基因檢測與葉酸吸收

基因與優(yōu)孕之皇甫霹躪創(chuàng)作當(dāng)年的美國電影《侏羅紀(jì)公園》讓全部人對“基因”的神奇發(fā)生了深刻的印象，回到現(xiàn)實中，神秘的基因科技除了在電影里制造恐龍，具體對我們的生活有些什么幫忙呢？現(xiàn)在，這項前沿科技已經(jīng)正式應(yīng)用于臨床，為尋常蒼生提供個人基因檢測服務(wù)，找到身體治病內(nèi)因，方便針對性、方向性的改善外因，避免重大疾病的發(fā)生。

近年來，不育不孕與新生兒出生缺點發(fā)生率呈逐年上升趨勢，引發(fā)了醫(yī)療及政府有關(guān)部分的高度重視。中國疾病防止控制中心婦幼保健中心于先后三次向全國婦幼保健院發(fā)出有關(guān)開展“婦幼保健遺傳檢測服務(wù)項目”的函，特別強(qiáng)調(diào)：“隨著人類基因組計劃和國際人類基因組單體型圖計劃的完畢，在發(fā)達(dá)國家基因檢測技術(shù)也逐步成為健康醫(yī)療體系中的一部分，并已證明能有效減少個人患病風(fēng)險，同時節(jié)省醫(yī)療開支”。同時指出：“為了提高婦幼保健服務(wù)的技術(shù)含量，將最新的防止檢測技術(shù)及時應(yīng)用于婦幼保健服務(wù)。”首期推出了以“孕期葉酸需求遺傳檢測”為代表的15項“婦幼保健遺傳檢測服務(wù)項目”。衛(wèi)生部于6月發(fā)出了有關(guān)《增補(bǔ)葉酸防止神經(jīng)管缺點項目管理方案》的告知，進(jìn)一步加大了防止新生兒出生缺點宣傳和管理力度，對各級衛(wèi)生部分提出了具體規(guī)定。葉酸缺少是造成新生兒出生缺點的重要因素。

造成機(jī)體缺少葉酸有兩個方面的因素：一是葉酸攝入量缺少，二是由于遺傳（基因）缺點造成機(jī)體對葉酸的運(yùn)用能力低下（葉酸代謝通路障礙）。

科學(xué)研究證明，通過基因檢測技術(shù)手段，對人體MTHFR基因及MTRR基因做檢測，能夠及早發(fā)現(xiàn)分歧個體對葉酸的吸取運(yùn)用水平，從而篩查出容易引發(fā)葉酸缺少的高危人群，實現(xiàn)個性化增補(bǔ)葉酸（因人而異地確切給出葉酸彌補(bǔ)計劃和彌補(bǔ)量），從而增強(qiáng)葉酸彌補(bǔ)依從性，同時加強(qiáng)產(chǎn)前檢查，以減少新生兒出生缺點風(fēng)險。

而現(xiàn)實生活中，有超出50%的女性是在無意中受孕的。當(dāng)懂得受孕后，增補(bǔ)葉酸的核心期往往已滯后了2-3個月，晦氣于胎兒神經(jīng)管缺點的有效防止。從另首先，，葉酸增補(bǔ)不該僅僅局限在女性，男性彌補(bǔ)葉酸有著同等重要的意義?？茖W(xué)研究證明，男性體內(nèi)缺少葉酸，會造成精子質(zhì)量減少，精液中精子攜帶的染色體數(shù)量異常，引發(fā)新生兒出生缺點。機(jī)體葉酸水平低下，也是引發(fā)不育不孕、自發(fā)性流產(chǎn)的重要因素之一。因此，新婚夫婦準(zhǔn)備懷孕前，最少應(yīng)當(dāng)做一項“孕期葉酸需求（女性）”及“高同型半胱氨酸血癥（男性）”的基因檢測，這樣更有助于優(yōu)孕。（胎兒神經(jīng)管缺點重要表達(dá)為無腦兒、腦膨出、腦脊髓膜膨出、隱性脊柱裂、唇裂及腭裂等。）

