藥劑學(xué)教學(xué)課件：第十七章 靶向制劑

第十七章靶向制劑定義靶向制劑：是指載體將藥物通過局部給藥或全身血液循環(huán)，選擇性地濃集于靶組織、靶器官、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。理想的靶向制劑應(yīng)具有三個基本要素：定位、控制釋藥、無毒可生物降解。藥物的靶向按到達(dá)的部位可以分為三級：一級靶向：將藥物輸送到特定的器官二級靶向：將藥物輸送到特定器官的特定部位三級靶向：將藥物輸送到特定器官的病變細(xì)胞內(nèi)分類按作用方式分類，靶向制劑大體可分為三類：

1、被動靶向制劑：

（自然靶向或微粒靶向制劑）

載藥微粒在體內(nèi)被單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的巨噬細(xì)胞攝取，并通過正常生理過程運(yùn)送至肝、脾等器官。其靶向性主要取決于其微粒大小。

2、主動靶向制劑

指以經(jīng)過修飾的藥物載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。

如載藥微粒表面經(jīng)修飾，連接特定的配體或單克隆抗體制成的主動靶向制劑，改變了載藥微粒在體內(nèi)的分布而到達(dá)特定的靶部位。

3、物理化學(xué)靶向制劑

應(yīng)用物理化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。例如：應(yīng)用磁性材料制成的磁導(dǎo)向制劑；使用溫度敏感載體制成的熱敏感制劑；利用pH敏感載體制備的pH敏感制劑；阻斷靶區(qū)的血供與營養(yǎng)，起栓塞和靶向化療雙重作用的栓塞性靶向制劑。第一節(jié)被動靶向技術(shù)一、脂質(zhì)體脂質(zhì)體是指將藥物包封于類脂質(zhì)雙分子層內(nèi)而形成的微型泡囊體。

脂質(zhì)體是一類應(yīng)用最早，發(fā)展最為成熟的靶向制劑。具有類細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，在體內(nèi)可被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)識別、吞噬主要分布在肝脾、肺和骨髓等組織器官，提高藥物治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量，降低藥物的毒性。

脂質(zhì)體的特點(diǎn)1、靶向性和淋巴定向性

2、細(xì)胞親和性與組織相容性3、緩釋作用4、降低藥物毒性5、保護(hù)藥物提高穩(wěn)定性脂質(zhì)體的分類按照包含類脂質(zhì)雙分子層的層數(shù)進(jìn)行劃分為：

單室脂質(zhì)體：含有單個雙分子層，粒徑約2～8μm；大單室脂質(zhì)體：為單層大泡囊，粒徑在1～10μm之間。

多室脂質(zhì)體：含有多層雙分子層，粒徑在1～5mm之間；水溶性藥物包封于泡囊的親水基團(tuán)夾層中，而脂溶性藥物則分散于泡囊的疏水基團(tuán)的夾層中。大單室脂質(zhì)體包封的藥物量可比單室多l(xiāng)0倍，甚至數(shù)十倍。

脂質(zhì)體的組成與結(jié)構(gòu)組成成分：由類脂質(zhì)（常用的材料為磷脂和膽固醇）為膜材及其它附加劑組成。

結(jié)構(gòu)：由磷脂分子形成的脂質(zhì)雙分子層。即兩條疏水鏈指向內(nèi)部，親水基在內(nèi)外膜的兩個表面上，組成的磷脂雙層封閉小室?？梢允菃螌右部梢允嵌鄬拥姆忾]雙層結(jié)構(gòu)。外形多為球形、橢圓形等。

