臨床遺傳學：腫瘤遺傳學完整版

腫瘤遺傳學Tumorgenetics

2023/11/2腫瘤遺傳學3《遺傳學》《生化與分子生物學》《細胞生物學》《免疫》《病理學》《腫瘤病理生物學》《內科學》《外科學》AssociatedCourses2023/11/2腫瘤遺傳學4一、腫瘤病理生物學基礎

DNA、RNA結構、遺傳法則、基因的表達調控；

RNA干擾和微小RNA；

二、腫瘤流行病學

暴露、篩選等概念；因果推斷；常見腫瘤的流行病學；腫瘤易感性相關標志物；

三、腫瘤多因素多步驟發(fā)病機制

內外致癌因素；二次打擊和多階段學說；細胞永生化四、癌基因與抑癌基因

癌基因（oncogene）是指細胞中發(fā)生變異的一類基因，這些基因在細胞中行使正常的生物學功能，人們將這些病毒癌基因的類似物稱為原癌基因(proto-oncogene)；癌基因類型和活化方式抑癌基因是通過純合缺失或失活而引起惡性轉化的基因

腫瘤靶向治療五、細胞周期與腫瘤

細胞周期概念；調控機制、過程、其異常與腫瘤發(fā)生的關系及機制。六、信號轉導與腫瘤

信號組成和主要系統(tǒng)；轉到異常與腫瘤發(fā)生和轉移；七、免疫與腫瘤

腫瘤抗原加工識別過程；腫瘤免疫逃避；免疫治療

八、細胞凋亡與腫瘤

凋亡的特點及其意義；信號途徑；凋亡異常與腫瘤發(fā)生；死亡受體途徑和線粒體途徑九、腫瘤轉移

腫瘤轉移過程和分子生物學基礎；十、腫瘤的細胞與分子診斷

腫瘤基因擴增檢測；突變、基因多態(tài)性、重排與染色體異位、

甲基化、端粒酶、微小RNA和生物芯片等檢測十一、腫瘤的基因治療和靶向治療

基因失活方法；多種靶基因（免疫基因，抑癌基因，

多藥耐藥基因，抗血管新生等）；靶向治療策略十二、轉基因技術及其在腫瘤研究中的應用

轉基因動物模型建立和基因導入的方法2023/11/2腫瘤遺傳學9Knowledgesoftumorgenetics癌基因抑癌基因腫瘤的二次打擊學說染色體異位與腫瘤2023/11/2腫瘤遺傳學10Inthisclass

腫瘤研究中的科研思維和科研方向遺傳咨詢與腫瘤遺傳咨詢腫瘤遺傳學的基本理論2023/11/2腫瘤遺傳學11Questions:腫瘤是遺傳病嗎?2023/11/2腫瘤遺傳學12無家族遺傳的散發(fā)性腫瘤是遺傳病嗎？Questions:2023/11/2腫瘤遺傳學13

癌家族（Cancerfamily）

某些癌癥具有家族性聚集現(xiàn)象，表現(xiàn)為一個家系幾代人（多個成員）患同一/不同器官惡性腫瘤。

如：Lynch癌家族綜合征Phenomenonofheredityintumor(1)Lynch癌家族綜合征特點：1.腫瘤發(fā)生率高（HNPCC）；2.腫瘤有多發(fā)性；3.發(fā)病年齡早；

4.符合常染色體顯性遺傳特點。Li-Fraumeni綜合征（LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈AD，還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結腸癌，腎上腺皮質癌等。2023/11/2腫瘤遺傳學16雙生子發(fā)病一致率研究

77對白血病患者雙生子調查:同卵雙生者發(fā)病一致率高。

20對同卵雙生子發(fā)病部位調查:

患者均患同一部位的同樣腫瘤。Phenomenonofheredityintumor(2)腫瘤發(fā)生率的種族差異不同種族中某些腫瘤發(fā)病率有明顯差異例如：鼻咽癌中國人馬來人印度人發(fā)病率13.3（/10萬）30.4