附：葉酸代謝能力（孕期葉酸需求/高同型半胱氨酸血癥）遺傳檢測項目介紹一、項目概述及布景

中國是世界上出生缺點的高發(fā)國家之一，每年的出生缺點兒數(shù)量約占全世界的２０％。中國政府同意，從開始，每年9月12日是我國“防止出生缺點日”。據(jù)中國疾病防止控制中心統(tǒng)計資料顯示，我國是新生兒出生缺點的高發(fā)國家，每年有80萬—120萬名出生缺點兒，平均每30秒就有一名缺點兒出生。其中，除20%—30%患兒經(jīng)早期診療和治療能夠獲得較好生活質(zhì)量外，30%—40%患兒在出生后死亡，約40%將成為終身殘疾。這意味著每年將有40萬家庭被卷入終身痛苦的漩渦中。

資料顯示，四川省每年約有超出4萬名的出生缺點患兒，并呈逐年增加趨勢。

國家計生委副主任江帆說：“我國每年出生缺點患兒的治療費(fèi)用高達(dá)數(shù)百億元，維持最基本生活費(fèi)用高達(dá)數(shù)百億元，給國家造成的間接費(fèi)用約數(shù)千億元”。更為引人關(guān)注的是，盡管國家耗費(fèi)巨大投入主動采納防止方法，但近年來全國出生缺點率有增無減，上升趨勢十分明顯。

中國優(yōu)生科學(xué)協(xié)會副會長、北京大學(xué)人口研究所所長鄭曉瑛介紹，我國罕見的出生缺點有神經(jīng)管畸形、先天性心臟病、唇腭裂、尿道下裂等。出生缺點的發(fā)生因素十分復(fù)雜，有些還不為人類所認(rèn)識，但重要是遺傳因素、環(huán)境因素或兩者的共同作用。鄭曉瑛進(jìn)一步指出：“我國是全球神經(jīng)管畸形高發(fā)國家，最罕見的就是脊柱裂兒和無腦兒，因素是母體葉酸缺少。中國育齡婦女體內(nèi)葉酸缺少較普遍，每3個育齡婦女就有一人缺少葉酸。”

葉酸屬B族維生素，是合成核酸所必須的元素，是細(xì)胞生長和組織修復(fù)所必須的物質(zhì)，更是胚胎發(fā)育過程中不成缺少的營養(yǎng)素。近年來大量研究已經(jīng)證明，葉酸缺少是造成出生缺點的重要因素。葉酸的臨床功效除了防止胎兒神經(jīng)管缺點外，還能減少孕婦妊娠高血壓、自發(fā)性流產(chǎn)和胎兒宮內(nèi)發(fā)育緩慢、早產(chǎn)以及新生兒低出生體重等發(fā)病率。

科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，葉酸運(yùn)用能力受遺傳構(gòu)造（基因）影響，如果與葉酸代謝有關(guān)的酶活性偏低（即有關(guān)基因功效異常），這一人群如按常量（400微克/天）彌補(bǔ)葉酸，機(jī)體葉酸水平也會缺少。遺傳體質(zhì)的差別造成了機(jī)體對葉酸運(yùn)用能力的差別，因此，葉酸增補(bǔ)應(yīng)因人而異，增補(bǔ)過多或過少都晦氣于胎兒健康和孕婦健康。隨著生命科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，葉酸運(yùn)用能力基因檢測與風(fēng)險評定于即已被中國疾病防止控制中心婦幼保健中心列為臨床應(yīng)用指南（拜見《婦幼保健醫(yī)療臨床遺傳檢測項目資料匯編》第六卷臨床應(yīng)用指南之二十一《葉酸運(yùn)用能力》）。這一嶄新的生命科學(xué)技術(shù)成果近兩年來已在國內(nèi)部分婦幼保健院（四川省內(nèi)如德陽市婦幼保健院）獲得較大成效，為個體化（差別化）增補(bǔ)葉酸、防止新生兒出生缺點提供了更高水平的科學(xué)手段和臨床根據(jù)。

但是，在婦幼保健院的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)一種普遍存在的問題，即50%以上的孕婦是在無意中懷孕的，增補(bǔ)葉酸的時間往往滯后最少2~3個月（懷孕前三個月即應(yīng)開始增補(bǔ)葉酸），錯過了彌補(bǔ)葉酸的核心時期，晦氣于防止胎兒神經(jīng)管缺點。因此，應(yīng)當(dāng)倡導(dǎo)葉酸增補(bǔ)從新婚開始（在發(fā)達(dá)國家，新婚期即開始了葉酸的增補(bǔ)）。男性增補(bǔ)葉酸對優(yōu)生有著同等重要的意義?？茖W(xué)研究進(jìn)一步標(biāo)明，葉酸攝入缺少，男性機(jī)體葉酸水平偏低，重要會造成兩方面的不良后果：一是精子密度低、活性下降、勃起功效削弱，二是精液中攜帶的染色體數(shù)量異常（過多或過少，即精子中出現(xiàn)“非整倍體”），引發(fā)唐氏綜合癥或流產(chǎn)。

