凍干粉針類非最終殺菌注射劑的工業(yè)應(yīng)用

凍干粉針類非最終殺菌注射劑的工業(yè)應(yīng)用

作為一種非常重要的添加劑，冷凍粉末已被廣泛使用。隨著國(guó)家新版GMP的頒布,制藥企業(yè)將面臨一次軟硬件系統(tǒng)的全面整體升級(jí)。對(duì)于凍干粉針類非最終滅菌注射劑來講,美、日、歐等發(fā)達(dá)國(guó)家、地區(qū)的生產(chǎn)趨勢(shì)為自動(dòng)化、隔離化。無菌潔凈室是藥品制造過程中防止藥品污染的一個(gè)非常重要的區(qū)域,在傳統(tǒng)凍干粉針生產(chǎn)中,無菌核心區(qū)域身穿無菌服的操作人員與藥品直接接觸,因此操作人員便成為了藥品的主要污染源。如何控制人員對(duì)藥品的污染成為一個(gè)亟待解決的問題。在凍干粉針生產(chǎn)中,為了更好地保證產(chǎn)品的質(zhì)量及更好地控制風(fēng)險(xiǎn),更多地借助于自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)和隔離裝置,一方面保護(hù)產(chǎn)品的無菌性,另外一方面相對(duì)于有毒產(chǎn)品來講,對(duì)操作人員也是一種安全保護(hù)。1人員的污染風(fēng)險(xiǎn)新版GMP的無菌凈化級(jí)別采用了歐盟的標(biāo)準(zhǔn),實(shí)行A、B、C、D四級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。A級(jí)指的是動(dòng)態(tài)百級(jí);B級(jí)相當(dāng)于原來的靜態(tài)百級(jí),有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn);C級(jí)相當(dāng)于原來的萬級(jí),也有動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn);D級(jí)相當(dāng)于原來的10萬級(jí)。在這四級(jí)凈化標(biāo)準(zhǔn)下,非最終滅菌的暴露工序需在B級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)生產(chǎn),軋蓋必須在B級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)或者C、D級(jí)背景下的A級(jí)區(qū)域生產(chǎn)。無菌潔凈室是藥品制造過程中防止藥品污染的一個(gè)非常重要的區(qū)域。在傳統(tǒng)無菌生產(chǎn)中,身穿無菌服的操作人員在無菌室中與藥品直接接觸,因此操作人員便成為了藥品的主要污染源。根據(jù)美國(guó)FDA數(shù)據(jù)分析,無菌室人員的污染將達(dá)到藥品總污染原因的95%左右。人員造成污染的原因有:皮膚碎屑、頭發(fā)、呼吸、衣服,每天每個(gè)人身上掉落顆粒為107～109個(gè),人身上微生物2～3個(gè)/cm2。研究表明,當(dāng)一個(gè)人穿著無菌服在無菌室做以下動(dòng)作時(shí),可以產(chǎn)生大于0.5μm微粒的數(shù)量如下:坐著很慢地手臂或身體移動(dòng)可以產(chǎn)生105～106個(gè)/min;很慢地行走可以產(chǎn)生106～107個(gè)/min;不規(guī)則地猛烈運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生107個(gè)/min或更多。所以,如何有效控制人員對(duì)藥品的污染成為一個(gè)亟待解決的問題。新版GMP對(duì)于無菌凈化要求提出了動(dòng)態(tài)檢測(cè)的要求,在凍干粉針核心區(qū)域中,大量人員的介入使得無菌室很難達(dá)到動(dòng)態(tài)A級(jí)的標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)ISPE統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)分析,世界各大制藥廠的凍干制劑無菌培養(yǎng)基充填試驗(yàn)結(jié)果表明,在凍干制劑生產(chǎn)工藝中,每一個(gè)無菌工藝過程所產(chǎn)生的風(fēng)險(xiǎn)比例平均如下:(1)無菌混合、配液風(fēng)險(xiǎn),10%;(2)設(shè)施設(shè)備無菌組裝風(fēng)險(xiǎn),10%;(3)無菌灌裝風(fēng)險(xiǎn),50%;(4)凍干風(fēng)險(xiǎn)30%。