馬兜鈴酸腎病的研究進(jìn)展

馬兜鈴酸腎病的研究進(jìn)展

1關(guān)木通的藥物與馬兜底鈴酸藥物的相互作用近年來，中醫(yī)的反復(fù)報(bào)道導(dǎo)致的腎臟損害頻繁，中醫(yī)的嚴(yán)重副作用也引起了人們的注意和研究。馬手柑就是其中之一。馬兜鈴酸(AristolochicAcid,AA)是植物界中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)含硝基化合物,是馬兜鈴科馬兜鈴屬植物所含的共同成分?！吨兴幋筠o典》中收載馬兜鈴屬植物的藥材品種有馬兜鈴、天仙藤、白金古欖、朱砂蓮、關(guān)木通、尋骨風(fēng)、廣防己(漢中防己)、青木香、青香藤、南木香、通城虎、假大薯、淮通、管南香、鼻南雷,都明確含有馬兜鈴酸成分。上市的中成藥如龍膽瀉肝丸、濟(jì)生橘核丸、志赤丸、純陽正氣丸、大黃清胃丸、跌打丸、冠心蘇合丸、以及依據(jù)這些成藥所開發(fā)的Ⅳ類藥,處方中都有青木香或關(guān)木通?，F(xiàn)在臨床上應(yīng)用廣泛,而醫(yī)生和患者對(duì)于由AA造成腎臟損害潛力的了解卻很有限。含關(guān)木通的方劑或成藥導(dǎo)致的不良反應(yīng)在六十年代國(guó)內(nèi)就曾經(jīng)有過報(bào)道,如木通導(dǎo)致急性腎功能衰竭(AcuteRentalFailure,ARF)的病例。吳松寒、洪用森首次報(bào)告了2例病人因服用大劑量木通導(dǎo)致急性腎功能衰竭,此后陸續(xù)有相關(guān)的個(gè)例報(bào)道。1993年比利時(shí)人Vanherweghem等首次發(fā)現(xiàn)2例女性患者,在服用“中草藥制劑”減肥治療時(shí),出現(xiàn)進(jìn)行性腎損害,病理組織學(xué)證實(shí)為腎間質(zhì)纖維化。到1998年已有100余人因服用含馬兜鈴酸的減肥藥導(dǎo)致慢性腎損害,其中1/3已接受腎移植。英國(guó)報(bào)道了2例因治療濕疹而長(zhǎng)期服用含關(guān)木通的藥物導(dǎo)致ARF的病例,1例已進(jìn)行了腎移植,另1例依靠定期腎透析維持,等待腎移植。經(jīng)過對(duì)這些藥物成分的分析,發(fā)現(xiàn)其中都含有馬兜鈴酸成分。中日友好醫(yī)院腎內(nèi)科兩年間收治了25名“馬兜鈴酸腎病”(AristolochicAcidNephropahty,AAN)患者,都是服用含有馬兜鈴酸成分的湯藥或成藥所致。臨床發(fā)現(xiàn)馬兜鈴酸腎病主要引起腎小管及間質(zhì)損害。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明AA在人體內(nèi)有蓄積。AAN在臨床及病理方面表現(xiàn)為多樣化,AAN存在四種臨床病理類型:急性馬兜鈴酸腎病、急進(jìn)性馬兜鈴酸腎病、慢性馬兜鈴酸腎病、腎小管酸中毒Fanconi綜合征。該臨床病理分型是相對(duì)的,在一定條件下它們可能互相轉(zhuǎn)換,如部分急性AAN及急進(jìn)性AAN轉(zhuǎn)換為慢性AAN,腎小管酸中毒及Fanconi綜合征型AAN轉(zhuǎn)換成急進(jìn)性AAN等。目前AAN尚無良好的治療方法,故這種向不可逆病變方向的轉(zhuǎn)換還是難以阻止。馬兜鈴酸腎病臨床病理表現(xiàn)多樣化的機(jī)制目前尚不清楚。初步判斷,可能與服藥劑量及服藥方式、機(jī)體反應(yīng)性、藥物成分、配方中其他藥物協(xié)同作用等因素相關(guān)。木通品種上有些混淆。木通實(shí)為木通科落葉木質(zhì)藤本植物白木通Akebiatrifoliata(Thunb.)Koidzvar.Australis(Diels)Rehd.