皮疹(CTC≥3度)19%(1%)22%(2%)溢淚(CTC≥3度)16%(0.7%)18%(0%)＃按美國國立癌癥研究所常見毒性鑒定原則（NCICTCAE3.0）分級(jí)。

非小細(xì)胞肺癌聯(lián)合化療(持續(xù)21天口服替吉奧膠囊，第8天時(shí)予以60mg/m2順鉑)的Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，可評(píng)價(jià)不良反映的55例患者均發(fā)生不良反映，其重要不良反映以下表所示。不良反映聯(lián)合治療非小細(xì)胞肺癌患者(55例)發(fā)生率(CTC≥3度)#4100.0%(61.8%)白細(xì)胞減少(</mm3)52.7%(5.5%)嗜中性粒細(xì)胞減少(<1000/mm3)65.5%(29.1%)血紅蛋白減少(<8g/dL)90.9%(21.8%)血小板減少(<5×104/mm3)60.0%(1.8%)天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高14.5%丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高14.5%食欲減退(CTC≥3度)78.2%(12.7%)惡心(CTC≥3度)65.5%(10.9%)嘔吐(CTC≥3度)38.2%(7.3%)腹瀉(CTC≥3度)34.5%(7.3%)口腔炎25.5%色素從容23.6%皮疹9.1%

#4：按美國國立癌癥研究所常見毒性鑒定原則（NCICTCAE3.0）分級(jí)。

2.單藥治療不良反映單藥治療全部患者(578例)#1既往接受過治療的乳腺癌患者(55例)胰腺癌患者(59例)膽管癌患者(59例)#1胃癌患者(134例)發(fā)生率(CTC≥3度)#287.2%(22.5%)77.6%(20.9%)96.4%(30.9%)98.3%(42.4%)94.9%(30.5%)白細(xì)胞減少(</mm3)45.8%(2.8%)48.5%(3.7%)69.1%(9.1%)32.2%(0%)49.2%(3.4%)中性粒細(xì)胞減少(<1000/mm3)43.9%(8.5%)47.8%(7.5%)72.7%(10.9%)27.1%(6.8%)42.4%(5.1%)血紅蛋白減少(<8g/dL)38.1%(5.7%)38.8%(7.5%)45.5%(3.6%)50.8%(5.1%)50.8%(6.8%)血小板減少(<5×104/mm3)10.9%(1.6%)9.0%(1.5%)38.2%(1.8%)33.9%(1.7%)23.7%(0%)AST升高(GOT)11.1%4.5%34.5%18.6%37.3%ALT升高(GPT)11.1%3.7%29.1%16.9%27.1%食欲減退(CTC≥3度)33.9%(3.5%)22.4%(2.2%)54.5%(5.5%)61.0%(13.6%)33.9%(6.8%)惡心(CTC≥3度)22.3%(0%)9.7%(0%)47.3%(0%)55.9%(10.2%)32.2%(3.4%)嘔吐(CTC≥3度)7.8%(0.5%)2.2%(0%)30.9%(0%)35.6%(5.1%)20.3%(1.7%)腹瀉(CTC≥3度)18.7%(2.9%)12.7%(3.0%)38.2%(5.5%)37.3%(6.8%)22.0%(1.7%)全身不適#322.3%11.9%47.3%47.5%35.6%口腔炎17.1%11.2%41.8%25.4%27.1%色素從容21.3%18.7%47.3%39.0%42.4%皮疹11.8%9.7%16.4%22.0%22.0%

在可評(píng)定不良反映的578例患者中(不涉及下述既往接受過治療的乳腺癌、胰腺癌和膽管癌患者)，不良反映發(fā)生率為87.2%(504例)。與其它類型腫瘤相比，既往接受過紫杉醇治療的不能手術(shù)或復(fù)發(fā)的乳腺癌、胰腺癌和膽管癌患者的不良反映發(fā)生率較高，分別為96.4%、98.3%和94.9%。胰腺癌患者不良反映發(fā)生率較高，食欲減退、惡心、嘔吐和腹瀉等胃腸道反映尤為明顯。單藥使用時(shí)，常見下列不良反映：