其中,占風(fēng)險(xiǎn)比例30%的凍干風(fēng)險(xiǎn)中絕大部分是由于采用手動(dòng)的凍干進(jìn)出料操作造成的。目前,在傳統(tǒng)凍干粉針生產(chǎn)線上,人員直接與藥品接觸最多的工藝環(huán)節(jié)主要有:無菌膠塞的轉(zhuǎn)運(yùn)和加入到灌裝機(jī)的震蕩斗、無菌器具的轉(zhuǎn)運(yùn)和組裝、灌裝半加塞后人工手動(dòng)理瓶(如圖1)、西林瓶的轉(zhuǎn)運(yùn)、凍干的手動(dòng)進(jìn)出料。目前,許多制藥廠仍然讓操作人員把一瓶一瓶半壓塞的藥品從液體灌裝機(jī)送往凍干機(jī)的擱板,如圖2所示。這種人工操作的弊病很多,風(fēng)險(xiǎn)也很大,主要包括幾個(gè)方面:操作人員成為主要的產(chǎn)品污染來源,中國(guó)凍干制劑生產(chǎn)的一個(gè)非常明顯特點(diǎn)是大規(guī)模制造,很多藥廠都是采用40m2的凍干機(jī)用來生產(chǎn)凍干制劑,而且在一個(gè)無菌室裝有幾臺(tái)凍干機(jī),在凍干機(jī)進(jìn)料和出料的過程中,無菌室人員多的時(shí)候有5～6個(gè),存在非常大的污染風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí),不滿足“強(qiáng)效高致敏性藥品必須盡可能避免與操作人員接觸”的要求。此外,身穿無菌服的操作人員生產(chǎn)效率低,還增加成本。另外,無菌工作區(qū)的造價(jià)很高。2自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)為了在無菌凍干粉針生產(chǎn)核心區(qū)域能最大化地減少操作人員的干預(yù),在20世紀(jì)80年代初國(guó)外出現(xiàn)了凍干機(jī)的自動(dòng)進(jìn)出料裝置,國(guó)際制藥工程協(xié)會(huì)ISPE數(shù)據(jù)顯示,統(tǒng)計(jì)到2007年,全世界至少已有100余套自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)服務(wù)于世界各大凍干藥廠,其中絕大部分是在近10年中新建的。特別是2003年以后增長(zhǎng)更為迅速,至少已新增35套以上的自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)。從自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)所占比例來看,美國(guó)約占到60%、歐洲約占到30%、日本約占到10%。中國(guó)從2009年開始有少量客戶開始訂購(gòu)全自動(dòng)凍干進(jìn)出料生產(chǎn)線,直到2011年年底,估計(jì)有100條自動(dòng)進(jìn)出料線在使用或者在安裝制作中,可見中國(guó)的發(fā)展速度是非常快的。3自動(dòng)輸入系統(tǒng)的條件、分類和性能3.1自動(dòng)進(jìn)出料裝置配備自動(dòng)進(jìn)出料的凍干機(jī)必須滿足以下幾個(gè)條件:(1)凍干機(jī)必須帶有進(jìn)出料的小門,并且可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)開閉;(2)凍干機(jī)板層可以實(shí)現(xiàn)等高位置的進(jìn)出料,也就是說所有板層的進(jìn)出料全部在統(tǒng)一的一個(gè)高度;(3)板層定位精度要求高,可以實(shí)現(xiàn)與自動(dòng)進(jìn)出料裝置的無縫對(duì)接;(4)板層兩側(cè)帶有導(dǎo)向軌道。3.2自動(dòng)輸入系統(tǒng)的分類自動(dòng)進(jìn)出料裝置一般分三種形式:(1)移動(dòng)式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng);(2)固定式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng);(3)混合式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)。