結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移診療策略

結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移診療方略(轉(zhuǎn)載)發(fā)表者：鄭陽春

601人已訪問結(jié)直腸癌同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移診療方略（國際多學(xué)科專家共識(shí)）介紹CancerTreatRev.Nov;41(9):729-41

——四川省腫瘤醫(yī)院腸道外科鄭陽春

1.

背景

結(jié)直腸癌已成為第三大常見的惡性腫瘤，其造成的死亡人數(shù)占癌癥死亡總數(shù)的第四位。

20–25%結(jié)直腸癌患者初診時(shí)為IV期，同時(shí)出現(xiàn)肝臟轉(zhuǎn)移(CRCLM)占15–25%，其中僅局限在肝臟的轉(zhuǎn)移占70–80%；

手術(shù)切除是治療CRCLM最有效辦法，但只有少數(shù)病人適合直接手術(shù)；

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移行治愈性手術(shù)比例(6.3%)遠(yuǎn)低于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移（16.9%）[7]。不接受治療的患者預(yù)后較差，不到30%的患者能活過1年，5年生存率局限性5%;

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移5年生存率(3.3%)差于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移(6.1%);

影像診療技術(shù)發(fā)展，越來越多的病灶能夠被早期發(fā)現(xiàn)，因此同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移較異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的比例正逐步增加。

2.

多學(xué)科團(tuán)體構(gòu)成來自于美國、歐洲、亞洲的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移治療方面的專家：

1名協(xié)調(diào)員

5名腫瘤學(xué)家（涉及2名胃腸病學(xué)家）

5名肝臟外科醫(yī)生

1名結(jié)直腸外科醫(yī)生

2名影像科醫(yī)生

1名病理科醫(yī)生

1名胃腸道分子腫瘤學(xué)家

3.

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的界定

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為及預(yù)后差于異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，特別是與遲發(fā)性肝轉(zhuǎn)移比較。

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)認(rèn)為是“同時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移”。這是指在原發(fā)灶診療時(shí)或診療之前發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移。

原發(fā)灶診療或手術(shù)后12月內(nèi)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移為早期的異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。

原發(fā)灶診療或手術(shù)后12月后發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移為遲發(fā)的異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。

4.

中國結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診療和綜合治療指南（V）(中國實(shí)用外科雜志,,33(8):635-44.)

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移：指結(jié)直腸癌確診時(shí)發(fā)現(xiàn)的，或結(jié)直腸癌原發(fā)灶根治性切除術(shù)后6

個(gè)月內(nèi)發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移；

異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移：結(jié)直腸癌根治術(shù)6

個(gè)月后發(fā)生的肝轉(zhuǎn)移。

5.

影像學(xué)在檢測(cè)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移中的地位影像學(xué)在檢測(cè)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移中的地位影像學(xué)手段重要用于檢測(cè)和分辨肝臟結(jié)節(jié)，并評(píng)價(jià)腫瘤可切除性。

最佳評(píng)定手段是CT和MRI。而胸腹聯(lián)合CT則是腫瘤初始分期的最佳選擇。

MRI對(duì)進(jìn)行新輔助化療后的不大于25px的病灶的檢測(cè)比CT更加敏感；當(dāng)病灶很難被分辨(肝臟小結(jié)節(jié)，涉及轉(zhuǎn)移和良性病變)或存在脂肪肝時(shí)，應(yīng)進(jìn)行MRI檢查。

如果同時(shí)性CRCLM是初始可切除的，根據(jù)所在醫(yī)院的經(jīng)驗(yàn)和專業(yè)知識(shí)，能夠在高質(zhì)量CT的基礎(chǔ)上增加肝臟MRI檢查。

PET-CT可用于肝外轉(zhuǎn)移的檢測(cè)，特別是對(duì)于復(fù)發(fā)或高腫瘤負(fù)荷的患者（多結(jié)節(jié)和/或大的轉(zhuǎn)移灶），或者是計(jì)劃進(jìn)行復(fù)雜肝切除的患者。

6.

