基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的新藥研發(fā)

基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的新藥研發(fā)

藥物不僅可以緩解疾病給人們帶來的痛苦，提高人口健康水平，而且還可以在社會(huì)經(jīng)濟(jì)發(fā)展中發(fā)揮重要作用。醫(yī)藥行業(yè)已成為經(jīng)濟(jì)發(fā)展的重要組成部分。良好的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展可以從多個(gè)方面促進(jìn)社會(huì)和經(jīng)濟(jì)發(fā)展。隨著社會(huì)的發(fā)展、科學(xué)的進(jìn)步和生活水平的不斷提高,人們對(duì)于健康水平和生活質(zhì)量的要求也在快速提高,不僅體現(xiàn)在對(duì)預(yù)防疾病的更加重視,對(duì)于治療疾病的要求也在發(fā)生著觀念的變化。因此,藥物作為防治疾病的重要工具,越來越受到人們的重視。然而,近十年來,隨著對(duì)藥物研發(fā)要求的不斷提高,新藥研發(fā)正面臨著巨大困難,單靶點(diǎn)高選擇性的新藥研發(fā)思想遇到了挑戰(zhàn),已經(jīng)顯示出發(fā)展的局限性。系統(tǒng)生物學(xué)的研究揭示了藥物發(fā)揮作用的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu),表明與多靶點(diǎn)藥物相比較,高選擇性單靶點(diǎn)藥物可能出現(xiàn)低于預(yù)期的臨床療效。而多向藥理學(xué)對(duì)于解決新藥開發(fā)中的療效和毒性問題,具有重要意義。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)是在網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)與多向藥理學(xué)的基礎(chǔ)上提出的藥物設(shè)計(jì)的新思想,將有利于擴(kuò)大現(xiàn)有可用藥物靶點(diǎn)空間,是新藥發(fā)現(xiàn)的新策略之一。本文圍繞網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的概念和目前研究現(xiàn)狀,探討網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)發(fā)展的方向和應(yīng)用前景,同時(shí)分析網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的局限性和存在的問題,并通過與傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)理論和中藥復(fù)方有效成分組學(xué)的思想相比較,探討了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)在新藥研發(fā)中的應(yīng)用。1防治新研發(fā)后期失敗率提高的哲學(xué)思想問題近年來,在新藥研發(fā)過程中,雖然引入了許多新技術(shù)、新方法和新策略,但新藥發(fā)現(xiàn)的數(shù)量并沒有因此得到明顯提高,反而呈現(xiàn)下降趨勢(shì),說明新藥發(fā)現(xiàn)的難度不斷加大,醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的生產(chǎn)力總體上呈下降趨勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì),過去十余年中,新藥因臨床試驗(yàn)失敗而被淘汰的主要因素包括缺乏有效性(占30%)和安全性(占30%)。這些被淘汰的新藥均以先進(jìn)的理論為指導(dǎo),以科學(xué)的方法為基礎(chǔ),是典型的原始創(chuàng)新,在臨床前研究甚至早期臨床研究中都顯示出良好的發(fā)展前景,但在新藥開發(fā)后期卻以失敗而告終,使新藥開發(fā)企業(yè)損失慘痛,研發(fā)成本大大提高,同時(shí)醫(yī)生和患者也因此失去了更多的藥物選擇和疾病治療機(jī)會(huì)。雖然諸多原因造成了新藥研發(fā)后期的失敗率不斷增高,但最根本的問題可能不是技術(shù)、環(huán)境、科學(xué)問題,而是指導(dǎo)我們進(jìn)行新藥發(fā)現(xiàn)的哲學(xué)思想問題。在過去的十多年中,新藥研發(fā)后期失敗的比率增高與疾病相關(guān)單靶點(diǎn)高選擇性藥物設(shè)計(jì)的主導(dǎo)思想是同時(shí)發(fā)生的。