3.2.1抗靜電器自動(dòng)進(jìn)出料移動(dòng)式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)(如圖3)可以支持多臺(tái)凍干機(jī)的進(jìn)料和執(zhí)行多個(gè)任務(wù)計(jì)劃。進(jìn)料系統(tǒng)包含一個(gè)與灌裝線集成的進(jìn)料緩沖平臺(tái)(InfeedSystem,簡(jiǎn)稱IS),它可以收集、移動(dòng)小瓶,使小瓶排列成符合凍干箱板層的形狀和大小。一旦小瓶在IS上排列完成后,一個(gè)自動(dòng)轉(zhuǎn)移小車(AutomatedGuidedVehicles,簡(jiǎn)稱AGV)將排列好的小瓶轉(zhuǎn)移到凍干箱的板層上。在凍干工藝完成后,AGV小車再將排列好的小瓶從凍干箱的板層上轉(zhuǎn)移到出料平臺(tái)(Outfeedsystem,簡(jiǎn)稱OS),然后小瓶進(jìn)入軋蓋機(jī)進(jìn)行軋蓋。移動(dòng)式自動(dòng)進(jìn)出料的特點(diǎn):(1)系統(tǒng)通常由進(jìn)料站IS、自動(dòng)搬運(yùn)小車AGV、出料站OS組成;(2)一層板層一次完成進(jìn)出料;(3)適合于2臺(tái)或2臺(tái)以上凍干機(jī)設(shè)備;(4)單邊進(jìn)出料或者一邊進(jìn)料一邊出料;(5)隔離適合做LAF、RABS;(6)凍干機(jī)之間的距離可以更加緊湊;(7)凍干機(jī)大門通常位于無菌室。整個(gè)操作過程的環(huán)境要達(dá)到進(jìn)料線A級(jí),或者產(chǎn)品線在B級(jí)環(huán)境開式RABS的條件下。在凍干箱門前要有級(jí)別為A級(jí)的層流保護(hù)。所有移動(dòng)式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)單元(IS、OS和AGV)由RABS保護(hù)。在軋蓋之前,小瓶必須在A級(jí)潔凈度下保護(hù)。圖4為移動(dòng)式自動(dòng)進(jìn)出料實(shí)例照片。3.2.2灌裝、進(jìn)料過程控制的優(yōu)化對(duì)于只有1臺(tái)或者2臺(tái)凍干機(jī)的生產(chǎn)線,或是無需同時(shí)進(jìn)料和出料的生產(chǎn)線來說,固定式的自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)(RowbyRow)比較適合。如果凍干機(jī)布局為直通配置,那么可以支持很多的凍干機(jī)。固定式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)包括一個(gè)同灌裝線集成的傳送機(jī)構(gòu),通過該傳送機(jī)構(gòu)將小瓶運(yùn)送到凍干箱前,在凍干機(jī)小門門口,一排排被整列的西林瓶被進(jìn)料裝置有序地推到凍干機(jī)的板層上面,出料靠?jī)龈蓹C(jī)后面的推桿推出到出料鏈板上面,如圖5所示。固定式自動(dòng)進(jìn)出料的特點(diǎn):(1)逐排實(shí)現(xiàn)進(jìn)出料;(2)適合于1臺(tái)或最多2臺(tái)凍干機(jī);(3)單邊進(jìn)出料;(4)隔離適合做LAF、RABS、cRABS、Isolator;(5)凍干機(jī)大門通常位于機(jī)械室,凍干機(jī)在無菌室內(nèi)只有進(jìn)出料小門。許多生物制品、血制品、疫苗等產(chǎn)品,需要盡可能在較低的溫度下進(jìn)料,以保持物質(zhì)原有的活性。但是,通常產(chǎn)品的灌裝及進(jìn)料過程是一個(gè)很難進(jìn)行低溫控制的過程,那么,如何盡可能地縮短這一凍干前處于常溫下的處理過程一直是困撓著生產(chǎn)廠家的難題。盡管通過提高灌裝機(jī)的灌裝速度可以在一定程度上縮短前處理過程,但由于凍干機(jī)的“批處理”的特性,需要所有的產(chǎn)品均灌裝完成后才開始凍干,造成同一批產(chǎn)品由于處于常溫下的時(shí)間不同而活性成分不同的結(jié)果。假如,預(yù)先對(duì)凍干機(jī)擱板進(jìn)行制冷的話,凍干機(jī)的大門一開,預(yù)冷擱板就會(huì)結(jié)霜并對(duì)無菌室的層流造成擾動(dòng)。