#1：涉及在日本進(jìn)行的胃癌、結(jié)直腸癌、非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌Ⅱ期多中心注冊(cè)臨床實(shí)驗(yàn)；不涉及既往接受過治療的乳腺癌、胰腺癌及膽管癌患者；#2：使用美國國立癌癥研究所常見毒性鑒定原則（NCICTCAE3.0）或日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)的分級(jí)；#3：涉及乏力。3.不良反映的發(fā)生時(shí)間和恢復(fù)時(shí)間分析替吉奧膠囊治療胃癌、結(jié)直腸癌、頭頸癌、非小細(xì)胞肺癌(單藥治療)、不能手術(shù)或復(fù)發(fā)性乳腺癌、胰腺癌以及膽管癌Ⅱ期臨床實(shí)驗(yàn)入選的453例患者的不良反映發(fā)生時(shí)間，其成果以下。在整個(gè)周期中，從給藥開始到白細(xì)胞計(jì)數(shù)<3000/mm3、血紅蛋白<8g/dL、血小板計(jì)數(shù)<7.5×104/mm3的最低值所需時(shí)間中位值分別為27天、25天和24天；其中確認(rèn)恢復(fù)至上述原則以上者的所需時(shí)間中位值分別為7天、5.5天和6天。實(shí)驗(yàn)室檢查值異常發(fā)生例數(shù)到最低值所需時(shí)間：中位值(范疇)恢復(fù)例數(shù)到恢復(fù)的時(shí)間：中位值(范疇)白細(xì)胞減少92例27天(4-43天)85例7天(1-93天)血紅蛋白減少29例25天(5-43天)24例5.5天(1-21天)血小板減少28例24天(9-51天)25例6天(1-46天)

與本藥有關(guān)的腹瀉、皮疹和口腔炎等不良反映從初次給藥開始至發(fā)生不良反映所需時(shí)間的中位值分別為24.5天、21天和28天；上述不良反映從最嚴(yán)重等級(jí)恢復(fù)到正常所需時(shí)間中位值分別為9天、14天和13.5天。癥狀發(fā)生例數(shù)發(fā)生所需時(shí)間：中位值(范疇)恢復(fù)例數(shù)恢復(fù)所需時(shí)間：中位值(范疇)腹瀉100例24.5天(2-189天)95例9天(1-62天)皮疹67例21天(2-248天)63例14天(2-254天)口腔炎100例28天(3-262天)94例13.5天(2-99天)

4.腎功效異?；颊叩牟涣挤从硣猱a(chǎn)品上市后1年內(nèi)的藥品應(yīng)用狀況(胃癌)分析，根據(jù)性別、年紀(jì)、體重、血清肌酐值等用Cockcroft-Gault公式計(jì)算的肌酐去除率(Ccr估算值)分組，其不良反映發(fā)生率以下表所示。不良反映發(fā)生率隨肌酐去除率下降而上升，同時(shí)不良反映嚴(yán)重程度升高。與初次給藥采用原則劑量的患者相比，用量較低(比原則劑量低一種等級(jí))者的不良反映發(fā)生率較低。Ccr估算值(mL/min)初次劑量為原則劑量的患者初次劑量較低的患者不良反映發(fā)生率嚴(yán)重不良反映發(fā)生率(3度以上)不良反映發(fā)生率嚴(yán)重不良反映發(fā)生率(3度以上)

<3085.0%(17/20)65.0%(13/20)82.4%(14/17)35.3%(6/17)≥30～<5084.1%(307/365)36.4%(133/365)76.0%(117/154)29.9%(46/154)≥50～<8077.1%(1037/1345)25.9%(349/1345)66.1%(285/431)20.9%(90/431)≥8072.5%(764/1054)20.4%(215/1054)64.7%(205/317)19.9%(63/317)Cockcroft-Gault公式：男性：

(140-年紀(jì))×體重(kg)

Ccr=

72×血清肌酐(mg/dL)女性：

(140-年紀(jì))×體重(kg)×0.85

Ccr=

72×血清肌酐(mg/dL)