這種理性藥物設(shè)計(jì)思想,更準(zhǔn)確地說,基于“一個(gè)基因,一種藥物,一種疾病”的指導(dǎo)思想,其基本假設(shè)是更安全有效的藥物來自于高選擇性配體的設(shè)計(jì),其潛在的不良反應(yīng)或毒副作用已經(jīng)排除。然而,二十多年來,高選擇性的新藥設(shè)計(jì),提高了新藥臨床試驗(yàn)失敗的比率,使我們不得不認(rèn)真反思這一指導(dǎo)思想的科學(xué)性和正確性。與此類似,傳統(tǒng)思想認(rèn)為,藥物與疾病的關(guān)系為鑰鎖關(guān)系,即一把鑰匙開一把鎖,但事實(shí)上,這種思想已經(jīng)被多把鑰匙開一把鎖和一把鑰匙開多把鎖的事實(shí)所質(zhì)疑。Yildirim等對(duì)現(xiàn)有藥物及其靶點(diǎn)的分布情況進(jìn)行了分析,發(fā)現(xiàn)很多結(jié)構(gòu)不同的藥物可以作用于相同的藥物靶點(diǎn),如作用于靶點(diǎn)DRD2的藥物有40個(gè),作用于靶點(diǎn)HRH1的藥物有51個(gè)。而且,大部分藥物都有若干個(gè)靶點(diǎn),有些藥物甚至有多個(gè)靶點(diǎn),如丙酰馬嗪和異丙嗪各有14個(gè)靶點(diǎn),奧氮平和齊拉西酮各有11個(gè)靶點(diǎn)。因此,過于簡(jiǎn)單的新藥研發(fā)指導(dǎo)思想,是當(dāng)前新藥研發(fā)面臨困境的根本原因。2基因敲除co-grangene的穩(wěn)定性對(duì)于復(fù)雜疾病的研究與防治的突破,必須從思想理念上和研究方法學(xué)上尋找突破。功能基因組學(xué)(functionalgenomics)、蛋白組學(xué)(proteomics)、系統(tǒng)生物學(xué)(systembiology)、多向藥理學(xué)(polypharmacology)、網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)(networkpharmacology)等新興學(xué)科正是在這種情況下應(yīng)運(yùn)而生的,為困境中的新藥研發(fā)帶來新的希望。其中,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)形成的基礎(chǔ)則是系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)的融合與發(fā)展。功能基因組研究發(fā)現(xiàn),許多模式生物的單基因敲除(single-geneknockouts)很少對(duì)生物的表型(phenotype)有效,其中大約只有19%的基因是必需的。在酵母的全基因組純合子缺失實(shí)驗(yàn)中,發(fā)現(xiàn)只有15%的基因敲除在理想條件下出現(xiàn)適當(dāng)?shù)娜毕荨Ｔ谛∈蠡蚪M實(shí)驗(yàn)中,刪除每個(gè)可藥基因(druggablegene),并進(jìn)行一系列的表型分析,發(fā)現(xiàn)約10%的基因敲除與表型有關(guān),對(duì)于靶點(diǎn)確證可能有意義。這種表型的穩(wěn)定性可以理解為與基因冗余功能和信息通路的代償有關(guān)。生物途徑和相互作用網(wǎng)絡(luò)分析表明,生物系統(tǒng)的穩(wěn)定性源于生物系統(tǒng)的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。許多生物網(wǎng)絡(luò)的無標(biāo)度性質(zhì)(scale-freenature),導(dǎo)致任一節(jié)點(diǎn)的缺失并不影響系統(tǒng)的表型,系統(tǒng)的表型也可以依賴于與該節(jié)點(diǎn)密切連接的其他若干節(jié)點(diǎn)。相互作用網(wǎng)絡(luò)的穩(wěn)定性特征,對(duì)于新藥發(fā)現(xiàn)具有深遠(yuǎn)的意義。經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)預(yù)測(cè),在大多數(shù)情況下,個(gè)別節(jié)點(diǎn)的缺失對(duì)于疾病網(wǎng)絡(luò)的影響很小,而多種蛋白的調(diào)節(jié)或多種因素的影響則很可能改變穩(wěn)定的表型。許多模式系統(tǒng)的雙敲除實(shí)驗(yàn)表明,雖然兩個(gè)基因的單獨(dú)缺失可能沒有效果,但同時(shí)缺失則可能產(chǎn)生致命的或致病的結(jié)果。