針對(duì)這種情況,使用帶小門的凍干機(jī),則可以在產(chǎn)品灌裝的同時(shí)對(duì)凍干機(jī)擱板進(jìn)行預(yù)凍,產(chǎn)品一邊灌裝,一邊通過小門進(jìn)行進(jìn)料。由于此時(shí)大門處于關(guān)閉狀態(tài),因此擱板進(jìn)行預(yù)凍對(duì)潔凈間的影響很小。這樣,隨著灌裝的不斷進(jìn)行,制品被源源不斷地在最短的時(shí)間內(nèi)進(jìn)入到凍干機(jī)的板層上且預(yù)凍起來。而且,通過固定式自動(dòng)進(jìn)出料,可以實(shí)現(xiàn)西林瓶先入先出的原則,即通常講的FIFO(FirstInFirstOut)。這樣一來,每一個(gè)西林瓶在凍干機(jī)擱板上面的位置都可以做到追溯,便于生產(chǎn)質(zhì)量的管理。目前,我國(guó)的凍干產(chǎn)品絕大部分是屬于無菌無毒的,但是也有少量的產(chǎn)品是高致敏性產(chǎn)品(比如青霉素類、抗腫瘤類產(chǎn)品),產(chǎn)品直接是帶有毒性的,屬于無菌有毒產(chǎn)品,具體產(chǎn)品的毒性依據(jù)產(chǎn)品的藥物毒性分類等級(jí)OEB(OccupationalExposureBand)值來定,可以通過查制品的材料安全數(shù)據(jù)表MSDS(MaterialSafetyDataSheet)來知道OEB值。隨著社會(huì)對(duì)操作者的保護(hù)日益重視,生產(chǎn)高致敏性的產(chǎn)品操作者不可以直接與產(chǎn)品接觸,產(chǎn)品需要做到密閉生產(chǎn),這種產(chǎn)品的生產(chǎn)就可以借助于固定式自動(dòng)進(jìn)出料的生產(chǎn)線加上封閉的隔離系統(tǒng)(比如說cRABS、Isolator),全自動(dòng)生產(chǎn)線減少人員的介入,防止人為出錯(cuò),密閉隔離系統(tǒng)主要是在產(chǎn)品和操作人員之間形成密閉的限制進(jìn)入的屏障系統(tǒng),不僅保護(hù)產(chǎn)品的無菌性,同時(shí)也保證操作者的安全性,防止交叉污染,圖6為固定式自動(dòng)進(jìn)出料加隔離裝置cRABS實(shí)例照片。3.2.3凍干機(jī)數(shù)量增加對(duì)于多臺(tái)凍干機(jī),產(chǎn)品凍干周期短的凍干生產(chǎn)線,假如按照傳統(tǒng)凍干生產(chǎn)線的設(shè)計(jì),凍干進(jìn)出料采用一個(gè)無菌室的話,就會(huì)出現(xiàn)排產(chǎn)問題,有的機(jī)器進(jìn)料,有的機(jī)器要出料,這樣一來,凍干機(jī)就有可能出現(xiàn)閑置的情況,大大降低了效率,除非同樣的凍干機(jī)數(shù)量分成兩條凍干生產(chǎn)線設(shè)計(jì),增加了投資和運(yùn)行成本。為了提高凍干機(jī)的有效利用率,降低投資和運(yùn)行成本,可以設(shè)計(jì)混合式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng),從而做到一邊進(jìn)料和一邊出料的效果,如圖7所示。混合式自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)的特點(diǎn):(1)凍干機(jī)采用前進(jìn)后出的方式;(2)凍干機(jī)必須設(shè)計(jì)成兩層樓形式;(3)可以采用固定式進(jìn)料,移動(dòng)式出料;(4)可以采用移動(dòng)式進(jìn)料,固定式出料?；旌鲜阶詣?dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)就是把移動(dòng)式進(jìn)出料系統(tǒng)和固定式自動(dòng)進(jìn)出料結(jié)合在一起,設(shè)計(jì)兩個(gè)無菌室,進(jìn)料無菌室和出料無菌室完全獨(dú)立開,大大提高了凍干粉針生產(chǎn)排產(chǎn)的效率。凍干機(jī)的進(jìn)料和出料可以同時(shí)進(jìn)行,同樣的產(chǎn)能,原本需要設(shè)計(jì)兩條凍干生產(chǎn)線,現(xiàn)在只需設(shè)計(jì)一條凍干生產(chǎn)線,整體投資成本和運(yùn)行