藥物研發(fā)中原料藥及制劑多晶型問題的考慮

Part1、什么是晶型現(xiàn)象

固體物質(zhì)可以由晶態(tài)物質(zhì)與非晶態(tài)物質(zhì)組成。晶態(tài)物質(zhì)是由于組成物質(zhì)的分子、原子、離子在三維空間有序排列，具有周期性排列規(guī)律。非晶態(tài)物質(zhì)是指分子、原子、離子在三維空間無序堆積而成。晶態(tài)物質(zhì)又被稱為晶體，當(dāng)晶體結(jié)構(gòu)測(cè)定發(fā)現(xiàn)樣品分子中存在溶劑或水分子時(shí)，該樣品晶體存在多晶型現(xiàn)象的可能性就會(huì)增大，因?yàn)闃悠贩肿尤菀着c溶劑或水分子形成氫鍵，當(dāng)被測(cè)樣品的分子與不同的溶劑分子結(jié)合時(shí)，將會(huì)形成不同晶型的物質(zhì)。不含溶劑的晶體也可能由于分子的對(duì)稱排列規(guī)律的不同而存在多晶型現(xiàn)象。因此，晶型是化合物一個(gè)重要的理化性質(zhì)，對(duì)于多晶型藥物，因晶體結(jié)構(gòu)不同，某些理化性質(zhì)（如熔點(diǎn)、溶解度、穩(wěn)定性）可能不同；而且在不同條件下，同一化合物的各晶型之間可能會(huì)發(fā)生相互轉(zhuǎn)化。例如，文獻(xiàn)報(bào)道較多的抗結(jié)核藥物利福平存在四種晶型：包括I型、II型、SV型、及無定型四種。研究發(fā)現(xiàn)利福平的理化性質(zhì)和生物利用度與其晶型關(guān)系密切；其中I型和II型為有效晶型，兩者溶解速率基本一致，但I(xiàn)型人體生物利用度方面優(yōu)于II型。Part2、原料藥晶型研究，應(yīng)考慮什么？

