【干貨分享】CCTS：臨床試驗統(tǒng)計分析計劃及統(tǒng)計分析報告

【干貨分享】CCTS：臨床試驗統(tǒng)計分析計劃及統(tǒng)計分析報告中國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)組（CCTS）成員（按姓名拼音排序）：陳峰、陳平雁、陳啟光、賀佳、黃欽、金丕煥、李康、李寧、李衛(wèi)、李曉松、凌莉、劉玉秀、蘇炳華、孫高、王武保、王彤、魏朝暉、夏結(jié)來、姚晨、易東、尹平、于浩、張羅漫、趙耐青。統(tǒng)計分析計劃統(tǒng)計分析計劃（statisticalanalysisplan,SAP)是對臨床試驗的統(tǒng)計學(xué)考慮及擬對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析的清晰描述。統(tǒng)計分析計劃可以是獨立的文件，其內(nèi)容涵蓋試驗中所涉及的所有統(tǒng)計學(xué)考慮,且具有技術(shù)性和可操作性，包括了設(shè)計的類型、比較的類型、隨機化與盲法、主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義與測量、檢驗假設(shè)、數(shù)據(jù)集的定義、療效及安全性評價和統(tǒng)計分析的詳細計劃。另外,臨床試驗方案中也包括統(tǒng)計分析計劃或統(tǒng)計學(xué)考慮部分,其內(nèi)容是獨立的統(tǒng)計分析計劃的主要部分。統(tǒng)計分析報告統(tǒng)計分析報告（statisticalanalysisreport，SAR)是依據(jù)統(tǒng)計分析計劃，對試驗數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析后形成的報告,是臨床試驗結(jié)果的重要呈現(xiàn)手段’是撰寫臨床研究報告（clinicalstudyreport,CSR)的關(guān)鍵依據(jù)。針對統(tǒng)計分析計劃和統(tǒng)計分析報告所涉及的內(nèi)涵，中國臨床試驗生物統(tǒng)計學(xué)工作小組（CCTS)經(jīng)過充分討論，形成如下共識。一、意義為了有效地控制分析偏倚,保證試驗結(jié)論的科學(xué)性,應(yīng)在試驗設(shè)計階段計劃最終的統(tǒng)計分析策略,數(shù)據(jù)鎖定前應(yīng)確定統(tǒng)計分析計劃,數(shù)據(jù)鎖定后按計劃進行統(tǒng)計分析。統(tǒng)計分析報告是提供給主要研究者撰寫臨床試驗總結(jié)報告的關(guān)鍵文件，是科學(xué)、完整、準(zhǔn)確、合理地撰寫臨床試驗報告的依據(jù)。本文主要針對藥物臨床試驗的要求進行闡述，相關(guān)內(nèi)容也可以作為醫(yī)療器械等臨床試驗的參考。二、統(tǒng)計分析計劃的制定時間試驗方案中的統(tǒng)計分析計劃應(yīng)與試驗方案同時完成，是統(tǒng)計分析的核心內(nèi)容。作為獨立文件的統(tǒng)計分析計劃初稿應(yīng)形成于試驗方案和病例報告表確定之后，是方案中的統(tǒng)計分析計劃的擴展，在臨床試驗進行過程中以及數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時，可以進行修改、補充和完善，不同時點的統(tǒng)計分析計劃應(yīng)標(biāo)注版本,正式文件在數(shù)據(jù)鎖定之前完成并予以確認。如果試驗過程中試驗方案有調(diào)整，則統(tǒng)計分析計劃也應(yīng)作相應(yīng)的調(diào)整。如果涉及期中分析，則相應(yīng)的統(tǒng)計分析計劃應(yīng)在期中分析前確定。三、統(tǒng)計分析計劃的基本內(nèi)容臨床試驗的統(tǒng)計分析有其特殊性,統(tǒng)計分析計劃應(yīng)當(dāng)由具有參與臨床試驗經(jīng)驗的統(tǒng)計學(xué)專業(yè)人員起草,并與主要研究者商定后完成，要求全面而詳細地陳述臨床試驗數(shù)據(jù)的分析方法和表達方式，以及對統(tǒng)計分析結(jié)果的解釋。統(tǒng)計分析計劃包括的基本內(nèi)容：（1）試驗概述；（2）統(tǒng)計分析;（3）統(tǒng)計分析圖表模板。