磷脂與膽固醇排列成脂質(zhì)體示意圖

制備脂質(zhì)體的常用膜材主要有磷脂與膽固醇或VE

。

1、磷脂類磷脂類包括卵磷脂、腦磷脂、大豆磷脂以及其它合成類磷脂等。

2、膽固醇膽固醇具有調(diào)節(jié)膜流動性的作用，以增加膜的剛性，也稱為“流動性緩沖劑”。

3、VE脂質(zhì)體的制備方法試劑藥物（脂溶性，水溶性）磷脂+膽固醇有機(jī)溶劑磷酸緩沖液脂質(zhì)體的制備方法

制備時所需的物質(zhì)1、注入法：

磷脂與膽固醇溶于乙醚中溫度在50-60℃的磷酸緩沖液中蒸干得粗品2、薄膜分散法類脂溶于有機(jī)溶劑減壓蒸干加入緩沖液不斷攪拌3、超聲波分散法

（將水溶性藥物溶于磷酸鹽緩沖液，加入磷脂、膽固醇（或脂溶性藥物）共溶于有機(jī)溶劑的溶液，攪拌蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑，殘液經(jīng)超聲波處理，然后分離出脂質(zhì)體，再混懸于磷酸鹽緩沖液中，即可。凡經(jīng)超聲波分散的脂質(zhì)體混懸液，絕大部分為單室脂質(zhì)體。多室脂質(zhì)體只要經(jīng)超聲波進(jìn)一步處理亦能得到相當(dāng)均勻的單室脂質(zhì)體。）

4、逆相蒸發(fā)法包封的藥物量大

尤其適合于包封水溶性藥物及大分子生物活性物質(zhì)。如各種抗生素、胰島素、免疫球蛋白、堿性磷脂酶、核酸等。）

類脂溶于乙醚中加入含藥水溶液，形成W/O蒸發(fā)去除有機(jī)溶劑過濾，得較大脂質(zhì)體

舉例：超氧化物歧化酶（SOD）脂質(zhì)體

（取卵磷脂100mg和膽固醇溶于30m1乙醚中，加入用4mmol/L磷酸鹽緩沖液配制的SOD溶液，超聲處理2分鐘，立即置減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除盡乙醚，超速離心，除取未包裹的SOD，沉淀物以水清洗，離心，得沉淀，加適量緩沖鹽溶液即得。）5、冷凍干燥法

（將磷脂高度分散于緩沖鹽溶液中，加入凍結(jié)保護(hù)劑(如甘露醇、葡萄糖、海藻酸等)冷凍干燥后，再將干燥物分散到含藥物的緩沖鹽溶液或其它水性介質(zhì)中，即可形成脂質(zhì)體。此法適合包封對熱敏感的藥物。）

舉例：維生素B12脂質(zhì)體（取卵磷脂2.5g分散于67mmol/L磷酸鹽緩沖液(pH7)與0.9%氯化鈉溶液(1:1)的混合液中，超聲處理后與甘露醇混合，于真空下冷凍干燥，隨即用含12.5mg維生素B12的上述緩沖鹽溶液進(jìn)行分散，進(jìn)一步超聲處理，即得均勻脂質(zhì)體混懸液。）制備工藝的評價1、載藥量的測定重量包封率或體積包封率什么叫包封率？包封于脂質(zhì)體內(nèi)的藥物與體系中總藥量之比。根據(jù)計算單位不同可分為重量包封率和體積包封率。2、滲漏率的測定脂質(zhì)體制備完成后，放置前后介質(zhì)中藥量差值占體系藥物總量的百分率。3、給藥途徑與相互作用脂質(zhì)體的質(zhì)量評價

1、外觀形態(tài)、粒徑大小及分布

脂質(zhì)體的形態(tài)為封閉的多層囊狀或多層圓球。采用顯微鏡或電鏡觀察。其粒徑大小及分布可用顯微鏡或電鏡法、庫爾特計數(shù)器、粒度分布光度儀或激光散射法等進(jìn)行測定。