研究表明,化學(xué)干預(yù)使基因缺失時(shí)的合成致死性(syntheticlethality)增強(qiáng)。在理想條件下,酵母中只有34%的單基因缺失是致命性的。然而,當(dāng)酵母全基因組的單基因敲除后,經(jīng)不同小分子庫(kù)和不同環(huán)境條件下的篩選與評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)基因敲除的顯性表型(agrowthphenotype)提高了63%,表明在其中至少一種環(huán)境條件下,小分子的進(jìn)攻使97%的基因表現(xiàn)出相應(yīng)的缺陷。總之,盡管在任一環(huán)境條件下,大多數(shù)基因可能是冗余的,但當(dāng)基因干擾與化學(xué)損傷同時(shí)出現(xiàn)時(shí),基因的冗余度則大大降低。隨著人們對(duì)生物系統(tǒng)網(wǎng)絡(luò)作用的穩(wěn)定性和冗余性的逐步認(rèn)識(shí),高選擇性單靶點(diǎn)的新藥研發(fā)思想受到極大的挑戰(zhàn),藥物發(fā)現(xiàn)的新途徑——多向藥理學(xué)正在興起[27,28,31,32,35,36,37,38,39,40]。多向藥理學(xué)是關(guān)于一個(gè)化合物與兩個(gè)或兩個(gè)以上分子靶點(diǎn)特異性結(jié)合的藥理學(xué)。與Paracelsus原理相似,藥物與毒物的區(qū)別在于劑量的不同。因此,在提高化合物藥效的同時(shí),了解其毒性,研究藥物的多向藥理學(xué)及其對(duì)生物網(wǎng)絡(luò)和表型的影響是必不可少的。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)正是在系統(tǒng)生物學(xué)和多向藥理學(xué)快速發(fā)展的基礎(chǔ)上提出的藥物設(shè)計(jì)新方法和新策略,內(nèi)容涉及系統(tǒng)生物學(xué),網(wǎng)絡(luò)生物學(xué)分析,基因的連接性和冗余度以及基因的多效性。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)超越單靶點(diǎn)思想的束縛,從多靶點(diǎn)的研究策略出發(fā),為我們提供了新藥發(fā)現(xiàn)的一種新策略,以提高藥物的臨床療效,降低其毒副作用——此為藥物研發(fā)失敗的兩個(gè)最重要因素。雖然網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的提出,已引起廣泛的關(guān)注,但在制藥行業(yè)的廣泛應(yīng)用還需要時(shí)間去積累數(shù)據(jù),探索計(jì)算方法,并開發(fā)專業(yè)應(yīng)用軟件,以合理優(yōu)化化合物的多種活性,平衡其類藥性,控制其不必要的脫靶效應(yīng)(off-targeteffects)。無論如何,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的提出為目前新藥發(fā)現(xiàn)面臨的困境,帶來了新的希望。3網(wǎng)絡(luò)法理學(xué)專家系統(tǒng)軟件研發(fā)的基礎(chǔ)雖然功能強(qiáng)大的網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)專業(yè)工具軟件尚未出現(xiàn),但現(xiàn)有的藥物設(shè)計(jì)技術(shù),包括計(jì)算機(jī)圖形學(xué)、大功率輻射源(high-powerradiationsources)、計(jì)算處理能力(computationalprocessingpower)、虛擬篩選等技術(shù),為網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)專業(yè)軟件的開發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。通過整合網(wǎng)絡(luò)搜索算法和生物活性預(yù)測(cè)方法等有關(guān)軟件工具,建立系統(tǒng)可靠的基因網(wǎng)絡(luò)庫(kù)、蛋白網(wǎng)絡(luò)庫(kù)、疾病網(wǎng)絡(luò)庫(kù)和藥物網(wǎng)絡(luò)庫(kù),結(jié)合實(shí)驗(yàn)結(jié)果,不斷改進(jìn)、豐富和完善軟件系統(tǒng),使網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)成為新藥研發(fā)中的常規(guī)研究策略。