的木質(zhì)莖和馬兜鈴科藤本植物木通馬兜鈴(關(guān)木通)Hocquartiamandshurienses(Komar.)Nakai及毛莨科長(zhǎng)綠攀援性灌木小木通(川木通)ClematisarmandiFranch.的藤莖,處方用名皆為木通或白木通,功效降火利尿,通利血脈,屬利水滲濕藥,常用量3~6克。2000版《中國(guó)藥典》一部的木通用量3~6克。目前,全國(guó)范圍內(nèi)的商品木通主要來源于馬兜鈴科Aristolochia屬、毛莨科Clematis屬和木通科Akebia等3科10種植物,以關(guān)木通和川木通為主流,而木通科的木通商品極少,一般只在民間草藥店有售。關(guān)木通、川木通和三葉木通(Akebiatrifoliata的干燥藤莖)等3種木通臨床用于利尿;動(dòng)物毒性試驗(yàn)研究表明,3種木通毒性大小依次為關(guān)木通、川木通和三葉木通。另據(jù)報(bào)道,比較關(guān)木通、川木通、淮通、三葉木通和五葉木通的利尿作用,僅三葉木通有顯著的利尿作用,其他四種木通的利尿作用不顯著,且關(guān)木通組大鼠尿量有下降趨勢(shì),上述結(jié)果提示木通利尿的藥理作用不理想。而且在一些研究的報(bào)道中,觀察到AA的明顯腎毒性作用。Mengs等報(bào)道,Wistar大鼠以10、50、100mg/kg的馬兜鈴酸灌胃,3天內(nèi)出現(xiàn)腎臟損害。組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腎小管上皮組織壞死,腎功能檢查肌酐(CR)、尿素氮(BUN)升高,尿糖、尿蛋白升高。馬紅梅等報(bào)道,昆明種小鼠以成人劑量20倍的關(guān)木通煎劑灌胃,每日一次,連續(xù)7天。處死動(dòng)物檢查發(fā)現(xiàn),顯微鏡下可見小鼠近端腎小管上皮細(xì)胞變性、壞死、脫落,腎間質(zhì)出血、淤血、水腫等現(xiàn)象。周方均等報(bào)道,給小鼠3g/kg關(guān)木通煎劑灌胃,7天后處死。組織學(xué)檢查可見腎小管彌漫性壞死,大部分遠(yuǎn)端腎小管上皮細(xì)胞壞死、脫落,管腔明顯擴(kuò)張,管腔內(nèi)可見多數(shù)管型,以蛋白、細(xì)胞管型為主;間質(zhì)充血,血管周圍水腫,淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)等。還有一項(xiàng)研究結(jié)果從另一方面引起我們的思考。我國(guó)著名腎臟病專家王海燕教授指導(dǎo)學(xué)生完成了“藥典法定劑量關(guān)木通對(duì)大鼠腎功能及間質(zhì)結(jié)構(gòu)影響的研究”課題,按《中國(guó)藥典》法定劑量的關(guān)木通水煎劑給大鼠灌胃兩個(gè)月,結(jié)果未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物出現(xiàn)任何明顯的腎損傷跡象。無論是反映腎小球功能的血肌酐,還是反映腎小管功能的尿素氮、尿糖、尿蛋白,在關(guān)木通組與正常對(duì)照組之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的差異。在光鏡下對(duì)大鼠腎組織形態(tài)結(jié)構(gòu)的觀察亦未能發(fā)現(xiàn)明顯的腎小管間質(zhì)的病變。為進(jìn)一步證實(shí)試驗(yàn)研究結(jié)果,還對(duì)腎間質(zhì)細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分之一纖連蛋白(FN)在腎間質(zhì)的分布進(jìn)行了免疫組織化學(xué)檢查,發(fā)現(xiàn)其分布完全正常。