2、包封率的測定

包封率的測定是先經(jīng)過分離，對藥物含量進(jìn)行測定，再計算包封率。

包封率=[脂質(zhì)體中的藥量/（介質(zhì)中的藥量+脂質(zhì)體中的藥量）]×100%常用的分離方法：

葡聚糖凝膠過濾法

超速離心法

透析法等

影響包封率的因素有：

①類脂質(zhì)材料的比例

②脂質(zhì)體的電荷

③脂質(zhì)體的粒徑大小

④藥物的溶解度

3、脂質(zhì)體的穩(wěn)定性

以滲漏率作為衡量脂質(zhì)體穩(wěn)定性的重要指標(biāo)。

滲漏率計算：分別測定貯存前脂質(zhì)體中包封的藥量和貯存一定時間介質(zhì)中的藥量，按下式求算：滲漏率＝（放置后介質(zhì)中的藥量－放置前介質(zhì)中藥物量）*100%/制劑中藥量滲漏率指標(biāo)在比較工藝、處方的篩選中有較為廣泛的應(yīng)用價值。通常可通過適量增加膽固醇或維生素E的用量，降低膜流動，減小滲漏率。

體外釋放度在體外進(jìn)行藥物釋放速度的研究藥物體內(nèi)分布（動物試驗）

4、脂質(zhì)體與細(xì)胞的相互作用

脂質(zhì)體與細(xì)胞膜的組成相似，能增強(qiáng)細(xì)胞攝取，延緩耐藥性。脂質(zhì)體在體內(nèi)細(xì)胞水平上的作用機(jī)制有吸附、脂交換、內(nèi)吞和融合等。脂質(zhì)體作為藥物載體的應(yīng)用

1、抗腫瘤藥物載體利用脂質(zhì)體的靶向性，可提高抗癌藥物的選擇性，降低化療藥物的毒副作用，提高化療藥物的治療指數(shù)。同時脂質(zhì)體能夠增加藥物與癌細(xì)胞的親和力，增加癌細(xì)胞對藥物的攝入量，降低用藥劑量，提高療效。

2、抗寄生蟲藥物載體如治療因某種寄生蟲侵入網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)所引起的利什曼病和瘧疾等疾病。

3、抗菌藥物載體提高抗菌作用。

4、激素類藥物載體

降低藥物血漿蛋白結(jié)合率，增加炎癥部位藥物濃度，減少了激素類藥物的毒副作用。

脂質(zhì)體的給藥途徑

1、靜脈注射脂質(zhì)體常見的給藥途徑。

2、肌內(nèi)和皮下注射脂質(zhì)體在注射部位吸收進(jìn)入淋巴管、血液循環(huán)并廣泛分布于肝、脾的單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)中。

3、口服給藥主要解決藥物在胃腸道內(nèi)的穩(wěn)定性和吸收問題。

4、眼部給藥利用脂質(zhì)體與外眼組織、結(jié)膜和鞏膜有較強(qiáng)的親和力，增加療效。

5、透皮給藥增加親脂性、難滲透皮膚的大分子藥物的透皮能力，提高藥物療效。

6、粘膜給藥主要有肺部給藥和鼻腔給藥等。多見于蛋白多肽等生物大分子藥物非注射給藥系統(tǒng)的研究中，主要解決吸收與生物利用度的問題。二乳劑乳劑靶向性特點(diǎn)是對淋巴系統(tǒng)的親和性藥物的淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)經(jīng)組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)o/w,o/w/o型乳劑被吞噬細(xì)胞吞噬后在肝,脾,腎;w/o,w/o/w集中在淋巴系統(tǒng)乳劑的釋藥機(jī)制1、通過油膜擴(kuò)散w/o型乳劑，可透過油膜擴(kuò)散。2、載體傳遞轉(zhuǎn)運(yùn)親水性物物質(zhì)通過載體變?yōu)橛H脂性，更易透過油膜3、復(fù)乳中含有兩種不同的表面活性劑，形成乳劑后，多余的表面活性劑可形成兩種膠束的混合膠束，水合離子則被包裹在親水基向內(nèi)的反向膠束中通過油膜。影響乳劑靶向性與釋藥特性的因素P240乳滴粒徑和表面性質(zhì)油相的影響乳化劑的用量和種類乳劑的類型乳滴在0.1-0.5um時,為巨噬系統(tǒng)攝取,在2-12um,為毛細(xì)血管所攝取,7-12um粒徑可被肺機(jī)械性攝取三微球微球系指藥物溶解或分散在高分子材料中形成的微小球狀實體，亦即基質(zhì)型骨架微粒。微球通常粒徑在1～250um之間，一般制成混懸劑供注射或口服給藥。藥物制成微球后具有緩釋長效和靶向作用。微球的類型