5.重要不良反映1)骨髓克制、溶血性貧血：可能發(fā)生重度骨髓克制如全血細(xì)胞減少、粒細(xì)胞減少(癥狀：發(fā)熱、咽痛和全身不適)、白細(xì)胞減少、貧血及血小板減少(發(fā)生率如上)和溶血性貧血(發(fā)生率不明)，須親密觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須采用停藥等必要方法。2)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)：因可能出現(xiàn)DIC(0.4%)，應(yīng)親密注意患者狀況。如血小板計(jì)數(shù)、血清纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）和血漿纖維蛋白原等血液學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采用必要方法。3)暴發(fā)性肝炎等嚴(yán)重肝功效異常(發(fā)生率不明)(詳見【警告】)。4)脫水：可能因嚴(yán)重腹瀉造成脫水(發(fā)生率不明)，須親密觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采用補(bǔ)液等對(duì)應(yīng)方法。5)重度腸炎：可能發(fā)生重度腸炎(0.5%)，須親密觀察。若發(fā)生嚴(yán)重腹痛、腹瀉等癥狀，須停藥并采用對(duì)應(yīng)方法。6)間質(zhì)性肺炎*：可能發(fā)生間質(zhì)性肺炎(0.3%)(早期癥狀：咳嗽、氣短、呼吸困難和發(fā)熱)，須親密觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并進(jìn)行胸部X光檢查和予以腎上腺皮質(zhì)激素等對(duì)應(yīng)方法。7）重度口腔炎、消化道潰瘍、消化道出血和消化道穿孔：可能發(fā)生嚴(yán)重的口腔炎（發(fā)生率不明）、消化道潰瘍（0.5%）、消化道出血（0.3%）和消化道穿孔（發(fā)生率不明），須親密觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥，根據(jù)需要進(jìn)行腹部X光等檢查；并采用對(duì)應(yīng)方法。8）急性腎功效衰竭：可能發(fā)生嚴(yán)重的腎臟疾病如急性腎功效衰竭(發(fā)生率不明)，須親密觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采用對(duì)應(yīng)方法。9）Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解綜合征(Lyell綜合征)：可能會(huì)發(fā)生Steven-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死溶解綜合征(發(fā)生率不明)，須親密觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采用對(duì)應(yīng)方法。10）腦白質(zhì)病等神經(jīng)精神系統(tǒng)異常：可能發(fā)生腦白質(zhì)病(重要癥狀為意識(shí)障礙、小腦共濟(jì)失調(diào)和癡呆樣癥狀等)、意識(shí)障礙、定向力障礙、嗜睡、記憶減退、錐體外系癥狀、語言障礙、四肢癱瘓、步態(tài)障礙、尿失禁或感覺障礙(發(fā)生率均不明)，應(yīng)親密觀察。若出現(xiàn)上述癥狀，須停藥。11）急性胰腺炎：可能出現(xiàn)急性胰腺炎(發(fā)生率不明)，應(yīng)親密觀察。如果出現(xiàn)腹痛或血清淀粉酶升高，須停藥并采用對(duì)應(yīng)方法。12）橫紋肌溶解癥：可能出現(xiàn)橫紋肌溶解癥(發(fā)生率不明)，癥狀涉及肌肉痛、虛弱、磷酸肌酸激酶（CK）升高和血/尿肌紅蛋白升高，須停藥并采用對(duì)應(yīng)方法，并注意避免橫紋肌溶解所造成的急性腎功效衰竭。13）嗅覺喪失：可能發(fā)生嗅覺障礙(0.1%)、嗅覺喪失(發(fā)生率不明)，須親密觀察。如發(fā)現(xiàn)異常，須停藥并采用對(duì)應(yīng)方法。*對(duì)非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行了間質(zhì)性肺炎和其它肺部疾病發(fā)生率的研究。

藥品上市后在非小細(xì)胞肺癌的用藥研究表明間質(zhì)性肺炎的發(fā)病率為0.7%(11/1669)，其它肺部疾病涉及放射性肺炎、呼吸困難和呼吸衰竭的發(fā)生率為0.7%(12/1669)。

6.其它不良反映可能發(fā)生下列不良反映，如發(fā)現(xiàn)異常，須采用減量或停藥等對(duì)應(yīng)方法。如發(fā)現(xiàn)藥品過敏，須停藥并采用對(duì)應(yīng)方法。既往接受過治療的乳腺癌患者的手足綜合征發(fā)生率較高(21.8%)。本藥上市后臨床研究發(fā)現(xiàn)，不能切除或復(fù)發(fā)的胃癌患者的溢淚發(fā)生率較高(16.0%)。

發(fā)生率分類發(fā)生率≥5%0.1%≤發(fā)生率＜5%發(fā)生率不明

血液學(xué)白細(xì)胞減少、嗜中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、紅細(xì)胞減少、血紅蛋白減少、紅細(xì)胞壓積減少、淋巴細(xì)胞少出血傾向(皮下出血點(diǎn)、鼻衄、凝血因子異常)、嗜酸性細(xì)胞增多、白細(xì)胞增多

肝臟AST升高、ALT升高、膽紅素升高、堿性磷酸酶（ALP）升高黃疸、尿膽原陽性

腎

BUN升高、肌酐升高、蛋白尿、血尿

胃腸道食欲減退、惡心嘔吐、腹瀉、口腔炎、味覺異常腸梗阻、腹痛、腹脹、上腹痛、胃炎、腹鳴、陶土樣大便、便秘、口角炎、唇炎、舌炎、口干

皮膚色素從容紅斑、脫屑、潮紅、水皰、手足綜合征、皮膚潰瘍、皮炎、脫發(fā)、指甲異常、甲溝炎、單純皰疹、皮膚干燥/粗糙光敏性皮炎、DLE（盤裝紅班狼瘡）樣皮疹過敏皮疹瘙癢