總而言之，通過最先進(jìn)的科學(xué)手段檢測每對新婚夫婦對葉酸的運(yùn)用能力，不僅能夠?qū)崿F(xiàn)個性化增補(bǔ)葉酸，還能夠增強(qiáng)新婚夫婦增補(bǔ)葉酸的意識和依從性，從而更有效地減少新生兒出生缺點風(fēng)險。

二、研究成果介紹

科學(xué)研究證明并且機(jī)理研究清晰的與甲基類維生素（葉酸及維生素B12）代謝親密有關(guān)的基因是MTHFR和MTRR。5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶（MTHFR）、甲硫氨酸合成酶還原酶（MTRR）等基因變異引發(fā)的對應(yīng)的酶活性減少可阻抑同型半胱氨酸轉(zhuǎn)化為甲硫氨酸，造成低葉酸血癥和高同型半胱氨酸血癥，從而增加新生兒出生缺點風(fēng)險或自發(fā)性流產(chǎn)等風(fēng)險。

1、MTHFR基因

1.1基因介紹

MTHFR全稱5,10-methylenetetrahydrofolatereductase（5,10-亞甲基四氫葉酸還原酶），位于一號染色體lp36.3位置。MTHFE全長19.3kb，mRNA全長7105bp，共有外顯子12個，編碼共有657個氨基酸編碼子的蛋白。

1.2基因分子生物學(xué)功效

亞甲基四氫葉酸還原酶催化5,10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)換成5-甲基四氫葉酸鹽，使之能為同型半胱氨酸提供甲基甲硫氨酸。該酶是人體葉酸代謝中的一種十分重要的酶。

1.3基因與疾病

葉酸及其代謝中間產(chǎn)品在機(jī)體生理生化反映中含有重要作用，一旦機(jī)體發(fā)生葉酸缺點或者葉酸代謝酶的缺點，就會造成細(xì)胞周期不正常，DNA、蛋白質(zhì)甲基化反映異常、DNA堿基無法正常合成等多個生化反映異常，從而直接或間接地造成新生兒或胎兒神經(jīng)管缺點以及成年人的癌癥、心血管疾病的發(fā)生。

1.4基因多態(tài)性位點

rs1801131

1.4.1概述

rs1801131是位于第一號染色體MTHFR基因第八個外顯子上第1298（1337）核苷酸的一種A/C多態(tài)，引發(fā)MTHFR基因編碼的蛋白質(zhì)第429個氨基酸由Glu變成Ala。在世界人群中的該多態(tài)的頻率分布，A占77%，C占23%。中國人群中的分布A占81%，C為19%。

1.4.2功效

研究發(fā)現(xiàn)，rs1801131位點的多態(tài)性是影響該酶的活性的一種重要因素。攜帶MTHFR1298C等基因的酶活性為野生型的68%左右，因而妨礙了葉酸代謝，引發(fā)一系列疾病發(fā)病風(fēng)險增加。

rs1801133

1.4.3概述

rs1801133是位于第一號染色體MTHFR基因第五個外顯子上的716（677）位mRNA上一種C/T多態(tài)，引發(fā)MTHFR基因編碼的蛋白質(zhì)第222個氨基酸由Ala（A）變成Val（V）。在世界人群中的該多態(tài)的頻率分布，A占78%，T占22%。中國人群中的分布A占67%，C為34%。

1.4.4功效

研究發(fā)現(xiàn)，MTHFR677位點的多態(tài)性是影響該酶活性的一種重要因素，造成酶活性和熱穩(wěn)定性下降。若以個體攜帶677CC基因型時其MTHFR活性為100%，攜帶CT基因型的活性則為CC的71%，基因型為TT型的只有34%。

2、MTRR基因

2.1基因介紹

MTRR全稱5-methyltetrahydrofolate-homocysteinemethyltransferasereductase,編碼甲硫氨酸合成酶還原酶，位于5p15.3-p15.2。MTRR基因全長3kb，mRNA全長3274bp，共有15個外顯子，編碼含有726個氨基酸的蛋白質(zhì)。