按照載體材料的不同，可劃分為：天然高分子微球，如白蛋白微球、明膠和淀粉微球；合成聚合物微球，如聚乳酸微球。常用材料

材料多數(shù)為可生物降解材料，例如：蛋白類中的明膠和白蛋白籌；糖類中的瓊脂糖、淀粉、葡聚糖和殼聚糖等；聚酯類中的聚乳酸、丙交酯乙交酯共聚物等；此外，還包括少數(shù)非生物降解材料，如聚丙烯等。

微球的特性：靶向性釋藥特性

微球中藥物的釋放機(jī)制通過擴(kuò)散、材料的溶解和材料的降解三種進(jìn)行的。

影響微球釋藥的因素：藥物的解離常數(shù)、分配系數(shù)、多晶性和粒徑；

聚合物的分子量、結(jié)晶度、交聯(lián)度和多孔性；

微球的孔隙彎曲度、膨脹特性、降解特性和載藥量；

微球中的稀釋劑、增塑劑、填充劑、擴(kuò)散劑以及釋放介質(zhì)的pH值等。微球的制備

1、加熱固化法（以白蛋白作載體，利用白蛋白受熱固化凝固的性質(zhì)，在100～180℃條件

下加熱使內(nèi)相固化并分離制備的方法。將藥物與載體溶液混合后，加入含乳化劑的油相中制成油包水(W/O)初乳，攪拌下注入100～180℃的油中，使白蛋白乳滴固化成球。）

2、交聯(lián)劑固化法（對于受熱不穩(wěn)定的水溶性藥物，先溶解或均勻分散于載體材料中，采用化學(xué)交聯(lián)劑如甲醛、戊二醛等進(jìn)行固化，經(jīng)分離制備微球。）

3、溶劑蒸發(fā)法

（將水不溶性載體材料溶解在有機(jī)溶劑中，再加入藥物混勻后，加入水相中，超聲乳化制成O/W初乳，繼續(xù)攪拌至有機(jī)溶媒蒸發(fā)使成微球。）4、凝聚法

（制備原理與微囊中的相分離－聚集法一致。即將藥物與載體材料的混合物溶液，通過外界物理化學(xué)因素的影響（相反電荷，去極化）等使載體材料溶解度發(fā)生改變，聚集包囊藥物而自溶液中析出。常用的載體包括明膠和阿拉伯膠。）5、噴霧干燥法

（將藥物與賦形劑的混懸液或溶液，經(jīng)噴霧干燥，使溶劑揮發(fā)，得微球。該方法可避免使用有機(jī)溶劑和化學(xué)交聯(lián)劑。）納米囊與納米球

納米囊和納米球均是由高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，粒徑多在10～1000nm范圍內(nèi)，可分散在水中形成近似膠體溶液的給藥系統(tǒng)。藥物可以包埋或溶解在納米粒的內(nèi)部，或耦合在其表面。納米球與納米囊的區(qū)別為：納米囊屬藥庫膜殼型，納米球?qū)倩|(zhì)骨架型。

2、特點(diǎn)

納米粒具有緩釋、靶向、提高藥物穩(wěn)定性、增加藥物的吸收、提高療效和降低毒副作用等特點(diǎn)。注射納米粒粒徑小，不易阻塞血管，可靶向肝、脾和骨髓。同時，納米粒可保護(hù)藥物不受胃腸道酶的破壞，且粒徑小于500nm的納米粒在胃腸道中可以通過淋巴結(jié)的M細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)。如將環(huán)抱菌素A制成聚氰基丙烯酸異丁酯納米囊，由于其淋巴靶向性，可降低其腎毒性。