影像學(xué)在評(píng)定腫瘤對(duì)術(shù)前治療反映中的作用

下列根據(jù)CT影像評(píng)定腫瘤治療反映的信息需要由影像科醫(yī)生提供：

腫瘤大小的反映狀況；

腫瘤形態(tài)學(xué)的反映狀況；

脂肪肝的評(píng)定以及門脈高壓的狀況；

術(shù)前對(duì)于肝臟剩余體積的評(píng)定。

肝臟MRI合用于存在肝臟脂肪變性以及無法區(qū)別肝臟病灶的患者，但常規(guī)使用MRI來評(píng)價(jià)腫瘤反映的價(jià)值現(xiàn)在不明確。

7.

病理學(xué)及分子生物學(xué)

腫瘤對(duì)化療的病理反映率是判斷化療有效性、腫瘤生物學(xué)行為以及復(fù)發(fā)和生存結(jié)局的替代標(biāo)志物。

原則病理報(bào)告應(yīng)涉及：腫瘤大小及切緣；化療對(duì)非腫瘤肝臟組織毒性；微轉(zhuǎn)移狀況，以及“危險(xiǎn)光環(huán)”(可能提示腫瘤生物學(xué)行為較差)。

安全切緣仍然是治療的最后目的；推薦1mm的最小切緣是有效地。

現(xiàn)在沒有擬定的腫瘤標(biāo)記物被證明能夠分辨同時(shí)性以及異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的生物學(xué)行為及預(yù)后。

肝轉(zhuǎn)移分子檢測(cè)在評(píng)價(jià)CRCLM的生物學(xué)行為中的地位越來越重要，RAS（NRAS及KRAS）突變已被證明與CRCLM手術(shù)后無病生存和總生存較差有關(guān)，不管與否應(yīng)用抗EGFR治療。8.

同時(shí)性不可切除肝轉(zhuǎn)移的化療方案

轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌化療可獲得＞50%的高反映率及30個(gè)月的中位生存期。晚期結(jié)直腸癌的一線化療方案都可用于同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。

對(duì)潛在可切除同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，除一位專家構(gòu)組員外，其它組員均推薦進(jìn)行一線最佳化療。

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移的最佳化療方案涉及兩藥（如FOLFOX、FOLFIRI）聯(lián)合靶向（如貝伐單抗、西妥昔單抗、帕尼單抗，根據(jù)RAS狀態(tài)選擇）、三藥（FOLFOXIRI）、三藥聯(lián)合靶向。對(duì)于可切除同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，由于沒有使用生物制劑的證據(jù)，專家一致認(rèn)為能夠只進(jìn)行化療而不使用靶向藥品。

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移應(yīng)最少予以4周期一線化療，如果一線治療進(jìn)展或者4個(gè)月后仍SD，此時(shí)如果仍但愿將交界可切除或不可切除轉(zhuǎn)化為可切除的話，應(yīng)選用二線化療。

9.

同時(shí)性不可切除肝轉(zhuǎn)移的化療方案

一線化療無反映者可選擇序貫治療（如在兩藥基礎(chǔ)上加入第三種藥）。

每2個(gè)月為化療評(píng)效的最佳時(shí)機(jī)。

這些推薦意見與ESMO對(duì)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的推薦（如對(duì)潛在可切除及不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者推薦使用兩種細(xì)胞毒藥品聯(lián)合靶向治療）及英國和威爾士的NICE指南是一致的。

推薦圍手術(shù)期總化療時(shí)間為6個(gè)月（術(shù)前及術(shù)后輔助）。

10.

原發(fā)灶手術(shù)

結(jié)直腸手術(shù)應(yīng)當(dāng)由結(jié)直腸專科醫(yī)生實(shí)施。

腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)切實(shí)可行，效果與開腹手術(shù)相似，但如果腫瘤侵犯臨近器官或侵透臟層腹膜(T4)，腹腔鏡手術(shù)會(huì)更加困難。

中低位直腸癌合并同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移，推薦對(duì)原發(fā)灶進(jìn)行術(shù)前放療，對(duì)肝轉(zhuǎn)移應(yīng)進(jìn)行化療。

原發(fā)腫瘤和肝轉(zhuǎn)移均可切除且手術(shù)不復(fù)雜時(shí)，如僅需局限性肝切除，能夠進(jìn)行同期切除。(如果需要大范疇肝切除（3個(gè)及3個(gè)以上肝段）或者復(fù)雜的直腸手術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥及死亡率明顯增加，不建議同期切除。)

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移不可切除時(shí)，切除無癥狀的原發(fā)灶可能會(huì)獲益。11.