試驗概述研究方案中與統(tǒng)計學(xué)相關(guān)的部分，常可直接摘錄自方案。試驗概況一般包括以下主要內(nèi)容：（1）研究目的:臨床試驗的主要目的和次要目的。（2）設(shè)計類型:如平行組設(shè)計、交叉設(shè)計、析因設(shè)計、成組序貫設(shè)計等。（3）對照的類型:如安慰劑對照、陽性對照、劑量組對照等，若采用無對照試驗設(shè)計，需說明理由。（4）隨機化方法及其實施：明確隨機化方法，如區(qū)組隨機、分層隨機及其分層因素、中央隨機化及其所控制的基線因素等。（5）盲法及設(shè)盲措施:說明盲法是單盲還是雙盲，設(shè)盲措施是雙盲單模擬、雙盲雙模擬等，以及保持盲態(tài)下執(zhí)行統(tǒng)計分析的措施。（6）主要評價指標(biāo)和次要評價指標(biāo)的定義:清晰描述主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的定義，包括具體觀察和測量的方法、觀察時點、指標(biāo)屬性。如果主要指標(biāo)需要計算得到,則需給出相應(yīng)的計算公式。明確主要指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失的填補方法及理由。（7）比較類型及檢驗假設(shè)：明確臨床試驗的比較類型,如優(yōu)效性檢驗、非劣效性/等效性檢驗及其界值等。明確寫出主要指標(biāo)進行統(tǒng)計學(xué)檢驗的原假設(shè)和備擇假設(shè)、Ⅰ類錯誤率、Ⅱ類錯誤率等。（8）樣本量:摘錄方案中的計劃入組的受試者數(shù)量及其計算依據(jù)。（9）分析數(shù)據(jù)集的定義:一般情況下，臨床試驗的分析數(shù)據(jù)集包括全分析集（fullanalysisset,FAS)、符合方案集（perprotocolset,PPS)和安全性數(shù)據(jù)集(safetyset,SS)，或其他的數(shù)據(jù)集（如抗感染試驗中細菌學(xué)檢査的數(shù)據(jù)集）等。根據(jù)不同研究目的，在統(tǒng)計分析計劃中需明確描述數(shù)據(jù)集的定義。在定義分析數(shù)據(jù)集時，需遵循兩個原則:①盡可能地減小偏倚;②防止Ⅰ類錯誤的增加。明確不同數(shù)據(jù)集在有效性和安全性評價中的地位。對主要指標(biāo)缺失值的填補方法需要明確說明。當(dāng)涉及亞組分析時，需要對亞組給出明確定義。（10）協(xié)變量:主要指標(biāo)分析模型中是否需要納入?yún)f(xié)變量，納人協(xié)變量的理由需要事先明確說明。（11）依從性分析:包括研究時間、藥物暴露時間、藥物使用量以及方案偏離發(fā)生率的組間比較。試驗期間的未禁止使用的合并用藥、合并治療的分析方法應(yīng)明確。（12）敏感性分析:對于非事先規(guī)定的缺失數(shù)據(jù)的填補、亞組分析、不同數(shù)據(jù)集分析、不同協(xié)變量的調(diào)整等，可進行敏感性分析，考察對試驗結(jié)果的影響。將所分析的結(jié)果作為參考，與事先確定分析的結(jié)果進行比較,分析所得結(jié)論的一致性,考察結(jié)果的穩(wěn)定性。敏感性分析可以作為主要分析的附加支持，但不能作為結(jié)論的主要依據(jù)。統(tǒng)計分析統(tǒng)計分析計劃中,應(yīng)當(dāng)說明統(tǒng)計分析所用的方法、檢驗假設(shè)及檢驗水準(zhǔn),所用統(tǒng)計軟件及其版本信息等內(nèi)容。臨床試驗的統(tǒng)計分析應(yīng)當(dāng)采用國內(nèi)外公認的、可靠的統(tǒng)計分析軟件。（1）統(tǒng)計分析方法臨床試驗數(shù)據(jù)分析應(yīng)采用國內(nèi)外公認的統(tǒng)計分析方法,應(yīng)根據(jù)研究目的、試驗方案和不同指標(biāo)明確所選擇的統(tǒng)計分析方法。①描述性統(tǒng)計分析一般多用于病例篩選情況、人口學(xué)資料、受試者分布、基線資料、依從性和安全性資料,包括對主要指標(biāo)和次要指標(biāo)的統(tǒng)計描述。②參數(shù)估計和假設(shè)檢驗參數(shù)估計和假設(shè)檢驗是對主要指標(biāo)及次要指標(biāo)進行評價的必不可少的手段。