根據(jù)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的特點(diǎn),近年來科學(xué)家們對(duì)于構(gòu)建疾病-靶點(diǎn)-藥物網(wǎng)絡(luò)的算法或軟件進(jìn)行了一些有益的探索,其中有些軟件已得到成功的應(yīng)用。3.1研究對(duì)象的運(yùn)行軌跡Randomwalk算法是一種經(jīng)典的計(jì)算方法,它通過不斷采取隨機(jī)步長(zhǎng),來模擬研究對(duì)象的運(yùn)行軌跡,這種方法已被廣泛應(yīng)用于許多學(xué)科領(lǐng)域。應(yīng)用Randomwalk算法,從任意一個(gè)節(jié)點(diǎn)(疾病,或靶點(diǎn),或藥物)出發(fā),隨機(jī)計(jì)算該節(jié)點(diǎn)與其鄰近節(jié)點(diǎn)的相似性,構(gòu)建疾病-靶點(diǎn)-藥物網(wǎng)絡(luò),以揭示藥物-靶點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)各節(jié)點(diǎn)之間的相關(guān)性。3.2蛋白-蛋白相互作用的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)psVanunu等發(fā)展了一種優(yōu)先算法即PRINCE算法,其計(jì)算過程如下:首先查詢一個(gè)疾病,記為Q,與該疾病具有不同相似性的其他疾病分別記為d1~dm(m表示其他疾病數(shù)),較粗的連線表示較大的相似性,然后用虛線將這些類似疾病與其已知因果基因連接起來,用P表示,作為計(jì)算的初始信息。P1~Pn(n表示相互作用蛋白數(shù))形成的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)是從蛋白-蛋白相互作用(PPI)網(wǎng)絡(luò)得到的其相互作用用黑線連接,粗線表示較高的可信度。打分函數(shù)的計(jì)算采用迭代增殖法。在每一次迭代中,每個(gè)蛋白向它的鄰近蛋白泵出信息流,同時(shí)也從鄰近蛋白接收信息流。蛋白的顏色與它們?cè)谥付ǖ?jì)算中接收的信息流相對(duì)應(yīng),迭代接收的顏色越深表示信息流量越高。經(jīng)過幾次反復(fù)迭代,流動(dòng)到每個(gè)節(jié)點(diǎn)的流量收斂之后,根據(jù)節(jié)點(diǎn)的流量,對(duì)蛋白質(zhì)進(jìn)行打分。3.3對(duì)特定表型和基因的近似性檢驗(yàn)Wu等開發(fā)了人類疾病基因網(wǎng)絡(luò)的專業(yè)軟件CIPHER。CIPHER軟件的計(jì)算過程如下:首先將人類表型網(wǎng)絡(luò)、蛋白網(wǎng)絡(luò)和基因-表型網(wǎng)絡(luò)組合成一個(gè)集成網(wǎng)絡(luò),然后對(duì)特定表型和基因任意組合(p,g),以計(jì)算表型p之間的相似性,通過集成網(wǎng)絡(luò)計(jì)算基因g之間的近似性。最后計(jì)算表型p和基因g之間的線性相關(guān)性,并作為二者之間的一致性打分。3.4疾病關(guān)聯(lián)篩選Nibbe等提出了集成蛋白組學(xué)優(yōu)選法(anintegrated,proteomics-firstapproach)并開發(fā)了應(yīng)用軟件Pajek,用于疾病表型候選子網(wǎng)絡(luò)的發(fā)現(xiàn)。該方法將疾病密切相關(guān)靶點(diǎn)作為信息流的種子,在數(shù)據(jù)庫(kù)中搜尋其相互作用組,發(fā)現(xiàn)若干個(gè)候選子網(wǎng)絡(luò),然后分別對(duì)它們進(jìn)行打分。對(duì)于得分高的子網(wǎng)絡(luò),需要建立實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)行評(píng)價(jià),以驗(yàn)證子網(wǎng)絡(luò)中各節(jié)點(diǎn)在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的相互關(guān)系及其作用。應(yīng)用這種方法,已經(jīng)構(gòu)建了疾病預(yù)測(cè)性能良好的CRC(humancolorectalcancer)蛋白子網(wǎng)絡(luò)。4疾病-疾病關(guān)聯(lián)說網(wǎng)絡(luò)計(jì)算方法的發(fā)展與專業(yè)計(jì)算軟件的開發(fā)將有力地促進(jìn)網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的應(yīng)用。