精神神經(jīng)全身不適麻木、頭痛、鈍性頭痛、眩暈頭暈心血管

低血壓、高血壓、心電圖（ECG）異常、雷諾氏綜合征心悸眼睛

溢淚、結(jié)膜炎、角膜炎、角膜糜爛、眼痛、視覺下降、眼干角膜潰瘍、淚管堵塞其它乳酸脫氫酶（LDH）升高、總蛋白減少、白蛋白減少發(fā)熱、全身熱感、鼻炎、咽炎、痰多、尿糖、血糖升高、水腫、肌痛、CK升高、關(guān)節(jié)痛、電解質(zhì)異常(血鈉升高、血鈉減少、血鉀升高、血鉀減少、血鈣升高、血鈣減少、血氯升高、血氯減少)、體重減少血清淀粉酶升高上述發(fā)生率根據(jù)本品獲得同意前的單藥臨床實(shí)驗(yàn)成果計(jì)算。

7.不良反映注意事項(xiàng)⑴曾報(bào)告接受替吉奧膠囊治療的患者出現(xiàn)急性白血病(個(gè)別病例隨著白血病前期)或骨髓增生異常綜合征(MDS)。⑵有極少數(shù)患者缺少氟尿嘧啶代謝酶——二氫嘧啶脫氫酶(DPD)，若使用氟尿嘧啶類藥品，則在給藥早期可能出現(xiàn)嚴(yán)重不良反映(如口腔炎、腹瀉、造血功效異常和神經(jīng)系統(tǒng)疾病)。⑶曾發(fā)現(xiàn)腦梗死，但與替吉奧膠囊的因果關(guān)系并不擬定。⑷奧替拉西鉀在強(qiáng)酸環(huán)境下易分解(犬)，而奧替拉西鉀的濃度減少可削弱其克制消化道不良反映的作用(大鼠)，故胃pH值明顯減少時(shí)有可能造成腹瀉。⑸犬重復(fù)給藥后曾發(fā)現(xiàn)球結(jié)膜鞏膜色素從容和角膜云翳。

二、國內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)一項(xiàng)由日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社發(fā)起中國15個(gè)研究中心參加的隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究中（SC-101實(shí)驗(yàn)），230例晚期胃癌患者隨機(jī)接受替吉奧膠囊單藥或替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑方案［詳見【臨床實(shí)驗(yàn)】］。中，所出現(xiàn)的不良反映均是在日本報(bào)告的已知不良反映。CTC≥3度的不良反映發(fā)生率以下：替吉奧聯(lián)合順鉑組的血液學(xué)不良反映涉及：貧血5.3%、粒細(xì)胞減少5.3%、紅細(xì)胞壓積減少2.6%、血紅蛋白減少10.5%、淋巴細(xì)胞減少5.3%、嗜中性粒細(xì)胞減少17.1%、血小板減少6.6%、紅細(xì)胞減少2.6%、白細(xì)胞減少13.2%、AST升高1.3%、LDH升高1.3%、BUN升高1.3%；非血液學(xué)不良反映涉及：腹瀉6.6%、惡心2.6%、嘔吐6.6%、腸炎1.3%、肝功效異常2.6%、過敏1.3%、肺部感染1.3%。替吉奧單藥組的血液學(xué)不良反映涉及：貧血2.5%、血紅蛋白減少6.3%、淋巴細(xì)胞減少8.8%、嗜中性粒細(xì)胞減少3.8%、白細(xì)胞減少1.3%、中性粒細(xì)胞增多1.3%、白細(xì)胞增多1.3%、ALP升高1.3%、低鉀血癥1.3%、肌酸激酶升高1.3%；非血液學(xué)不良反映涉及：腹瀉3.8%、腸炎1.3%、嘔吐1.3%、食欲下降2.5%、四肢水腫1.3%?！窘伞?.

對(duì)替吉奧膠囊的構(gòu)成成分有嚴(yán)重過敏史的患者禁用。2.

重度骨髓克制的患者禁用(可能會(huì)加重骨髓克制)。3.

重度腎功效異常的患者禁用[因5-氟尿嘧啶（5-FU）分解代謝酶克制劑——吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯減少時(shí)可能造成5-FU的血藥濃度升高，從而加重骨髓克制劑等不良反映(詳見【藥代動(dòng)力學(xué)】)]。4.