移居到美國的華人比美國人高34倍。日本婦女患乳癌比白人少，但松果體瘤比其他民族高十余倍。

不同種族差異主要是遺傳差異，這種差異也在腫瘤發(fā)生中起作用。Phenomenonofheredityintumor(3)2023/11/2腫瘤遺傳學18Hereditarydiseaseclassification染色體病單基因遺傳病多基因遺傳病線粒體遺傳病遺傳病體細胞遺傳病2023/11/2腫瘤遺傳學19科學認識腫瘤的遺傳性質：1.盡管任何一個患者發(fā)生腫瘤通常不能歸因于單一遺傳基因的異常，但在細胞水平癌癥基本上是一種遺傳病。2023/11/2腫瘤遺傳學20科學認識腫瘤的遺傳性質：2.每一個人類細胞攜帶非常復雜且高度調節(jié)的遺傳程序，調節(jié)正常的細胞生長和分化。癌癥通常起因于這個正常調節(jié)方式被破壞，導致細胞無限制生長和增殖，形成腫瘤。2023/11/2腫瘤遺傳學213.癌癥的充分發(fā)展通常需要在一個特定的體細胞內多個、連續(xù)的遺傳突變的積累。4.體細胞突變僅發(fā)生于腫瘤中，而不存在于此個體的正常細胞中。因此腫瘤被認為是一種體細胞遺傳病。科學認識腫瘤的遺傳性質：2023/11/2腫瘤遺傳學22第一節(jié)腫瘤的形成機制腫瘤發(fā)生的環(huán)境因素化學致癌物射線病毒煙草和酒精等PartI：化學致癌物射線病毒煙草和酒精等癌基因抑癌基因癌基因抑癌基因堿基錯配修復基因2023/11/2腫瘤遺傳學271.Oncogene1910年Rous發(fā)現(xiàn)雞肉瘤病毒(RSV---RNA反轉錄病毒）。1970年，Martin等通過分析野生型RSV和缺失轉化能力的變異株病毒基因的差別，發(fā)現(xiàn)細胞的惡性轉化與RSV基因組中的一個特定基因Src相關，命名為V-Src。1976年Bishop證明正常細胞中存在與v-oncogene同源序列——細胞癌基因c-oncogeng或原癌基因?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)100多種的oncs。

病毒癌基因是存在于腫瘤病毒基因組中、使靶細胞發(fā)生惡性轉化的基因。正常細胞內存在與病毒癌基因同源的基因,稱為細胞癌基因。2023/11/2腫瘤遺傳學29序列上高度同源；c-onc有內含子，v-onc無內含子；v-onc有致癌能力，而c-onc無，但突變后可能致癌；病毒癌基因與細胞癌基因特征2023/11/2腫瘤遺傳學30原癌基因的功能和分類依其編碼產物（分布于細胞的不同部位）功能分類：

1生長因子：PDGF2生長因子受體：EGFR3信號傳遞因子：Ras4核轉錄因子：Raf（細胞質）

myc，fos，jun等。

5細胞周期素、CDK網絡成分和激酶抑制子。

2023/11/2腫瘤遺傳學31原癌基因的研究進展2023/11/2腫瘤遺傳學32原癌基因的激活機制

細胞中原癌基因可以通過一些機制被激活,導致基因表達或過表達,從而使細胞癌變,一般分為4類:基因擴增啟動子插入激活點突變染色體易位或重排2023/11/2腫瘤遺傳學342.TumorSuppressorGene，TSG正常細胞中存在的一類調節(jié)細胞生長增殖分化的基因，具有抑制腫瘤細胞增殖作用。與原癌基因區(qū)別：原癌基因是顯性基因，一個等位基因突變即可顯示致癌效應；腫瘤抑制基因的突變，則是隱性的。一個腫瘤抑制等位基因發(fā)生突變，不會發(fā)生致癌效應。即只有當其一對基因拷貝失活、喪失功能后，形成隱性狀態(tài)才失去抑制腫瘤發(fā)生的作用，故亦稱隱性癌基因。2023/11/2腫瘤遺傳學35克隆第一個TSG–RB1細胞遺傳學證據(jù)：

1976年對多個RB患者Chr缺失鑒定，最后確定于13q142023/11/2腫瘤遺傳學36最常見的TSG–TP53TP53

基因突變70%腫瘤體細胞散發(fā)腫瘤結腸癌生殖系家族腫瘤少見結腸癌堿基錯配修復基因3.Basemismatchrepairgenes2023/11/2腫瘤遺傳學383.Basemismatchrepairgenes著色性干皮病Photolyase：光解酶、光修復酶著色性干皮病

常染色體隱性遺傳?。╔PA，XPB，9q34,2q21)

臨床表現(xiàn)：主要是皮膚對紫外線非常敏感，日光照射后可發(fā)生色素沉著，紅斑等病變，可惡變?yōu)榛准毎┗蝼[狀上皮癌，常在兒童期發(fā)生惡性腫瘤，并死于癌轉移。2023/11/2腫瘤遺傳學41

染色體斷裂、重排形成的結構異常的染色體經常出現(xiàn)于某一種腫瘤細胞中，則稱之為標記染色體。第二節(jié)惡性病變中的染色體異常2023/11/2腫瘤遺傳學42

1.Chronicmyeloidleukemia

1960年首先在美國費城的CML(慢性髓系白血?。┗颊吖撬韬屯庵苎馨图毎校l(fā)現(xiàn)一個很小的近端著絲粒染色體，小于G組染色體。被稱為Ph1染色體。