統(tǒng)計分析計劃中,應(yīng)當(dāng)說明要檢驗的假設(shè)和待估計的處理效應(yīng)、以及相應(yīng)的統(tǒng)計分析方法和/或統(tǒng)計模型。處理效應(yīng)的估計應(yīng)同時給出置信區(qū)間,并說明估計方法。假設(shè)檢驗應(yīng)說明所采用的是單側(cè)還是雙側(cè)檢驗③協(xié)變量分析對主要指標(biāo)進行分析時，若需考慮某些協(xié)變量的影響，如受試者的基線情況、分層因素、中心效應(yīng)等，應(yīng)在統(tǒng)計分析計劃中明確哪些因素作為協(xié)變量，明確相應(yīng)的統(tǒng)計模型。對于多中心臨床試驗,在分析主要指標(biāo)時，通常要考慮中心效應(yīng)，需描述各中心不同組別的療效。此外，還需檢驗中心與處理組別的交互作用,用于分析中心間處理效應(yīng)的異質(zhì)性。如果不存在中心與組別的交互作用，可認為各中心的處理效應(yīng)同質(zhì)，估計處理效應(yīng)的統(tǒng)計模型中不應(yīng)包含中心與組別的交互作用項;反之，則說明各中心處理效應(yīng)異質(zhì)，應(yīng)進行相應(yīng)的敏感性分析,遵從保守的原則解釋效應(yīng)異質(zhì)性對試驗的統(tǒng)計學(xué)結(jié)論的影響。④安全性分析安全性指標(biāo)的分析方法需在統(tǒng)計分析計劃中指明。安全性評價常用統(tǒng)計指標(biāo)包括各種不良事件發(fā)生率、不良反應(yīng)發(fā)生率、重要不良事件發(fā)生率、嚴重不良事件發(fā)生率，以及實驗室檢査指標(biāo)由基線時的正常變?yōu)殡S訪時的異常率。在大多數(shù)試驗中，對安全性指標(biāo)的分析常采用描述性統(tǒng)計分析方法，所有的不良事件均需列出。當(dāng)樣本量足夠時,可用;檢驗、Fisher精確概率法、Poisson模型等方法進行組間比較，必要時輔以置信區(qū)間。⑤缺失數(shù)據(jù)和離群值的處理缺失數(shù)據(jù)是臨床試驗中偏倚的潛在來源之一。在統(tǒng)計分析計劃中需要事先說明對缺失數(shù)據(jù)的處理方法。目前對缺失數(shù)據(jù)的處理沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，一般需要考慮所采用的缺失數(shù)據(jù)處理方法對統(tǒng)計分析結(jié)果的影響,并進行敏感性分析。如果在方案中沒有事先說明對缺失數(shù)據(jù)的處理方法，則需要同時對未填補和填補后數(shù)據(jù)進行分析，并比較兩者的結(jié)果。離群值問題的處理，應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)和統(tǒng)計學(xué)專業(yè)兩方面去判斷，尤其應(yīng)當(dāng)從醫(yī)學(xué)專業(yè)知識判斷。探索離群值對結(jié)果的影響,需要注意的問題與缺失數(shù)據(jù)的處理類似。⑥其他問題如果試驗有衍生變量，需要在統(tǒng)計分析計劃中對衍生變量的計算方法，所涉及的變量進行詳細描述。（2）檢驗水準(zhǔn)統(tǒng)計分析采用單側(cè)檢驗還是雙側(cè)檢驗以及檢驗水準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)具體說明。傳統(tǒng)差異性檢驗通常為雙側(cè)檢驗，α常不大于0.05;非劣效性試驗或優(yōu)效性試驗通常為單側(cè)檢驗,α常取0.025;等效性試驗為雙單側(cè)檢驗(twoone-sidedtests)，兩次檢驗的α通常都統(tǒng)一取單側(cè)0.025(也即雙側(cè)的0.05)。生物等效性試驗的α取單側(cè)0.05(即雙側(cè)的0.10)。（3）期中分析如果要進行期中分析，則需要在統(tǒng)計分析計劃中對期中分析的事件數(shù)、信息時間、次數(shù)、α調(diào)整方法、具體的假設(shè)檢驗或參數(shù)估計方法、提前終止臨床試驗的標(biāo)準(zhǔn)等做出詳細說明。