重度肝功效異常的患者禁用(可能會(huì)加重肝功效異常)。5.

正在接受其它氟尿嘧啶類抗腫瘤藥治療(涉及聯(lián)合治療)的患者禁用(詳見【藥品互相作用】)。6.

正在接受氟胞嘧啶治療的患者禁用(詳見【藥品互相作用】)。7.

正在接受索利夫定及其構(gòu)造類似物(溴夫定)治療的患者禁用(詳見【藥品互相作用】)。8.

妊娠或有可能妊娠的婦女禁用(詳見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)?！咀⒁馐马?xiàng)】1.

慎用[下列患者應(yīng)慎用替吉奧膠囊]：⑴有骨髓克制的患者[可能會(huì)加重骨髓克制]；⑵腎功效異常的患者[因5-FU分解代謝酶克制劑——吉美嘧啶經(jīng)尿排泄明顯減少時(shí)可能造成5-FU的血液濃度升高，從而加重骨髓克制等不良反映(詳見【藥代動(dòng)力學(xué)】)]；⑶有肝功效異常的患者[可能會(huì)加重肝功效異常]；⑷有感染性疾病的患者[感染性疾病可能會(huì)因骨髓克制而加重]；⑸糖耐量異常的患者[可能會(huì)加重糖耐量異常]；⑹有間質(zhì)性肺炎或間質(zhì)性肺炎病史的患者[可能造成癥狀加重或病情進(jìn)展]；⑺有心臟病或心臟病史的患者[可能會(huì)加重癥狀]；⑻有消化道潰瘍或出血的患者[可能會(huì)加重癥狀]；⑼老年患者(詳見【老年用藥】)。2.

