藥劑學課件：第十三章 制劑新技術

第十三章制劑新技術

制劑新技術涉及內容廣泛，種類繁多，概括可分為三大方面：

1.提高療效（提高生物利用度、靶向性等）

2.降低毒副作用（速釋、緩控釋、靶向性等）

3.增加穩(wěn)定性（包衣、包合等）

本章主要敘述3種較成熟的制劑技術：

1）固體分散技術

2）包合技術

3）微囊技術第一節(jié)固體分散技術一、概述1.定義：固體分散體（Soliddispersion）：固體藥物高度分散在固體載體(或基質)中形成的分散體系。藥物分散狀態(tài)包括分子、膠態(tài)、無定形、微晶等狀態(tài)。該技術成為固體分散技術。藥物分散在水溶性載體難溶性載體腸溶性載體速釋緩釋2.特點：1）比表面↑→吸收↑，AUC↑2）水溶性載體→溶出度↑（速釋）3）難溶性載體→溶出度↓（緩釋）4）掩味，提高穩(wěn)定性，降低毒副作用（分散度高）5）液體藥物固體化等（如陳皮油）缺點：易老化（硬度增加，結晶變大等)。利用其分散性包蔽作用3.分散物分類：1）固體溶液（solidsolution）——分子態(tài)

特點：分散程度高，增溶特性強。2）簡單低共熔物（euticticmixture）——微晶態(tài)

注：低共熔比例時，增溶能力最大。3）共沉淀物——膠態(tài)或無定形（PVP，枸櫞酸，蔗糖等）。

注：一種固體分散體中通常幾種類型共存——與藥物/載體比例和制備方法有關。

如氫氨噻嗪/尿素5：95——共沉淀物＋固熔體

32：68——共沉淀物＋分子復合物

二、載體材料

理想條件無毒無相互作用無藥理作用價廉易得

水溶性分類

腸溶性

難（不）溶性1.水溶性載體1）PEG（常用4000和6000，熔點低，可阻止凝聚）——熔融法2）PVP（熔點高，有抑晶作用，k30、15、90型為主）

——溶劑法3）表面活性劑（如poloxamer188等）——熔融或溶劑法4）有機酸（枸櫞酸、琥珀酸等－低共熔物）——不適于酸敏感藥物

5）糖和醇類（右旋糖苷、甘露醇等）——適于劑量小、熔點高的藥物6）其它（淀粉、微粉硅膠、尿素等）——溶劑法多與PEG合用2.難溶和腸溶性載體1）難溶性材料：EC——常用緩釋材料，溶劑法脂質材料（膽固醇，棕櫚酸甘油酯等）——熔融法EudragitE、RL、ES——PVP/PEG調釋藥速度2）腸溶性材料：CAP、HPMCP（如硝苯地平）、HPMCAS、CMEC丙烯酸樹脂（Ⅱ、Ⅲ）pH>6pH>7三、常用制備技術——制備工藝主要取決于載體和藥物性質1.熔融法（適合低熔點載體，如PEG）基本工藝：載體+藥物→加熱熔化→溶解藥物→驟冷→粉碎過篩（即得）適于：熱穩(wěn)定藥物，方法簡單經濟。載體：PEG,poloxamer，枸櫞酸等。2.溶劑－熔融法（若藥物不溶于載體，則先溶解藥物后加入載體）特點：尤適合液態(tài)小劑量藥物（<50mg）；藥物溶液<10%；混合時應攪拌均勻（防析晶）。3.溶劑法（適合高mp載體，如PVP）基本工藝：載體+藥物+溶劑（乙醇）→加熱溶解→（除去溶劑）干燥→粉碎過篩（即得）若除去溶劑采用噴霧（冷凍）法，則稱溶劑—噴霧（冷凍）法特點：適合熱不穩(wěn)定藥物，工藝較煩瑣、成本高、有溶劑殘留，易轉晶。4.研磨法機械損耗大，分散體不均勻，效率差。常用載體：MCC,乳糖，PVP,PEG等。5.其他：雙螺旋擠壓法等。制備過程中需注意事項：1）適于小劑量藥物：隨著載體量增加，藥物分散以微晶→無定型→分子型存在；分子型分散需載體量一般是藥物的3倍量以上；分散體中液態(tài)組分一般<10%2）老化：貯存過程易發(fā)生“老化”→溶出度↓→AUC↓主要原因：轉晶或晶體長大（粗化）一般采用加速“老化”（40～50℃放置5～7天）后定質標四、固體分散體的確證1）藥劑學方法

溶解度和溶出度測定2）電鏡觀察3）分析手段熱分析X-衍射IR、NMR五、速釋、緩釋原理1.速釋原理

1）高度分散性（Noyes－Whitney方程）→比表面積↑→溶出度↑

2）↑潤濕性→溶出度↑3）抑晶性——延緩藥物析晶(如PVP)

→無定形分散→↑吸收。2.緩釋原理降低了水溶性藥物與溶出介質的接觸機會，增加了藥物擴散的難度，或延緩了藥物溶出的時間，從而表現出緩釋作用。

第二節(jié)包合技術一、概述1.定義：包合物（inclusioncompound）：

一種分子被保藏在另一種分子的空穴結構而形成的具有獨特形式的復合物。包合技術：

一種主體分子（具有空穴結構）包合另一客體分子（藥物）形成包合物（分子膠囊）的技術。范德華力，氫鍵，偶極子間引力等2.特點：1）提高溶解度、生物利用度2）降低毒副作用、揮發(fā)性3）液體藥劑固體化（增加穩(wěn)定性）4）掩蓋不良嗅味等3.分類：1）根據主體分子構成可分：多分子單分子——管狀空洞環(huán)糊精