雖然公開發(fā)表的許多研究和報(bào)道指出木通尤其是關(guān)木通具有腎毒性,但本試驗(yàn)研究的結(jié)果提示:《中國(guó)藥典》規(guī)定用量的關(guān)木通并不會(huì)引起大鼠間質(zhì)纖維化病變。這種活性作用與毒性反應(yīng)是相關(guān),這也提示AA是一種有活性的成分,至于AAⅠ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ成分的作用和毒性的關(guān)系,有必要進(jìn)行深入的研究。2國(guó)內(nèi)對(duì)中藥新品種的研究應(yīng)注意使用的問題從比利時(shí)人Vanherweghem提出“中草藥腎病”(ChineseHerbNephropathy,CHN)的說法,到國(guó)內(nèi)學(xué)者建議稱為“馬兜鈴酸腎病”(AristolochicAcidNephropahty,AAN),日本京都大學(xué)的小野孝彥在《日本東洋醫(yī)學(xué)雜志》、日本金澤大學(xué)癌癥研究所元雄良治在《日本內(nèi)科學(xué)會(huì)雜志》上發(fā)表了類似觀點(diǎn),指出所謂“中草藥腎病”應(yīng)該更名為“馬兜鈴酸腎病”。據(jù)互聯(lián)網(wǎng)上有報(bào)道:當(dāng)初提出命名此病為“中草藥腎病”(ChineseHerbNephropathy,CHN)的比利時(shí)人Vanherweghem最近也認(rèn)為對(duì)全部中藥而言的“中草藥腎病”是片面的,應(yīng)改為“馬兜鈴酸腎病(AAN)”,這一觀點(diǎn)發(fā)表在他當(dāng)初提出“中草藥腎病”的國(guó)際權(quán)威雜志《柳葉刀》上。毋庸置疑的是AA造成的腎損害,在藥劑的配伍和新藥的研發(fā)中必須引起足夠的重視。在國(guó)外,含AA成分的藥材和成藥陸續(xù)受到限制使用和進(jìn)口。比如美國(guó)FDA列出的禁止進(jìn)口的多種草藥和中成藥清單,中草藥包括:木通類(關(guān)木通、廣木通、苦木通、白木通、川木通、子木通、淮通、小木通、馬兜鈴);防己類(廣防己、防己、漢防己、木防己、毛防己);細(xì)辛類(細(xì)辛、北細(xì)辛、華細(xì)辛);還有青木香、朱砂蓮、威靈仙、大風(fēng)藤、大青木香等。在國(guó)內(nèi),含有AA成分的成藥的合理應(yīng)用已經(jīng)引起各方的注意。而在新藥中藥的研究中,在中醫(yī)理論指導(dǎo)下組方的同時(shí)應(yīng)參考中草藥的動(dòng)物試驗(yàn)現(xiàn)代研究報(bào)道,一個(gè)新藥的潛在毒性發(fā)現(xiàn)越早,它所導(dǎo)致的損失就越小。尤其是毒理研究雖然不能揭示組方藥效方面的作用,但對(duì)于規(guī)避明顯及嚴(yán)重的潛在的不良反應(yīng)是需要的。腎臟的主要功能是排泄廢物,維持體內(nèi)滲透壓和酸堿度等內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定,此外還有內(nèi)分泌功能;是排出多數(shù)毒物的主要途徑,因此腎是毒物作用的主要靶器官之一,要慎重?fù)裼靡恍┒拘园衅鞴偈悄I臟的藥味。新藥開發(fā)的立項(xiàng)要關(guān)注在處方里中藥材的再評(píng)價(jià)和有關(guān)安全性的系統(tǒng)研究報(bào)道,增加安全性方面的考慮內(nèi)容。同時(shí)在工藝研究上應(yīng)考慮有利于降低新藥的毒性,若毒性成分又是活性成分,則必須設(shè)立針對(duì)該成分的含量測(cè)定指標(biāo),制定限量范圍,最終充分表達(dá)出所研制新的安全、有效、可控。