6-溴-2-甲氧基-2-萘甲醛的合成

6-溴-2-甲氧基-2-萘甲醛的合成

類固醇酮也被稱為萘類固醇，由美國貝基霍姆開發(fā)，于1985年首次上市。這是一種長效非體抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱藥物。它可以用來治療各種類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌腱炎和脊髓炎，以及這些炎癥引起的疼痛和發(fā)燒。其特點是對胃無刺激性,并有良好的耐受性。自1972年Chatterjie等發(fā)表論文報道其合成方法至今,有關(guān)該藥物的合成已有不少報道。其中,以6-甲氧基-2-萘甲醛為中間體的路線,原料易得,操作簡便,生產(chǎn)潛力大,頗受人關(guān)注。因此,其原料6-甲氧基-2-萘甲醛的合成就顯得尤為重要。本文參照文獻(xiàn)合成方法,對其合成工藝的優(yōu)化進(jìn)行了研究,探討了甲基化、還原及甲醛化反應(yīng)的條件,并對后處理方法進(jìn)行改進(jìn),制得高純度的產(chǎn)品;同時,對還原試劑進(jìn)行研究,分別用Zn、Fe和Sn進(jìn)行實驗,進(jìn)一步驗證了它們的還原活性順序。合成路線如下:1實驗部分1.1核磁共振檢測儀器Electrothermal9200型熔點儀(美國飛世爾公司),FX90Q型核磁共振儀(日本JEOL公司),HP1100-ESQUIRE-LC液質(zhì)聯(lián)用儀(美國惠普公司),LC-10A型液相色譜儀(日本島津公司)。1.2實驗原料及試劑2-萘酚(CP),溴(CP),醋酸(AR),鋅粉(AR),還原鐵粉(AR),錫粒(AR),鎂粉(江蘇金壇市北郊化工廠),硫酸二甲酯(AR),氫氧化鈉(AR),四氫呋喃(AR),N,N-二甲基甲酰胺(AR),濃硫酸(江蘇武進(jìn)市漕橋中學(xué)實驗化工廠),柱層析硅膠(AR)。1.3實驗步驟1.3.1冰醋酸-鋅粉縮合反應(yīng)在帶攪拌、溫度計和回流的四口燒瓶中依次加入50mL冰醋酸和14.4g(0.1mol)2-萘酚,然后滴加配制好的10.5mL溴與10mL冰醋酸的混合溶液,控制溫度在30℃以下,10min滴加完畢,室溫攪拌40min,加入10mL水,加熱至回流,分批加入8.3g(0.128mol)鋅粉,加畢繼續(xù)回流反應(yīng)3h,降至室溫,加入80mL水,用30mL×3氯仿萃取,無水硫酸鎂干燥,濃縮溶劑至干,得淺白色固體21.5g,收率:96.4%,mp:125～127℃。(文獻(xiàn)收率:70%～90%,熔點:123～127℃)1.3.2硫酸二甲酯法在帶攪拌、溫度計和回流的四口燒瓶中依次加入400mL25%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaOH溶液和28.8g(0.2mol)2-萘酚,加熱至回流,開始緩慢滴加37.8g(0.3mol)硫酸二甲酯,1.5h滴加完畢,繼續(xù)回流反應(yīng)5h,降至室溫,抽濾,將濾餅加到200mL5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaOH溶液中,攪拌加熱至回流后,冷凍結(jié)晶,抽濾,烘干得黃綠色固體29.2g,收率:92.4%,mp:73～75℃。1.3.3方法二:添加冰醋酸法方法一:在帶攪拌、溫度計和回流的四口燒瓶中,將11.2g(0.05mol)2加入到150mL25%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaOH溶液中,攪拌加熱至70℃,開始緩慢滴加9.7g(0.077mol)硫酸二甲酯,1.5h滴加完畢,繼續(xù)保溫70℃反應(yīng)2h,降至室溫,抽濾,將濾餅加到30mL5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaOH溶液中,攪拌加熱至回流后,冷凍結(jié)晶,抽濾,烘干得米黃色固體10.2g,收率:85.7%,mp:105～106℃。