2.2基因分子生物學(xué)功效

甲硫氨酸是蛋白質(zhì)合成和一碳代謝的必須氨基酸，它的合成是由甲硫氨酸合酶（MTR編碼）催化的，而甲硫氨酸合酶由于輔助因子維生素B12被氧化而最后失活。MTRR編碼的甲硫氨酸合成酶還原酶能夠通過還原型甲基化作用重新生成含有功效活性的甲硫氨酸合酶。

甲硫氨酸合成酶還原酶是含有電子轉(zhuǎn)移作用的鐵氧化還原蛋白-NADP（+）還原酶（ferredoxin-NADP（+）reductase，F(xiàn)NR）家族組員。

MTRR突變是造成葉酸/甲基維生素缺少癥的重要病因。重要突變型有122M(A66G)、S175L、其它某些片段拔出缺失和點突變。其中A66G是最重要和研究最多的突變。

2.3基因與疾病

MTRR突變是造成葉酸/甲基維生素缺少癥的重要病因，也是同型半胱氨酸、葉酸代謝異常的重要因素之一。而同型半胱氨酸、葉酸代謝與許多疾?。―own綜合癥-先天愚型、神經(jīng)管疾病、心血管疾病等）有關(guān)，因此MTRR突變被認(rèn)為是這些疾病的高風(fēng)險因素。

2.4基因多態(tài)性位點

2.4.1概述

rs1801394是位于5p15.3-p15.2之間的MTRR基因第2個外顯子處的一種A/G多態(tài)，引發(fā)MTRR基因編碼的蛋白第22個氨基酸由Ile變成Met（Ile22Met）。在dbSNP數(shù)據(jù)庫中，世界人群中的該多態(tài)的頻率分布為，A占57.4%，G占42.6%左右。在中國人群中該多態(tài)的頻率分布為：A占76%，G占24%左右。

2.4.2功效

rs1801394位點是MTRR上的重要突變，引發(fā)甲基維生素缺少癥，并經(jīng)經(jīng)常使用來研究與脊柱裂、Down綜合癥、神經(jīng)管缺點、白血病等疾病的關(guān)系。

3、葉酸運(yùn)用能力遺傳檢測項目涉及的基因及位點

葉酸運(yùn)用能力遺傳（基因）檢測是生命科學(xué)研究成果的轉(zhuǎn)化應(yīng)用。葉酸運(yùn)用能力遺傳檢測項目涉及的基因及位點以下表所示：基因位點基因型基因型在中國人群中

分別所占比例MTHFRC677TCC（正常）;CT（正常）;TT（風(fēng)險）22%；50%；28%MTHFRA1298CAA（正常）;AC（正常）;CC（風(fēng)險）66%；31%；4%MTRRA66GAA（正常）;AG（風(fēng)險）;GG（風(fēng)險）58%；36%；6%4、風(fēng)險分級零級一級二級三級四級五級六級七級未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險低度風(fēng)險中度風(fēng)險高度風(fēng)險風(fēng)險分級：根據(jù)各基因（位點）功效、純和、雜合及其出現(xiàn)頻率?？偠灾?，對MTHFR基因、MTRR基因及其有關(guān)位點的檢測，能夠直接發(fā)現(xiàn)被檢測者葉酸代謝方面的遺傳缺點（即葉酸的運(yùn)用能力），從而根據(jù)風(fēng)險高低（有關(guān)代謝酶的活性程度）建議更精確的彌補(bǔ)劑量。如由中國疾病防止控制中心婦幼保健中心組織的孕期葉酸運(yùn)用能力檢測所提供的增補(bǔ)參考量：檢測成果孕前3個月孕早期（0–12周）孕中/后期（13-40周）未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險400微克/天400微克/天注意食物彌補(bǔ)，可不需要額外增補(bǔ)低度風(fēng)險400微克/天400微克/天400微克/天中度風(fēng)險400微克/天800微克/天400微克/天高度風(fēng)險800微克/天800微克/天400微克/天

男性葉酸增補(bǔ)辦法及注意事項未發(fā)現(xiàn)風(fēng)險低度風(fēng)險中度風(fēng)險高度風(fēng)險要孩子前3個月即應(yīng)注意葉酸的膳食彌補(bǔ)即可要孩子前3個月加強(qiáng)膳食葉酸彌補(bǔ)或增補(bǔ)葉酸400微克/天要孩子前3~6個月加強(qiáng)膳食葉酸彌補(bǔ)并增補(bǔ)葉酸600微克/天要孩子前6個月加強(qiáng)膳食葉酸彌補(bǔ)并增補(bǔ)葉酸800微克/天