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)通過藥物-藥物網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建,疾病-藥物網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建以及疾病-疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建,預(yù)測(cè)化合物的臨床療效、作用途徑和毒副作用,為提高化合物的臨床療效并降低毒性提供有價(jià)值的信息?；诂F(xiàn)有的基因庫(kù)、蛋白庫(kù)和藥物庫(kù),科學(xué)家們對(duì)于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的應(yīng)用進(jìn)行了初步的探索。Hu等利用GEO(GeneExpressionOmnibus)的數(shù)據(jù)集GDS,借助改進(jìn)的Python程序,對(duì)人類疾病和藥物的基因組表達(dá)譜進(jìn)行了系統(tǒng)的大規(guī)模的分析,構(gòu)建了疾病-疾病網(wǎng)絡(luò),疾病-藥物網(wǎng)絡(luò),藥物-藥物網(wǎng)絡(luò),并用于藥物的快速重新定位以及藥物靶點(diǎn)或作用途徑的確證。該網(wǎng)絡(luò)通過對(duì)大約7000個(gè)公用轉(zhuǎn)錄譜的比較,歸納出170027個(gè)顯著相互作用,形成網(wǎng)絡(luò),其中不少于60%的疾病-疾病之間的關(guān)聯(lián)與醫(yī)學(xué)主題詞(主題詞)疾病分類樹所確定的疾病領(lǐng)域相同,其余疾病的關(guān)聯(lián)提示,通過發(fā)現(xiàn)看似無關(guān)疾病之間的關(guān)系,可以推動(dòng)分子水平疾病分類學(xué)的發(fā)展,如雙相性精神障礙(bipolardisorder)和遺傳性痙攣性截癱(hereditaryspasticparaplegia)之間的關(guān)聯(lián),光化性角化病(actinickeratosis)與癌癥之間的關(guān)聯(lián)。在5008個(gè)疾病-藥物的連接中,負(fù)相關(guān)提示現(xiàn)有藥物具有新的適應(yīng)癥,如一些抗瘧藥可以用于克羅恩病(Crohn’sdisease)的治療,許多藥物可以用于亨廷頓病(Huntington’sdisease)的治療;而正相關(guān)則表示藥物可能具有副作用,如他莫昔芬(tamoxifen)的致癌性質(zhì)。研究者基于3.7萬個(gè)藥物-藥物之間的關(guān)聯(lián),通過與靶點(diǎn)和途徑的疊合,得到一些新發(fā)現(xiàn),如KCNMA1是洛貝林(lobeline)的潛在分子靶點(diǎn),細(xì)胞凋亡DNA片段和G2/M期DNA損傷檢驗(yàn)點(diǎn)調(diào)控是柔紅霉素(daunorubicin)的潛在途徑和靶點(diǎn)等。在顯著相關(guān)的疾病-疾病關(guān)聯(lián)中,正相關(guān)約占70%,其余為負(fù)相關(guān)。盡管兩個(gè)負(fù)相關(guān)的疾病可能是互相排斥的,但大部分疾病的關(guān)聯(lián)卻僅僅反映了相反的生物調(diào)節(jié)過程的存在。如痣是一種皮膚色素的良性增生,是在皮膚表面形成的黑色素細(xì)胞,在出生時(shí)或年幼時(shí)已經(jīng)出現(xiàn)。痣與癌類疾病呈負(fù)相關(guān),可能是因?yàn)轲胧橇夹缘?。癌類疾?如腺癌、結(jié)腸癌、Barrett食管)與肌肉疾病(包括肌肉萎縮、肌病、皮肌炎等)呈負(fù)相關(guān),可能源于癌類特征細(xì)胞的過度生長(zhǎng)。此外,網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)對(duì)于抗流感新靶點(diǎn)和新藥的發(fā)現(xiàn)也具有指導(dǎo)作用。眾所周知,流感病毒是RNA病毒,其已知編碼蛋白總計(jì)11個(gè),如此小的編碼能力使得病毒必須利用宿主細(xì)胞的許多物質(zhì)及其功能才能完成其復(fù)制周期。因此,對(duì)于這些宿主細(xì)胞的認(rèn)識(shí),不僅使我們認(rèn)識(shí)到病毒所利用的細(xì)胞的分子途徑,而且也為我們開發(fā)抗病毒藥物提供更多的藥物靶點(diǎn)。