肝臟手術(shù)如果原發(fā)灶沒有癥狀，特別是對(duì)于需要新輔助放療的直腸癌，能夠采用肝臟優(yōu)先的手術(shù)方式（顛倒方式）。如果直腸癌需要放療，同時(shí)肝轉(zhuǎn)移需要化療，推薦采用短程放療（5×5）后化療的方式。

對(duì)原發(fā)及轉(zhuǎn)移灶均可切除且僅需行局限性手術(shù)者可同期切除原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶。

建議行術(shù)前化療，控制轉(zhuǎn)移，縮小病灶，利于手術(shù)。

術(shù)前化療后肝轉(zhuǎn)移灶仍較大，不適于與原發(fā)灶同期切除者可采用顛倒模式（優(yōu)先肝臟手術(shù)）。

進(jìn)行最佳化療后評(píng)效SD者，只要?dú)埓娓误w積充足并有入肝及出肝血流，仍應(yīng)進(jìn)行肝切除。能夠通過某些特殊手段增加切除性。(如PVE或分期肝切除)12.

同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移多個(gè)臨床狀況的推薦意見臨床實(shí)踐中，決定治療決策的重要是原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶的狀態(tài)，更精確地說，應(yīng)當(dāng)是原發(fā)灶與否需要急診手術(shù)，以及原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的可切除性。

(1)

無癥狀CRC合并同時(shí)性可切除肝轉(zhuǎn)移的共識(shí)推薦

一致推薦進(jìn)行術(shù)前化療，4-6周期。但LiverMetSurvey的數(shù)據(jù)表明，優(yōu)先化療者的5年生存并不比先切除原發(fā)灶者好。但是，與優(yōu)先化療者相比，優(yōu)先切除原發(fā)灶者的病變范疇要小某些。

原發(fā)灶為中低位直腸癌者，往往需要進(jìn)行放療，這種狀況不應(yīng)選擇同期手術(shù)。原發(fā)灶為結(jié)腸或高位直腸者，如果結(jié)腸腫瘤手術(shù)復(fù)雜、或高?；颊摺⒒蛐枰蠓懂牳吻谐?≥3個(gè)肝段)，也不主張同期手術(shù)。

總結(jié)推薦意見為優(yōu)先進(jìn)行化療，視狀況與否聯(lián)合同時(shí)放療，然后進(jìn)行同期手術(shù)(小范疇肝切除及容易切除的原發(fā)灶)或分期手術(shù)(其它患者)。但是，與先切除結(jié)腸相比，專家推薦先進(jìn)行化療并沒有很強(qiáng)的證據(jù)。

(2)

無癥狀CRC合并同時(shí)性不可切除肝轉(zhuǎn)移的共識(shí)推薦

專家組一致認(rèn)為應(yīng)首先進(jìn)行化療，目的為將肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除。對(duì)于潛在可切除患者，全部人均支持選用最佳化療方案：雙藥聯(lián)合生物制劑或三藥聯(lián)合生物制劑。

盡量不要同期手術(shù)。如果肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除，推薦選擇顛倒方略（即肝臟優(yōu)先）。(顛倒模式的5年生存率為42%，先切除結(jié)腸者為33%，而同期切除者為28%）

對(duì)于直腸癌，一種辦法是先進(jìn)行短程放療控制原發(fā)灶，然后進(jìn)行化療縮小肝轉(zhuǎn)移，另一種辦法是先進(jìn)行最佳化療，然后進(jìn)行放療，在放療后等待直腸手術(shù)的間期內(nèi)切除肝轉(zhuǎn)移。

(3)

有癥狀CRC合并同時(shí)性可切除肝轉(zhuǎn)移的共識(shí)推薦

CRC的癥狀重要指出血、梗阻或穿孔。出血往往能夠通過輸血得到控制，通過化療，出血普通也會(huì)停止

。大多數(shù)專家（75%）同意CRC伴有出血時(shí)能夠進(jìn)行術(shù)前化療，其它專家（25%）認(rèn)為應(yīng)當(dāng)先切除原發(fā)灶

