重癥肌無力免疫治療

重癥肌無力免疫治療

重癥肌無力是T細(xì)胞依賴的、抗乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)的器官特異的自身免疫病，理想的治療目標(biāo)是特異性抑制對AChR的免疫反應(yīng)而不干擾免疫系統(tǒng)功能、無毒而且長期或永久有效。本文試對MG治療新進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1以B細(xì)胞為目標(biāo)的治療措施

由于B細(xì)胞產(chǎn)生MG的致病性抗體，治療的目標(biāo)就是清除產(chǎn)生抗AChR抗體的B細(xì)胞。每個(gè)B細(xì)胞產(chǎn)生的抗體能結(jié)合多種AChR表型，這些抗體作為B細(xì)胞的表面受體，可使B細(xì)胞能與多種AChR表型結(jié)合而成為B細(xì)胞的標(biāo)記，如果AChR分子是致死性彈頭的靶目標(biāo)，與其相結(jié)合的B細(xì)胞也會因與致死性物質(zhì)結(jié)合而被殺死，這種策略稱為熱抗原自殺,可對產(chǎn)生抗AChR抗體的B細(xì)胞進(jìn)行特異殺傷。在體外已成功地將AChR與蓖麻毒的毒性A鏈或125I相偶連制成免疫毒素，并對B細(xì)胞有特異殺傷［1］。但這種策略存在缺陷，并成為針對AChR特異B細(xì)胞的治療的嚴(yán)重障礙：①抗AChR抗體在循環(huán)中存在，能結(jié)合免疫毒素，形成免疫復(fù)合物，沉積于肺、肝或腎臟中，使治療不能到達(dá)目標(biāo)，而且還會損害這些臟器。②如果有記憶B細(xì)胞，能增殖，導(dǎo)致自身免疫反應(yīng)復(fù)發(fā)。③即使能完全消除對AChR特異的B細(xì)胞，由于B細(xì)胞具有抗原誘導(dǎo)的體細(xì)胞突變能力，又能產(chǎn)生新的對AChR特異的B細(xì)胞［2］。

2以T細(xì)胞為目標(biāo)的治療措施

T細(xì)胞具有某些特征使其能夠作為特異免疫治療的靶位：①通過T細(xì)胞受體識別由抗原呈遞細(xì)胞呈遞的與MHC相連的線性表型，與B細(xì)胞識別的三維構(gòu)型的表型不同，因此特異針對TCR的治療少有免疫復(fù)合物形成，可減輕對免疫系統(tǒng)的干擾；②TCR基因無抗原誘導(dǎo)的體細(xì)胞突變，不能提供新的致病性T細(xì)胞；③其表面有多種表面標(biāo)記，能作為半特異的標(biāo)記成為治療的靶位；④能夠被誘導(dǎo)失活，處于無反應(yīng)狀態(tài)，從而通過主動(dòng)免疫進(jìn)行治療；⑤自身反應(yīng)T細(xì)胞的一個(gè)重要特征是有限使用某些TCR表型，為用抗TCR特異免疫治療提供了可能［3，4］。

針對活化T細(xì)胞的治療T細(xì)胞活化后表達(dá)白細(xì)胞介素2受體,而靜息和記憶T細(xì)胞不表達(dá)IL-2R，因此可用IL-2R作為活化T細(xì)胞的靶位。已用基因重組技術(shù)制備出IL-2毒素，含有IL-2R結(jié)合部位及白喉毒素的細(xì)胞毒部分，能夠與含有IL-2R的細(xì)胞結(jié)合，通過細(xì)胞內(nèi)吞作用進(jìn)入細(xì)胞。不可逆的抑制蛋白質(zhì)合成，導(dǎo)致靶T細(xì)胞死亡。在用AChR免疫小鼠時(shí)同時(shí)給予IL-2毒素，可以使抗AChR抗體的產(chǎn)生減少50%以上，抑制實(shí)驗(yàn)性變態(tài)反應(yīng)性MG發(fā)生；但對已建立EAMG小鼠的抗AChR抗體水平無影響；而體外試驗(yàn)證實(shí)，用IL-2毒素能明顯抑制AChR特異T細(xì)胞的增殖及抗AChR抗體的產(chǎn)生。體內(nèi)外試驗(yàn)的不同結(jié)果可能來源于在整體動(dòng)物中IL-2毒素的生物利用度差和半衰期短［5］。

針對特異TCR-可變區(qū)的治療自身反應(yīng)T細(xì)胞有限使用特定TCR-V區(qū)，尤其是Vβ區(qū)，使T細(xì)胞的Vβ決定簇成為特異免疫治療的靶位。Thompson等用Vβ6特異的免疫毒素在體外能抑制B6小鼠的aChR反應(yīng)T細(xì)胞的增殖及抗AChR抗體的產(chǎn)生，選擇性殺傷表達(dá)Vβ6的AChR反應(yīng)T細(xì)胞［6］。使小鼠多達(dá)50%的Vβ基因失效，小鼠仍能保持正常免疫反應(yīng)，未發(fā)生免疫缺陷，提示Vβ特異的免疫治療較非特異免疫抑制劑更安全。VIT治療MG的關(guān)鍵是確定疾病所使用的特異TCR-V區(qū)。目前發(fā)現(xiàn)MG和EAMG對AChR反應(yīng)T細(xì)胞使用的TCR有異質(zhì)性，消除少數(shù)TCR僅有一定效果。

細(xì)胞疫苗已有報(bào)道用某種抗原活化的T細(xì)胞免疫動(dòng)物能誘導(dǎo)特異性針對該抗原的免疫無反應(yīng)性，這種方法稱為T細(xì)胞疫苗，能抑制對異體移植的免疫反應(yīng)并能抑制幾種由效應(yīng)T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫病，如多發(fā)性硬化和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。用AChR致敏的T細(xì)胞處理大鼠能產(chǎn)生輕微的但是確定的針對AChR的免疫無反應(yīng)性；若再用AChR免疫動(dòng)物，接種了T細(xì)胞的鼠能產(chǎn)生更高水平的抗AChR抗體，但其脾