K?nig等基于全基因組的RNA干擾篩選,運(yùn)用集成系統(tǒng)方法(integrativesystemapproach),評(píng)價(jià)了病毒復(fù)制早期必需的295個(gè)細(xì)胞輔助因子。其中,與激酶調(diào)節(jié)信號(hào)系統(tǒng)(kinase-regulatedsignalling)、泛素化(ubiquitination)和磷酸酯酶活性(phosphataseactivity)有關(guān)的細(xì)胞因子富集度最高,181個(gè)細(xì)胞因子組成了宿主-病原體之間高度顯著相關(guān)的相互作用網(wǎng)絡(luò)?；蜃蛹倪M(jìn)一步分析表明,其中23個(gè)細(xì)胞因子對(duì)于病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞是至關(guān)重要的,包括液泡ATP酶(vacuolarATPase,vATPase)和COPI-蛋白家族成員,成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(fibroblastgrowthfactorreceptor,FGFR)蛋白以及糖原合酶激酶3[(GSK3)-b]。10個(gè)蛋白與病毒侵入細(xì)胞后的復(fù)制過程有關(guān),包括入核成分(nuclearimportcomponents)、蛋白酶以及鈣/鈣調(diào)蛋白依賴的蛋白激酶IIB(CAMK2B)。值得關(guān)注的是,豬源流感病毒H1N1的復(fù)制也依賴于上述這些宿主細(xì)胞因子。實(shí)驗(yàn)證明,幾個(gè)小分子抑制劑,包括vATPase和CAMK2B的小分子抑制劑,對(duì)于流感病毒的復(fù)制具有拮抗作用。5發(fā)展之路仍很u盡管網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)剛剛起步,但已受到廣泛關(guān)注。研究者開發(fā)了專業(yè)軟件,用于藥物網(wǎng)絡(luò)、疾病網(wǎng)絡(luò)和藥物-疾病網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建,已初步體現(xiàn)了網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì),如可擴(kuò)展性、有效性和可靠性等。但網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的發(fā)展畢竟剛剛起步,方興未艾,很多方面,特別是網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)計(jì)算所需要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù),還有待于系統(tǒng)、全面地積累與整合,未來發(fā)展之路還很漫長(zhǎng),主要體現(xiàn)在:(1)大部分圖譜信息來源于不同的實(shí)驗(yàn)條件。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)屬于定量藥理學(xué)或藥物設(shè)計(jì)的學(xué)科范疇,其研究基礎(chǔ)是從實(shí)驗(yàn)中獲得的圖譜數(shù)據(jù),但由于目前用于網(wǎng)絡(luò)計(jì)算的大部分圖譜信息來源于不同的實(shí)驗(yàn)條件,在計(jì)算兩個(gè)相似或相同的疾病時(shí),具有很低的相關(guān)性,呈現(xiàn)出假陰性;(2)已經(jīng)評(píng)價(jià)的小分子化合物及其作用靶點(diǎn)數(shù)量均有限。鑒于生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展進(jìn)程,目前僅對(duì)部分小分子化合物在少數(shù)靶點(diǎn)蛋白上進(jìn)行了篩選評(píng)價(jià),因此不能揭示其完整的藥理作用;(3)公用數(shù)據(jù)庫(kù)的信息有限。目前國(guó)際上可以共享的數(shù)據(jù)庫(kù)信息均傾向于某些熱點(diǎn)研究領(lǐng)域,因此其信息均存在不同程度的局限性。6中藥復(fù)方有效成分組學(xué)與網(wǎng)絡(luò)法理學(xué)的哲學(xué)思想雖然我們很難斷言上述不足何時(shí)可以克服,或者是否可以克服,但隨著疾病和藥物相關(guān)基因組圖譜和蛋白組圖譜的不斷積累,以及網(wǎng)絡(luò)計(jì)算方法和計(jì)算軟件的發(fā)展與完