重要的注意事項(xiàng)：⑴替吉奧膠囊停藥后，如需要服用其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥，必須有最少7天的洗脫期(詳見【藥品互相作用】)。⑵其它的氟尿嘧啶類抗腫瘤藥或氟胞嘧啶抗真菌藥停用后，考慮到之前藥品的影響，如使用替吉奧膠囊，必須有適宜的洗脫期(詳見【藥品互相作用】)。⑶有報(bào)告顯示，氟尿嘧啶類藥品與抗病毒藥品索利夫定或溴夫定聯(lián)合使用時(shí)會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重造血功效障礙，可能危及患者生命。因此不要與索利夫定及其構(gòu)造類似物聯(lián)合使用。索利夫定及其構(gòu)造類似物停藥后，考慮到之前藥品的影響，在使用替吉奧膠囊前必須有最少56天的洗脫期(詳見【藥品互相作用】)。⑷曾報(bào)告了由骨髓克制產(chǎn)生的嚴(yán)重感染性疾病(敗血癥)造成患者因感染性休克和彌散性血管內(nèi)凝血而死亡的案例，故應(yīng)特別注意避免感染或出血傾向的出現(xiàn)或加重。⑸妊娠婦女使用需要考慮到潛在的性腺影響。⑹本品可能會(huì)引發(fā)或加重間質(zhì)性肺炎，重者可致死。因此在予以替吉奧膠囊前，要對(duì)患者進(jìn)行檢查以擬定與否患有間質(zhì)性肺炎。給藥期間應(yīng)親密觀察患者呼吸、咳嗽和有無發(fā)熱等癥狀，同時(shí)進(jìn)行胸部X光檢查。如發(fā)現(xiàn)異常，則立刻停藥，并采用對(duì)應(yīng)方法。非小細(xì)胞肺癌患者比其它癌癥患者更容易發(fā)生間質(zhì)性肺炎等肺部疾病(詳見【不良反映】)。【孕婦及哺乳期婦女用藥】⑴妊娠或可能妊娠的婦女禁用替吉奧膠囊。[妊娠婦女服用UFT后曾發(fā)生新生兒畸形。另外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也曾發(fā)現(xiàn)致畸作用(妊娠大鼠和家兔持續(xù)口服替吉奧膠囊(相稱于替加氟7mg/kg和1.5mg/kg)發(fā)現(xiàn)胎兒內(nèi)臟異常、骨骼異常和骨化延遲)]。⑵哺乳期婦女服用替吉奧膠囊時(shí)應(yīng)停止哺乳[尚無臨床資料，但動(dòng)物(大鼠)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)替吉奧膠囊可經(jīng)乳汁排泄]?！拘∨笥延盟帯康腕w重出生兒、新生兒、嬰兒、幼兒和小朋友使用替吉奧膠囊的安全性尚未得到驗(yàn)證[尚無臨床資料。如小朋友必須使用替吉奧膠囊，須考慮其對(duì)性腺的影響，特別注意不良反映的發(fā)生]?！纠夏暧盟帯坑捎诶夏耆说纳砉π陆担氈?jǐn)慎使用本藥。【藥品互相作用】⑴藥品合用的禁忌(本品不得與下列藥品合用)藥品癥狀、體征和解決機(jī)理和風(fēng)險(xiǎn)因素氟尿嘧啶類抗腫瘤藥：5-FU、UFT、替加氟、去氧氟尿苷、卡培他濱、卡莫氟；亞葉酸鹽+UFT聯(lián)合療法、左旋亞葉酸鹽+氟尿嘧啶聯(lián)合療法合用該類藥品(療法)早期可造成嚴(yán)重造血功效異常和腹瀉、口腔炎等胃腸道反映。替吉奧膠囊停藥最少7天內(nèi)不得服用這些藥品。若曾使用過該類藥品，為避免其影響，在替吉奧膠囊開始給藥前，須有適宜的洗脫期。替吉奧膠囊所含吉美嘧啶可克制合并使用的氟尿嘧啶或該類藥品所產(chǎn)生的氟尿嘧啶的分解代謝，從而造成氟尿嘧啶血藥濃度明顯升高(詳見【藥代動(dòng)力學(xué)】)。氟尿嘧啶類抗真菌藥品：氟胞嘧啶索利夫定及其構(gòu)造類似物如溴夫定曾發(fā)現(xiàn)氟尿嘧啶類藥品與抗病毒藥品索利夫定或其構(gòu)造類似物溴夫定聯(lián)合使用時(shí)會(huì)造成嚴(yán)重造血功效障礙，部分患者可能危及生命。索利夫定和溴夫定的代謝產(chǎn)物溴乙烯基尿嘧啶(BVU)不可逆克制二氫嘧啶脫氫酶，從而造成體內(nèi)替吉奧膠囊的代謝物5-FU的血藥濃度升高。⑵合并用藥注意事項(xiàng)(該產(chǎn)品與下列藥品合用時(shí)需注意)藥品癥狀、體征和解決機(jī)理和風(fēng)險(xiǎn)因素苯妥英類可能發(fā)生苯妥英中毒(惡心、嘔吐、眼球震顫和運(yùn)動(dòng)異常)，須親密觀察患者的普通狀況。如發(fā)現(xiàn)異常，須采用停藥等對(duì)應(yīng)方法。替加氟可克制苯妥英的代謝，從而造成苯妥英血藥濃度升高。華法令鉀可能增強(qiáng)華法令鉀的作用，須注意凝血功效的變化。其作用機(jī)理不明。其它的抗腫瘤藥或放射治療可能加重造血功效異常和胃腸道反映等不良反映，須親密觀察患者的狀況，如發(fā)現(xiàn)異常，須采用減量或停藥等對(duì)應(yīng)方法?；ハ嘀g加重不良反映。

【藥品過量】一旦發(fā)生藥品過量，應(yīng)親密監(jiān)控，并進(jìn)行支持、對(duì)癥治療?！九R床實(shí)驗(yàn)】一、國外臨床實(shí)驗(yàn)（1）聯(lián)合治療SPIRITS實(shí)驗(yàn)：在一項(xiàng)以305例日本晚期胃癌患者為對(duì)象，比較日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)的替吉奧膠囊單藥（下列簡(jiǎn)稱單藥組，持續(xù)28天口服替吉奧膠囊40~60mg/次，每日2次，每6周重復(fù)）和替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療（下列簡(jiǎn)稱聯(lián)合治療組，持續(xù)21天口服替吉奧膠囊40~60mg/次，每日2次，第8天時(shí)予以60mg/m2，每5周重復(fù)）的多中心Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)中，重要終點(diǎn)指標(biāo)為總生存期（OS），次要指標(biāo)為無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）和腫瘤緩和率。兩組的患者基線特性是均衡可比。在分析的298例患者中，聯(lián)合治療組（148例）和單藥組（150例）中位生存時(shí)間分別為13個(gè)月和11個(gè)月，組間總生存期Hazard比為0.77（95%置信區(qū)間0.61～0.98，Log-rank檢查p=0.04）,與單藥組相比，聯(lián)合治療可減少死亡風(fēng)險(xiǎn)約23%；兩組中位PFS分別為6個(gè)月和4個(gè)月，Hazard比為0.57（95%置信區(qū)間0.44～0.73，Log-rank檢查p<0.0001），與對(duì)照組相比，本品/順鉑聯(lián)合化療可減少復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)約43％。另外在193例可評(píng)價(jià)靶病灶病例中，聯(lián)合治療組和單藥組的客觀緩和率分別為54％(95％置信區(qū)間43-65%)和31%(95％置信區(qū)間23-41%；Fisher檢查，p＝0.002)。