這些年,服用含有馬兜鈴酸中藥引起的ARF臨床報(bào)道逐年增多,并引起醫(yī)學(xué)界、尤其是從事腎病研究專家的關(guān)注。以前國(guó)內(nèi)關(guān)于對(duì)含有馬兜鈴酸的中藥單味藥和中成藥的應(yīng)用方面沒有特殊的要求,而目前為引導(dǎo)在研的新藥及審評(píng)正在申報(bào)中組方中含有馬兜鈴酸成分的中藥新藥需要,國(guó)家藥品審評(píng)中心組織了專家討論會(huì),并就一些技術(shù)要求提出了明確的建議。這些建議既是引導(dǎo)新藥研發(fā)的方向,也是審評(píng)工作的參照,同時(shí)也為藥品監(jiān)管理部門制訂法規(guī)積累素材。含馬兜鈴酸藥材的相關(guān)品種管理參照的執(zhí)行原則:1新研制的非經(jīng)典方中藥品種如果含有關(guān)木通,建議用川木通或白木通代替。2對(duì)于含有關(guān)木通的經(jīng)典方或已上國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的中藥制劑,其改劑型的品種,建議用川木通或白木通代替。如果申報(bào)單位堅(jiān)持應(yīng)用關(guān)木通,其技術(shù)要求標(biāo)準(zhǔn)提高,即毒理學(xué)按照Ⅱ類中藥新藥要求,臨床按Ⅱ類中藥新藥要求,劑量按藥典規(guī)定的低限量要求,療程不宜超過兩周,并在說明書中明確指出其對(duì)腎臟的潛在毒性。3對(duì)含馬兜鈴酸(藥典收載的青木香、天仙藤、廣防己和馬兜鈴)的其他中藥制劑,目前暫不要求禁用。取而代之,將其技術(shù)要求標(biāo)準(zhǔn)提高,即毒理學(xué)按照Ⅱ類中藥新的要求,臨床按照Ⅱ類中藥新藥要求,劑量按照藥典規(guī)定的低限量要求,療程不宜超過兩周,并在說明書中明確指出其對(duì)腎臟的潛在毒性。4兒童禁用含有馬兜鈴酸的中藥制劑,兒科的中藥新藥不宜含有馬兜鈴酸。5新藥處方合理性應(yīng)說明使用含馬兜鈴酸藥材的依據(jù)和必要性,嚴(yán)格規(guī)定適應(yīng)癥病癥范圍;嚴(yán)格入選病例標(biāo)準(zhǔn),并制定禁用、慎用范圍(腎臟疾患者、孕婦、新生兒禁用,兒童及老年人慎用)。療程、劑量參照規(guī)定第3條的要求。必須做Ⅰ期、Ⅳ期臨床觀察。臨床安全性觀察時(shí),要增加檢查對(duì)腎臟早期損傷特異的、靈敏的指標(biāo)。6說明書中要寫明“本品含有馬兜鈴酸、馬兜鈴酸有引起腎臟損害的報(bào)道”。7含馬兜鈴酸成分的藥物不應(yīng)列入OTC藥物。3腎損害的治療由于對(duì)中草藥不良反應(yīng)報(bào)道的增多,引起人們對(duì)中藥腎毒性的注意。迄今國(guó)內(nèi)外有關(guān)中草藥腎毒性的報(bào)道已有30余篇。在這些報(bào)道中,雖然有不少證據(jù)說明某些中草藥具有腎毒性,但所提供的依據(jù)并不充分:①多為臨床報(bào)道,而沒有前瞻性研究;②幾乎在目前的所有報(bào)道中,患者所用的中藥的劑量和療程均不清楚,因而不能排除腎損害的發(fā)生與用量過大或療程過長(zhǎng)有關(guān),而在常規(guī)治療劑量和療程的前提下去評(píng)價(jià)一個(gè)藥物的毒性顯然更有實(shí)際意義;③所報(bào)道的病例缺少背景參考,如是否原先就有腎臟疾病、或同時(shí)服用其他藥物,難以肯定腎臟損害就是中藥所為。但是,中草藥的不良反應(yīng)、經(jīng)提取加工制成的中藥新藥的毒性問題,要引起我們的重視。國(guó)家應(yīng)當(dāng)支持并扶持對(duì)這些活性強(qiáng)、毒性大的藥物成分的研究和探索。比如對(duì)含AA成分藥材炮制方法調(diào)整的研究、AA的分析和測(cè)定方法的研