制備方法聚合法天然高分子法液中干燥法體內(nèi)分布與消除主要分布于肝、脾、肺中，少量進(jìn)入骨髓具有在腫瘤中聚集的傾向毫微粒給藥系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)基因的作用機(jī)制被動靶向制劑脂質(zhì)體乳劑（包括微乳與復(fù)乳）微囊與微球納米粒（納米囊與納米球）第二節(jié)主動靶向載體制劑

主動靶向制劑包括經(jīng)表面修飾的藥物載體及前體藥物兩大類制劑。

目前研究較多的為修飾的藥物載體。包括長循環(huán)脂質(zhì)體、免疫脂質(zhì)體和免疫納米球等。藥物載體經(jīng)修飾后，疏水表面可被親水表面代替，以減少或避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的吞噬作用，有利于靶向于肝脾以外缺少單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)的組織，又稱為反向靶向。利用抗體修飾，可制成定位于細(xì)胞表面抗原的免疫靶向制劑。一、長循環(huán)脂質(zhì)體

（脂質(zhì)體表面經(jīng)親水性的聚乙二醇（PEG）修飾后，可增加脂質(zhì)體的柔順性和親水性，避免單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)吞噬，減少了載藥脂質(zhì)體脂膜與血漿蛋白的相互作用，延長在體內(nèi)循環(huán)系統(tǒng)的時間，故稱為長循環(huán)脂質(zhì)體(long-circulatingliposome)。長循環(huán)脂質(zhì)體有利于對肝脾以外組織器官的靶向作用。同時，將抗體或配體結(jié)合在PEG的末端，則既可保持長循環(huán)，又可保持對靶體的識別，這被稱作第三代脂質(zhì)體。）PEG:Pluronic(普朗尼克

):經(jīng)修飾的脂質(zhì)體二、免疫脂質(zhì)體

（在脂質(zhì)體表面接上某種抗體，具有對靶細(xì)胞分子水平上的識別能力，可提高脂質(zhì)體的專一靶向性。如在絲裂霉素C(MMC)脂質(zhì)體上結(jié)合鼠抗胃癌細(xì)胞表面抗原的單克隆抗體3G，在體內(nèi)觀察該免疫脂質(zhì)體對胃癌靶細(xì)胞M85的殺傷作用。結(jié)果免疫脂質(zhì)體組比相同劑量的游離MMC抑制細(xì)胞M85的活性提高4倍，細(xì)胞存活率由游離MMC的27%降至9%。免疫脂質(zhì)體具有加快免疫應(yīng)答和增強(qiáng)脂質(zhì)體結(jié)合于靶細(xì)胞的能力，一定程度上可提高人體免疫功能。）三、配體修飾脂質(zhì)體

（體內(nèi)某些組織器官上存在有特定的受體，其配體多為糖殘基化合物。用特殊的糖殘基與脂質(zhì)體膜材結(jié)合，使其覆蓋在脂質(zhì)體的表面，一旦進(jìn)入體內(nèi)即靶向特定的組織器官。如脂質(zhì)體帶有半乳糖殘基時可被肝實質(zhì)細(xì)胞所攝取，與甘露糖殘基結(jié)合的脂質(zhì)體可被K細(xì)胞攝取，帶氨基甘露糖衍生物的脂質(zhì)體能分布于肺內(nèi)，等等。）四、免疫納米球

（將單克隆抗體與含藥納米球結(jié)合，注入體內(nèi)后可實現(xiàn)主動靶向。先將單抗與載體材料結(jié)合后再交聯(lián)載藥的方法，與藥物直接同單抗結(jié)合相比，因單抗受到保護(hù)而較少失活，且載藥量較大。此