(2)

單藥治療：總結(jié)口服替吉奧膠囊(每日80～150mg，按替加氟計(jì))每日2次的臨床實(shí)驗(yàn)成果，胃癌有效率為46.5％(60/129)。該成果涉及在日本進(jìn)行的以消化道腫瘤為對(duì)象的本品單藥化療早II期實(shí)驗(yàn)和以胃癌為對(duì)象的2項(xiàng)晚II期臨床實(shí)驗(yàn)。各實(shí)驗(yàn)具體狀況以下。早II期實(shí)驗(yàn)：以消化道腫瘤為對(duì)象，持續(xù)28天口服替吉奧膠囊50-75mg/次，每日2次，每6周重復(fù)，給藥2周期以上。共入選31例，可評(píng)價(jià)療效病例28例(其中復(fù)治患者9例)，客觀緩和率為53.6％(15/28、90%置信區(qū)間38.4-68.1％)。晚II期臨床實(shí)驗(yàn)(胃癌T實(shí)驗(yàn))：以晚期胃癌患者為對(duì)象，持續(xù)28天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，每6周重復(fù)。共入選51例，均為可評(píng)價(jià)療效病例(涉及原發(fā)病灶評(píng)價(jià)病例)，其中完全緩和1例、部分緩和24例，客觀緩和率49％(25/51、95%置信區(qū)間35.9-62.3％)。晚II期臨床實(shí)驗(yàn)(胃癌K實(shí)驗(yàn))：以晚期胃癌患者為對(duì)象，持續(xù)28天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，每6周重復(fù)。共入選51例，其中可評(píng)價(jià)療效病例50例(涉及原發(fā)病灶評(píng)價(jià)病例)，其中部分緩和20例，客觀緩和率40.0％(20/50、95%置信區(qū)間30.4-58.9％)。二、國內(nèi)臨床實(shí)驗(yàn)SC-101實(shí)驗(yàn)：一項(xiàng)中國15個(gè)研究中心參加的隨機(jī)對(duì)照多中心臨床研究，230例晚期胃癌患者隨機(jī)分為替吉奧膠囊（日本大鵬藥業(yè)株式會(huì)社生產(chǎn)）單藥組（下列簡(jiǎn)稱單藥組，80例，持續(xù)28天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，每6周重復(fù))、替吉奧聯(lián)合順鉑組(下列簡(jiǎn)稱聯(lián)合治療組，76例，持續(xù)21天口服替吉奧膠囊40～60mg/次，每日2次，第8天予以順鉑60mg/m2，每5周重復(fù))和氟尿嘧啶聯(lián)合順鉑組(下列簡(jiǎn)稱對(duì)照組，74例，氟尿嘧啶600mg/m2/日靜脈輸注，順鉑20mg/m2/日，靜滴30分鐘，第1～5天給藥，每4周重復(fù))。全部患者均需堅(jiān)持給藥，直至腫瘤進(jìn)展或無法耐受。其中對(duì)照組治療失敗患者可繼續(xù)使用替吉奧單藥進(jìn)行二線治療。重要觀察指標(biāo)為腫瘤緩和率，次要指標(biāo)為總生存期(OS)和治療失敗時(shí)間(TTF)。三組患者的基線人口特性均衡可比。獨(dú)立療效評(píng)價(jià)委員會(huì)對(duì)影像學(xué)資料按照RECIST原則進(jìn)行評(píng)價(jià)，成果顯示，在224例患者中，聯(lián)合治療組(74例)、單藥組(77例)和對(duì)照組(73例)腫瘤緩和率分別為37.8％、24.7％和19.2％，聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(CMH檢查，p＝0.021)；對(duì)照組治療失敗后有41例患者接受了替吉奧單藥二線治療，腫瘤緩和率為14.6％。聯(lián)合治療組、單藥組和對(duì)照組的中位OS分別為433天、267天、309天(對(duì)照組生存期含41例治療失敗后轉(zhuǎn)至替吉奧單藥二線治療病例)，聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(Log-rank檢查，p＝0.038)和單藥組(Log-rank檢查，p＜0.001)；中位TTF分別為159天、126天和85天，聯(lián)合治療組明顯優(yōu)于對(duì)照組(Log-rank，p＜0.001)和單藥組(Log-rank，p＝0.008)?！舅幚矶纠怼克幚碜饔茫禾婕獖W膠囊由替加氟(FT)、吉美嘧啶(CDHP)和奧替拉西鉀(Oxo)構(gòu)成。其作用機(jī)制為：口服后FT在體內(nèi)逐步轉(zhuǎn)化成5-FU。CDHP可逆性的選擇克制存在于肝臟的5-FU分解代謝酶——二氫嘧啶脫氫酶（DPD），從而提高來自FT的5-FU的濃度。隨著著體內(nèi)5-FU濃度的升高，腫瘤組織內(nèi)5-FU磷酸化產(chǎn)物——5-氟核苷酸可維持較高濃度，從而增強(qiáng)抗腫瘤療效。Oxo口服后分布于胃腸道，可選擇性可逆克制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，從而選擇性克制5-FU轉(zhuǎn)化為5-氟核苷酸，并在不影響5-FU抗腫瘤活性的同時(shí)減輕胃腸道毒副反映。藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)顯示替吉奧在克制裸鼠（大鼠和小鼠）人胃癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌和腎癌皮下移植的生長(zhǎng)，可延長(zhǎng)小鼠Lewis肺癌和L5178Y轉(zhuǎn)移模型生存時(shí)間。臨床實(shí)驗(yàn)成果顯示替吉奧膠囊口服單藥在胃癌患者有效率為46.5％（60/129）。在晚期胃癌患者中，替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療較單藥治療的中位生存時(shí)間延長(zhǎng)（分別為13個(gè)月和11個(gè)月），聯(lián)合治療組較單藥組的客觀緩和率增加（分別為54％和31％），提示本品在胃癌患者單用或聯(lián)合用藥含有一定療效。