。

出現(xiàn)穿孔時(shí)需要手術(shù)，如果腫瘤比較容易切除，能夠選擇切除

。手術(shù)比較復(fù)雜時(shí)可行造口。專家組一致同意，如有可能，該種狀況下應(yīng)優(yōu)先切除原發(fā)灶

。

支架是解除梗阻的一種辦法，但效果普通，專家組認(rèn)為僅合用于容易切除的腫瘤，特別是老年患者，不合用于右半結(jié)腸、直腸或正在使用抗血管生成藥品者。如果臨床或影像學(xué)有明確證據(jù)提示完全梗阻，專家組一致認(rèn)為應(yīng)首選手術(shù)切除原發(fā)灶，其中9/11（82%）主張同時(shí)造瘺，2/11（18%）主張使用支架。

對(duì)合并穿孔或梗阻者推薦手術(shù)切除原發(fā)灶（出血造成的貧血不推薦手術(shù)），然后進(jìn)行化療及肝轉(zhuǎn)移切除。

(4)

有癥狀CRC合并同時(shí)性不可切除肝轉(zhuǎn)移的共識(shí)推薦

專家組認(rèn)為這類患者的治療目的是將肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除。不推薦使用支架，以免出現(xiàn)穿孔、移位出血、疼痛等并發(fā)癥。如前所述，如果合并穿孔或梗阻，應(yīng)切除原發(fā)灶，全身化療的選擇也可參考前述幾個(gè)臨床狀況。

總之，合并穿孔或梗阻時(shí)，推薦首先切除原發(fā)灶，然后進(jìn)行化療，待肝轉(zhuǎn)移縮小后進(jìn)行肝切除。合并出血造成的貧血者，推薦選擇誘導(dǎo)化療以縮小原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，然后優(yōu)先切除腫瘤負(fù)荷較大者（普通是肝臟優(yōu)先，即顛倒模式）?？?/p>

結(jié)同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移應(yīng)當(dāng)特指“同時(shí)發(fā)現(xiàn)的肝轉(zhuǎn)移”，即發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移是在診療原發(fā)灶之前或同時(shí)發(fā)現(xiàn)。同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移生物學(xué)行為較差，預(yù)期生存比異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移短。推薦初始進(jìn)行高劑量腹部增強(qiáng)CT檢查，判斷肝轉(zhuǎn)移與否可切除。①

對(duì)無癥狀CRC合并同時(shí)性可切除肝轉(zhuǎn)移，推薦首選化療，視狀況與否同時(shí)放療，然后行同期（小范疇肝切除及容易切除的原發(fā)灶）或分期手術(shù)（其它患者）。推薦首選化療并沒有較強(qiáng)的證據(jù)，就像首選切除原發(fā)灶同樣，現(xiàn)在正在進(jìn)行這方面的臨床研究。②

對(duì)無癥狀CRC合并同時(shí)性不可切除肝轉(zhuǎn)移，推薦首選最佳化療，將肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除。然后切除肝轉(zhuǎn)移和原發(fā)灶。③

對(duì)有癥狀CRC合并同時(shí)性可切除肝轉(zhuǎn)移，如果合并穿孔或梗阻，推薦切除原發(fā)灶（合并出血造成的貧血不推薦），然后進(jìn)行化療、肝切除。④

對(duì)有癥狀CRC合并同時(shí)性不可切除肝轉(zhuǎn)移，如果合并穿孔或梗阻，推薦先切除原發(fā)灶，然后進(jìn)行化療，待肝轉(zhuǎn)移縮小后進(jìn)行肝切除。合并出血造成貧血時(shí)，推薦選擇誘導(dǎo)化療以縮小原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶，然后優(yōu)先切除腫瘤負(fù)荷較大者（普通是肝臟優(yōu)先，即顛倒模式）。⑤

對(duì)潛在可切除肝轉(zhuǎn)移，推薦最少進(jìn)行4周期一線最佳方案化療（兩藥聯(lián)合靶向或三藥或三藥聯(lián)合靶向），每2個(gè)月評(píng)效，總共化療6個(gè)月（術(shù)前加術(shù)后）。經(jīng)動(dòng)脈灌注化療也有高反映率，能夠作為一種治療選擇。（感謝北大腫瘤醫(yī)院團(tuán)體的率先翻譯）作