方法二:在帶攪拌、溫度計和回流的四口燒瓶中,將15.8g(0.1mol)3加入到40mL冰醋酸中,攪拌,滴加配好的11mL溴與10mL冰醋酸的混合溶液,控制溫度在40℃以下,10min滴加完畢,室溫攪拌40min,加入10mL水,加熱至回流,分批加入9.0g(0.138mol)鋅粉,反應(yīng)劇烈,加畢,繼續(xù)回流反應(yīng)3h,降至室溫,加入100mL水,抽濾,烘干,得米黃色固體21.3g,收率:89.9%,mp:103～104℃(文獻(xiàn)收率:71.7%,mp:102～104℃;文獻(xiàn)收率:76.4%,mp:105～106℃)。1.3.4-dmf-l-4-甲基苯磺酸酯-3-甲基苯磺酸酯的合成在帶攪拌、溫度計和回流的四口燒瓶中加入30mL無水THF和3.1g(0.129mol)鎂粉攪拌溶解,再加入幾粒結(jié)晶碘及幾滴溴乙烷,升溫至90℃,緩慢滴加配好的90mL無水THF和30g(0.127mol)4的溶液,1h滴加完畢,回流反應(yīng)4h,鎂粉基本作用完全后,再緩慢滴加30mLDMF,0.5h滴畢,再回流反應(yīng)2.5h后,減壓蒸除溶劑,得到黃色粘稠物,加入120mL20%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的醋酸,冷凍,抽濾,得到黃色固體。固體溶于100mL二氯甲烷,通過?3×10cm的硅膠柱,并用50mL二氯甲烷沖洗硅膠,合并二氯甲烷溶液,濃縮至干,得19.2g亮黃色固體,收率:81.5%,mp:77～78℃,HPLC含量:98.1%(文獻(xiàn)收率:83%,mp:76～78℃;文獻(xiàn)收率:60%,mp:75～79℃)。IRν/cm-1:1725(-HC=O),1584,1440(萘環(huán)C-H),1375,1460(-CH3),1045(-O-CH3),特征峰明顯;1HNMR(CDCl3)δ/×10-6:3.91(s,3H,CH3),7.05,7.25,7.76,7.89,8.04,8.30(m,6H,萘環(huán)H),10.25(s,1H,CHO),與標(biāo)準(zhǔn)譜圖一致。2分析與討論2.1甲氧基溴化反應(yīng)2-萘酚與β-甲氧基萘的溴化反應(yīng)速度均很快,以β-甲氧基萘的溴化反應(yīng)為例,用HPLC檢測跟蹤反應(yīng),發(fā)現(xiàn)溴快速滴加完畢后,反應(yīng)約30min,此時大量產(chǎn)物與微量原料基本保持一定的含量,反應(yīng)達(dá)到平衡,見表1。2.2分層:不同提率萘酚或6-溴-2-萘酚的甲氧基化也可用2-萘酚與濃硫酸、甲醇回流制得,但后處理時需要趁熱分層,使得收率較低;實驗過程中發(fā)現(xiàn),無論是萘酚還是6-溴-2-萘酚在用甲醇、硫酸或硫酸二甲酯進(jìn)行甲基化時,均有少量原料無法反應(yīng)完全,使得后續(xù)反應(yīng)雜質(zhì)增多,為此,將甲基化后粗品投入到5%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))的NaOH溶液中,加熱至回流,最后低溫抽濾,可得到純度高的甲基化產(chǎn)品。2.3鋅粉作還原劑實驗文獻(xiàn)中,6-溴-2-萘酚2的合成用錫作還原劑,文獻(xiàn)中6-溴-2-甲氧基萘4的合成用鐵作還原劑,在此均改為用還原活性更強的鋅粉作還原劑,收率大大提高。本研究為了還原除去中間體1位的溴,在相同條件下,分別用金屬錫、鐵和鋅作還原劑進(jìn)行實驗研究,具體見表2、表3。由上表中數(shù)據(jù)可知,在還原反應(yīng)過程,用鋅粉作還原劑反應(yīng)最完全,跟蹤分析未見有未反應(yīng)的二溴物,而用鐵粉和錫粒作還原劑,不論條件如何改變,均有少量未反應(yīng)的二溴物存在,這與它們的金屬活動性順序相一致:鋅>鐵>錫。2.4采用硅膠柱層析提純目標(biāo)產(chǎn)物1的后處理過程,文獻(xiàn)報道用環(huán)己烷重結(jié)晶,本研究曾嘗試用此方法精制,但效果不好,精制收率只有60%,而在母液中產(chǎn)品含量仍高達(dá)52%(HPLC),損失較大,因此改用硅膠柱層析提純,收率高達(dá)95%以上。3-溴-2-甲氧基甲酸的合成