毒理研究：急性毒性實(shí)驗(yàn)成果顯示，小鼠口服給藥LD50為441～551mg/kg，Beagle犬口服給藥的LD50為53mg/kg。長(zhǎng)久毒性實(shí)驗(yàn)成果顯示：SD大鼠和Beagle犬持續(xù)口服給藥13周，重要毒性作用靶器官為骨髓造血干細(xì)胞。遺傳毒性：替吉奧在回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)中呈陰性。替吉奧在中國倉鼠肺細(xì)胞解決48小時(shí)可誘導(dǎo)染色體突變，其組分Oxo對(duì)CHL染色體可引發(fā)突變，而CDHP不引發(fā)突變。生殖毒性：替吉奧低劑量1.5mg/kg不引發(fā)大鼠的普通生殖毒性，不不大于4mg/Kg可引發(fā)胚胎毒性。劑量增加到6mg/kg，大鼠可產(chǎn)生全身毒性。未見致癌性研究信息。

【藥代動(dòng)力學(xué)】1、藥代動(dòng)力學(xué)(1)血藥濃度：12例腫瘤患者于餐后單次口服替吉奧膠囊，劑量為32-40mg/m2，所得藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)以下表1所示：

表112例腫瘤患者口服替吉奧膠囊藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)（n＝12，均值±SD）

Cmax

(ng/ml)Tmax

(hr)AUC(0-48h)

(ng·hr/ml)T1/2

(hr)替加氟1971.0±269.02.4±1.228216.9±7771.413.1±3.15-FU128.5±41.53.5±1.7723.9±272.71.9±0.4吉美嘧啶284.6±116.62.1±1.21372.2±573.73.0±0.5奧替拉西鉀78.0±58.22.3±1.1365.7±248.63.0±1.4服藥后72小時(shí)內(nèi)尿中各成分的累積排泄率分別為：吉美嘧啶52.8%、替加氟7.8%、奧替拉西鉀2.2%、代謝物氰尿酸（CA）11.4％、5-FU7.4％?？诜婕獖W膠囊25～200mg/人后，F(xiàn)T、CDHP、Oxo和5-FU的AUC和Cmax呈劑量依賴性增加?？诜婕獖W膠囊32～40mg/m2、每日2次、持續(xù)28天，分別于給藥第1、7、14和28天測(cè)定血藥濃度，成果顯示血藥濃度快速達(dá)成穩(wěn)態(tài)水平。即使在持續(xù)給藥結(jié)束后，內(nèi)源性尿嘧啶仍快速減少，提示CDHP的DPD克制作用品有可逆性，未見任何增強(qiáng)作用。

(2)在臨床藥理學(xué)、胰腺癌、膽管癌實(shí)驗(yàn)中，具體檢測(cè)了患者藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，根據(jù)其血清肌酐值、性別、年紀(jì)和體