（4）亞組分析如果臨床試驗需要進行亞組分析，需要在統(tǒng)計分析計劃中詳細定義亞組，并說明分析的指標(biāo)、分析方法等，說明亞組分析結(jié)果與結(jié)論的關(guān)系。如果亞組分析的結(jié)果是試驗的主要結(jié)論，則樣本量估計時需要考慮亞組的樣本量，以保證有足夠的檢驗把握度?；驍?shù)據(jù)盲態(tài)審核時，試驗者發(fā)現(xiàn)受試者嚴重違背入選標(biāo)準(zhǔn)、未接受試驗藥物治療等原因而停止對該受試者進行臨床試驗或剔除在分析集以外。（5）多重性問題如果臨床試驗涉及多重性問題，需要在統(tǒng)計分析計劃中詳細說明分析方法、檢驗水準(zhǔn)的調(diào)整等。統(tǒng)計分析圖表模板統(tǒng)計分析結(jié)果通常以統(tǒng)計分析表或圖的形式呈現(xiàn)。統(tǒng)計分析表格應(yīng)該以簡明的格式、精煉的文字描述所有相關(guān)信息。在統(tǒng)計分析計劃中，應(yīng)該對統(tǒng)計分析結(jié)果呈現(xiàn)的相關(guān)'表格的內(nèi)容、格式和布局進行設(shè)計，利用統(tǒng)計分析圖表模板對統(tǒng)計分析報告中結(jié)果的形式輪廓進行描述。統(tǒng)計分析計劃中的所有分析考慮都應(yīng)清楚地標(biāo)出分析所用數(shù)據(jù)集、分析的指標(biāo)(包括單位）、訪視時間、處理組別、分析方法等。為了便于閱讀、更新和管理,在統(tǒng)計分析計^上注明版本、產(chǎn)生日期、頁碼和參考文獻等。統(tǒng)計表格的設(shè)計應(yīng)明確主謂，分清層次，簡明扼要,統(tǒng)一格式，方便閱讀。統(tǒng)計表格應(yīng)避免過長、過大、過于擁擠。內(nèi)容較多時，可拆分成幾個表格。表格應(yīng)按照指標(biāo)重要性依次排列，將最重要的表格放在最前面。四、統(tǒng)計分析報告數(shù)據(jù)鎖定后,程序員根據(jù)統(tǒng)計分析計劃完成編程和計算，統(tǒng)計分析專業(yè)人員根據(jù)統(tǒng)計分析計劃和計算得到的結(jié)果完成統(tǒng)計分析報告，然后提供給臨床研究的主要研究者用以撰寫臨床試驗報告。統(tǒng)計分析報告中應(yīng)寫明具體的統(tǒng)計分析人員、程序員，并簽字。1.統(tǒng)計分析報告的基本內(nèi)容統(tǒng)計分析報告是對臨床試驗的統(tǒng)計設(shè)計、分析、結(jié)果的總結(jié)，是臨床試驗報告的基礎(chǔ)和依據(jù),其基本內(nèi)容應(yīng)包括：（1）試驗概述;（2）統(tǒng)計分析方法；（3）統(tǒng)計分析的結(jié)果與結(jié)論:一般采用統(tǒng)計表、統(tǒng)計圖表示。統(tǒng)計分析報告中的所有結(jié)論應(yīng)采用準(zhǔn)確的統(tǒng)計學(xué)術(shù)語闡述。統(tǒng)計分析報告中的試驗概述、統(tǒng)計分析方法應(yīng)與統(tǒng)計分析計劃一致。2.統(tǒng)計分析報告中的統(tǒng)計圖表統(tǒng)計分析報告中的統(tǒng)計圖備一般應(yīng)包括以下八部分。（1）受試者的分布統(tǒng)計分析報告中應(yīng)寫明所有人組的受試者的分布情況,包括篩查人數(shù)、剔除人數(shù)及原因、參與隨機化的人數(shù)、各組脫落/剔除受試者的例數(shù)、百分比等。除文字、表格描述外，應(yīng)采用流程圖的方式描述受試者的分布情況。參見圖1。（2）脫落/剔除的受試者脫落（dropout)是指臨床試驗過程中受試者由于各種原因不能完成試驗規(guī)定的全部流程而提前退出。脫落的原因可以是不良事件、缺乏療效、失訪、主動撤回知情同意書等。剔除（removal)是指在試驗過程中或數(shù)據(jù)盲態(tài)審核時，試驗者發(fā)現(xiàn)受試者嚴重違背人選標(biāo)準(zhǔn)、未接受試驗藥物治療等原因而停止對該受試者進行臨床試驗或剔除在分析集以外。（3）各分析數(shù)據(jù)集的分布在盲態(tài)數(shù)據(jù)審核時,需要明確每位受試者進人的分析數(shù)據(jù)集，列表說明各分析數(shù)據(jù)集的分布，詳細描述每一位因脫落/別除等原因未進人各分析數(shù)據(jù)集的受試者的情況，如受試者編號、中心、人組時間、脫落/剔除原因及時間等。