大分子包合物（或分子篩包合物）——筒狀或籠狀，沸石、糊精、硅膠等。2）根據主體分子幾何形狀可分：管狀——環(huán)糊精，尿素，去氧膽酸鈉，硫脲等?；\狀層狀——表面活性劑類，如月桂酸鉀等。與包合材料有關二、包合材料（環(huán)糊精、膽酸鹽、蛋白質、核酸、淀粉和纖維素衍生物等）環(huán)糊精（CD，CYD）αβγ含葡萄糖分子數678溶解度（%）14.51.8523.2空穴內徑（nm)0.45~0.60.7~0.80.85~1.0

(一)環(huán)糊精類（cyclodextrin）1.環(huán)糊精2.β-CD的特征：空穴內徑適合藥物包合（包嵌）3.β-CD包合優(yōu)勢：1）包合性好（空間結構決定）2）毒性?。伤獬善咸烟牵?）隨溫度升高溶解度增加（80℃達18.3%）4）易代謝、吸收（有表面活性物質作用）(二)

β-CD衍生物1）親水性衍生物羥丙基（HP－β-CD）甲基磺酸基葡萄糖基——降低溶血性，可注射。2）疏水性衍生物乙基丙基苯基適于水溶性藥物緩釋三、常用包合技術1）飽和水溶液法CD飽和溶液＋drug（or其溶液）→攪拌→降溫→沉淀→干燥

（t>30min；T：30～60℃）注：a.如難溶性藥物，可加適當有機溶劑溶解。

b.可能有部分藥物殘留在溶液中，使包合率偏低。2）研磨法（多小試，工業(yè)生產采用膠體磨）

如：維A酸、尼莫地平等

工藝：β-CD+水（2－5倍）+藥物（或溶液）→研磨（至糊狀）→低溫干燥→洗滌→干燥。3）冷凍干燥和噴霧干燥法

工藝:冷凍干燥和噴霧干燥→洗滌→干燥洗滌過程作用：除去未包合藥物洗滌溶劑應合適，否則包合率下降適于易溶于水熱敏藥物可注射，包合物易溶適于難溶、疏水性、易溶于水，對熱穩(wěn)定藥物五、包合物驗證方法1）熱分析法（峰位移或消失）2）X-衍射（結晶性分析）3）紅外、核磁等四大光譜測定4）圓二色譜等。5）溶解度和溶出度考察第三節(jié)微囊化技術一、概述1.定義：微囊（microcapsules）——藥庫型微球（microspheres）——骨架型若粒徑在nm級，則稱：納米囊、納米球和納米粒。2.微囊化特點：（與包合物相似）1）掩味（如魚肝油，氯貝丁酯，生物堿等）2）↑穩(wěn)定性，揮發(fā)性↓（如阿司匹林，揮發(fā)油，樟腦等）3）液→固（如油類，脂溶性維生素等）4）減少刺激性（如紅霉素，氯化鉀等）5）減少配伍變化（分別包裹后混合）6）緩/控釋（惰性材料，生物降解材料，親水凝膠材料等）二、處方基本組分1.囊心物：主藥+附加劑（穩(wěn)定劑、稀釋劑、促進劑、阻滯劑、增塑劑等）2.囊材（天然、合成和半合成高分子材料）1）天然：明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、殼聚糖等；2）半合成（CMC-Na、CMC-Al、CAP、EC、HPMC等）3）非生物降解（少用）→生物降解（PLA、聚碳酯、聚AA、丙交酯乙交酯等）低毒，成膜性、穩(wěn)定性好三、微囊化方法1.物理化學法（相分離法）：在液相中進行，在一定條件下囊心物與囊材形成新相析出。1）單凝聚（singlecoacervation）2）復凝聚（complexcoacervation）明膠溶液（囊材）固體/液體藥物（囊心物）混懸液10％醋酸溶液60％硫酸鈉溶液凝聚囊稀釋液沉降囊37％甲醛溶液固化囊微囊水洗明膠+阿拉伯膠溶液（囊材）固體/液體藥物（囊心物）混懸液10％醋酸溶液凝聚囊稀釋液沉降囊37％甲醛溶液固化囊微囊水洗凝聚劑（或丙酮等）使明膠帶正電荷3）溶劑-非溶劑（溶液→加非溶劑→析出成囊↓）4）改變溫度法（高溫溶解→低溫析出成囊↓）5）液中干燥法（溶劑揮發(fā)法：乳劑→除去溶劑→析出成囊↓）明膠-阿拉伯膠-水三元相圖明膠-水-硫酸鈉三元相圖2.物理機械法（包衣技術）：在固態(tài)進行，在一定條件下將囊材包裹囊心物即得。1）噴霧干燥法（PEG為抗粘劑，液滴加溫干燥成囊）2）噴霧凝聚法（液滴冷卻固化成囊）3）空氣懸浮法（流化床包衣法）4）鍋包衣5）多孔離心法（囊心物高速通過囊材液→固化得微囊）3.化學法（界面縮聚法、輻射交聯法）：單體+催化條件→聚合物（包裹藥物）→微囊四、微囊評價1.外觀：小粒徑（<200um）均勻球體（分布范圍）有一定彈性和硬度（可壓片）

影響粒徑因素：（自學）囊心物大小囊材用量及附加劑制備方法和制備條件（溫度、攪拌速度等）微囊化方法囊心物粒徑范圍空氣懸浮固態(tài)藥物>35*相分離固態(tài)和液態(tài)藥物>2*

多孔離心固態(tài)和液態(tài)藥物>1*鍋包衣固態(tài)藥物>5*噴霧干燥和凝結固態(tài)和液態(tài)藥物5～600