原因：t（9；22）（q34；q11）易位結果導致9q+和22q-（Ph1）2023/11/2腫瘤遺傳學432023/11/2腫瘤遺傳學44t（9；22）（q34；q11）9q+和22q-（Ph1）（95%）2023/11/2腫瘤遺傳學46

Clinicalsignificance

1.作為CML診斷依據(jù)，約95%的CML病例中存在Ph1染色體；

2.用于預后判斷——Ph1陰性CML對治療反應差，預后不佳；

3.用于早期診斷——Ph1染色體先于臨床癥狀出現(xiàn)。2023/11/2腫瘤遺傳學47

染色體易位

融合基因

癌基因激活Carcinogenicmechanism2023/11/2腫瘤遺傳學48

14q+染色體是Burkitt淋巴瘤（BL）患者的特異性標記染色體，在75%的BL患者中存在。

t（8；14）（q24；q32）8q-和14q+2.Burkittlymphoma2023/11/2腫瘤遺傳學492023/11/2腫瘤遺傳學50

染色體易位

基因開放

癌基因激活Carcinogenicmechanism2023/11/2腫瘤遺傳學51

染色體易位

基因開放

癌基因激活染色體異常引起腫瘤發(fā)生的分子機制

染色體易位

融合基因

癌基因激活2023/11/2腫瘤遺傳學52第三節(jié)遺傳性腫瘤綜合征其遺傳方式大部分為常染色體顯性。2023/11/2腫瘤遺傳學53多發(fā)性息肉綜合征（Multiplepolyposissyndromes)常染色體顯性遺傳特征：高惡變傾向，預防性結腸切除術。腸外表現(xiàn)：骨瘤，上皮囊腫，上胃腸息肉和腺瘤，腹膜后硬纖維瘤。

視網膜色素細胞的先天性肥大，早期標識。1家族性腺瘤樣息肉

（Familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)

家族性腺瘤樣息肉

（Familialadenomatouspolyposis，F(xiàn)AP)2023/11/2腫瘤遺傳學55

APC是一種抑癌基因，位于5q21-q22，在其有雜合性缺失的基礎上，又經癌基因KRAS2、抑癌基因DCC、p53等的多步變化，才形成結腸腺癌。

致病基因：adenomatouspolyposiscoli,APC

家族性腺瘤樣息肉

突變檢測和關聯(lián)分析，定期檢查結腸鏡。2023/11/2腫瘤遺傳學562普-杰綜合征（Peutz-Jegherssyndrome)常染色體顯性遺傳，錯構瘤性胃腸道息肉特征：息肉高惡變傾向，30-40%出血，腸套疊

口腔粘膜和唇部的色素沉著卵巢癌，乳腺癌和子宮內膜癌致病基因：19p13.3，絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶基因（STK11）2023/11/2腫瘤遺傳學572023/11/2腫瘤遺傳學58第四節(jié)兒童腫瘤及二次突變學說2023/11/2腫瘤遺傳學59視網膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)

兒童期（多在4歲以前）發(fā)病的一種眼內的惡性腫瘤發(fā)生率約1/21000～1/10000

臨床表現(xiàn)：早期為眼底灰白色腫塊，多無自覺癥狀，以后腫瘤長入玻璃體，使瞳孔呈黃色光反射時，才容易被發(fā)現(xiàn)，稱為“貓眼”。2023/11/2腫瘤遺傳學60雙側發(fā)病，發(fā)病早，有家族史。單側發(fā)病，且在2歲以后才發(fā)病。視網膜母細胞瘤（Retinoblastoma，RB)

遺傳性非遺傳性（散發(fā)型）

AD遺傳散發(fā)家族史無雙側單側(約90%）早發(fā)晚發(fā)

20～25%75～80%

視網膜母細胞瘤

1971年Knudson為解釋家族性(遺傳型)視網膜母細胞瘤（retinoblasoma）提出二次突變學說(twohitstheory),解釋這種現(xiàn)象。RB，13q14.32023/11/2腫瘤遺傳學64

遺傳性腫瘤，第一次突變發(fā)生于生殖細胞，結果個體每一個細胞均帶有一個突變，成為突變的雜合子。在此基礎上發(fā)生的第二次突變是體細胞突變。惡性腫瘤的發(fā)生需經兩次以上的突變

兩次突變累加，即可完成始動（initiation)，而從良性細胞變成惡性細胞。2023/11/2腫瘤遺傳學65

惡性細胞在一定條件下，形成增殖優(yōu)勢，即可完成促進階段,形成惡性細胞克隆。

因此，遺傳型病例常為