（4）依從性情況根據(jù)依從性定義，明確各受試者完成試驗的情況，列表描述依從性差的受試者、依從性差的具體原因及進入分析數(shù)據(jù)集情況。（5）基線可比性分析對于人口學(xué)資料、既往病史、家族史、藥物過敏史以及療效指標(biāo)的基線值等數(shù)據(jù)常采用統(tǒng)計描述的方式進行可比性分析。計量資料一般用均數(shù)、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、四分位數(shù)、最大值和最小值等進行描述;計數(shù)及等級資料一般用頻數(shù)和百分比描述。（6）療效分析對于反映療效的主要和次要指標(biāo)，需根據(jù)事先確定的統(tǒng)計分析方法進行統(tǒng)計描述和統(tǒng)計推斷，包括指標(biāo)基線情況、治療后各訪視點的測量值及前后變化情況，以及變化值組間差異的描述性統(tǒng)計量、置信區(qū)間和組間比較的檢驗統(tǒng)計量及P值等。對于主要指標(biāo)，還需要根據(jù)事前確定的模型進行綜合分析，采用控制基線協(xié)變量、中心效應(yīng)等因素的模型比較組間差異，根據(jù)事先確定的標(biāo)準(zhǔn),從統(tǒng)計學(xué)角度,判斷主要指標(biāo)的優(yōu)效性/非劣效性/等效性的假設(shè)是否成立。（7）安全性分析安全性評價的資料主要來源于受試者的主訴、癥狀、體征以及實驗室檢査結(jié)果等。所有的安全性指標(biāo)在評價中都需要高度重視。對不良事件發(fā)生的分析，常按照嚴重程度分為不良事件、重要不良事件和嚴重不良事件，并按照是否與試驗藥物有關(guān)分為肯定有關(guān)、可能有關(guān)、可能無關(guān)、無關(guān)、無法判定5個等級,將肯定有關(guān)、可能有關(guān)、無法判定的不良事件列為不良反應(yīng)。常用事件發(fā)生的頻數(shù)、頻次和發(fā)生率描述，并進行組間發(fā)生率的比較，需要分類列出各種不良事件、不良反應(yīng)的發(fā)生率并進行組間比較。列表描述每位受試者每項不良事件/不良反應(yīng)發(fā)生的詳細情況,包括不良事件的類型、嚴重程度、發(fā)生和持續(xù)時間、結(jié)局以及與試驗藥物及藥物劑量的關(guān)系等。對實驗室指標(biāo)的比較和評價，主要關(guān)注治療前正常而治療后異常的發(fā)生情況，以及治療前異常但在治療后加重的受試者，需列表描述上述兩種情況。生命體征、心電圖、體格檢査以及其他安全性相關(guān)指標(biāo)的分析與實驗室檢查指標(biāo)的分析類似。必要時,進行實驗室指標(biāo)前后變化及組間比較的分析。在大多數(shù)試驗中，對安全性指標(biāo)的分析常采用描述性統(tǒng)計分析方法，必要時輔以置信區(qū)間。（8）合并用藥分析關(guān)于試驗期間的合并用藥分析，與不良事件的分析方法類似。需列出合并藥物的詳細情況，如受試者編號、中心、組別、合并藥物名稱、使用原因、開始時間、結(jié)束時間等，進行組間合并用藥的比較。五、常見問題回答1在統(tǒng)計分析計劃中，當(dāng)主要指標(biāo)在FAS和PPS數(shù)據(jù)集中的分析結(jié)論不一致時,如何考慮？答:在確證性試驗中，F(xiàn)AS和PPS在優(yōu)效性試驗和非劣效性、等效性試驗中的作用是不一樣的。在優(yōu)效性試驗中，F(xiàn)AS通常是主要的分析集，因為它納人了依從性不好的受試者，因此更加保守。但是在非劣效性試驗或者等效性試驗中，F(xiàn)AS的結(jié)果則不一定保守，因此使用時需要謹慎。通常要同時對FAS和PPS進行分析,如果兩個分析集的結(jié)果出現(xiàn)結(jié)論不一致時，應(yīng)對其原因進行詳細分析、討論和解釋。2在統(tǒng)計分析計劃中，如何考慮基線不均衡的指標(biāo)?是否需要引人統(tǒng)計模型對主要指標(biāo)的分析進行校正？答:在方案中應(yīng)盡可能地考慮到影響療效評價的混雜因素,并利用隨機化、統(tǒng)計模型等方法對其進行校正，但必須在方案中事先規(guī)定好要考慮的因素。對于方案中沒有事先規(guī)定的因素