1、難溶性固體藥物，在作為固體口服制劑開發(fā)時(shí)，應(yīng)對(duì)原料藥的晶型進(jìn)行研究。因?yàn)橥换衔锟赡芤蚱渲苽涔に嚨牟町悾ㄈ缰亟Y(jié)晶使用不同的溶劑或不同的結(jié)晶方法），而產(chǎn)生不同的晶型?；衔锞偷母淖兂善浔旧硇再|(zhì)決定外，還受其他一些因素的影響。例如，在不同溫度、光照、濕度的條件下，化合物的晶型會(huì)隨著失水或吸收水分而變化；不同的溶劑對(duì)化合物的晶型也會(huì)產(chǎn)生不同的影響。2、對(duì)于全新的藥物，首先應(yīng)研究是否存在多晶型現(xiàn)象，考慮可能影響晶型的各種因素（溫度、重結(jié)晶溶劑及重結(jié)晶條件），設(shè)計(jì)不同的重結(jié)晶方案。選擇重結(jié)晶溶劑時(shí)應(yīng)考慮常用的溶劑，選擇范圍應(yīng)考慮極性溶劑、中等極性溶劑、非極性溶劑等單一溶劑系統(tǒng)；在單一溶劑系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，還應(yīng)使用混合溶劑和它們的不同配比來進(jìn)行研究。同時(shí)還應(yīng)研究溫度的變化對(duì)晶型的影響，通常根據(jù)樣品的特性，可以將重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)的溫度設(shè)計(jì)在低溫5℃和常溫20℃左右為宜。觀察不同溫度環(huán)境下樣品晶體外形的變化情況，獲得各種不同重結(jié)晶實(shí)驗(yàn)條件下的晶型樣品。確定化合物是否存在多晶現(xiàn)象后，應(yīng)進(jìn)一步對(duì)各晶型的工藝的操作，保證制備工藝中結(jié)晶條件的穩(wěn)定。并應(yīng)采用該化合物目標(biāo)晶型進(jìn)行后續(xù)的藥理毒理及臨床試驗(yàn)；如后期的藥理毒理及臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示所選晶型生物利用度不好，達(dá)不到有效治療濃度，還需要再進(jìn)行進(jìn)一步的晶型研究。3、如果開發(fā)研制已有國家標(biāo)準(zhǔn)藥品和國外已上市的藥品，研發(fā)者首先要對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行充分的調(diào)研，取得有關(guān)多晶型方面的信息，通過比較自制品與已上市產(chǎn)品（或其文獻(xiàn)值）的理化性質(zhì)（熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X射線衍射圖譜中的d與I/Io值），確保自制品晶型與被仿制品種晶型一致。如未能取得有關(guān)的參考資料，或不明確該產(chǎn)品的上市晶型及是否存在晶型的選擇性（即藥物在不同晶型時(shí)，理化性質(zhì)和生物利用度上是否不同），一般可暫不考慮晶型問題；但應(yīng)固定其制備工藝，保證自制品晶型穩(wěn)定一致。不同藥物的晶型問題不同，研發(fā)者應(yīng)有針對(duì)性的進(jìn)行晶型的研究。4、對(duì)有多晶型現(xiàn)象而沒有晶型選擇性的藥物，一般不需要針對(duì)晶型進(jìn)行質(zhì)量研究。對(duì)于有多晶型現(xiàn)象且有晶型選擇性的藥物，應(yīng)進(jìn)行晶型方面的質(zhì)量研究工作，并在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中增加晶型鑒別或純度檢查項(xiàng)目。目前，晶型檢查主要有熔點(diǎn)、IR、DSC、粉末X射線衍射法、偏振光顯微鏡、電鏡等方法。對(duì)于不同藥物的不同晶型，其檢查方法的專屬性是不同的。例如某些藥物的不同晶型在熔點(diǎn)或IR上并無差別，需通過X-衍射試驗(yàn)晶型比較；而有的化合物晶型只需從熔點(diǎn)就可判別。因此我們進(jìn)行晶型質(zhì)量研究時(shí)，首先要根據(jù)化合物的自身特點(diǎn)，選擇適宜的、具有專屬性的晶型檢查方法，并根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果制訂合理的限度控制有效晶型的含量或無效晶型的含量，保證批與批之間樣品晶型的一致性。對(duì)有晶型選擇性的藥物，在穩(wěn)定性試驗(yàn)中也應(yīng)設(shè)置晶型考察指標(biāo)，以全面反映樣品質(zhì)量的變化情況，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果確定適宜的貯存條件，確保晶型穩(wěn)定。根據(jù)合成工藝和穩(wěn)定性研究中對(duì)晶型的研究結(jié)果，在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中制訂科學(xué)、可行的檢查項(xiàng)目，保證樣品質(zhì)量。對(duì)仿制尚不明確上市晶型及晶型選擇性的藥物，如果自制品的臨床研究結(jié)果顯示治療不等效或生物不等效。在排除其他因素影響后應(yīng)考慮是否晶型的影響，研發(fā)者返過來應(yīng)對(duì)晶型進(jìn)行研究，以保證自制品與上市品治療等效或生物等效。Part3、制劑晶型研究，還應(yīng)注意啥！

在原料藥的晶型得以充分認(rèn)識(shí)及進(jìn)行了必要的控制后，還應(yīng)考慮其在制劑加工過程中可能因制劑工藝及輔料而發(fā)生晶型改變的問題。因?yàn)閺乃幬镌系焦腆w制劑成品，需要多步工藝過程，這些加工工藝都可能使藥物的晶型發(fā)生改變。例如：（1）研究發(fā)現(xiàn)制劑工藝中粉碎過程可使藥物由晶型穩(wěn)定型轉(zhuǎn)變?yōu)榉蔷?，或使亞穩(wěn)定型變?yōu)榉€(wěn)定型或非晶型，這主要是由于機(jī)械作用引起溫度升高，使藥物晶型發(fā)生了改變。（2）在固體制劑的制備過程中，制粒通常是必不可少的一步工藝過程，而水和含醇水溶液是最常用的粘合劑。用粘合劑進(jìn)行制粒，常導(dǎo)致藥物的晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。（3）工藝中的干燥過程也會(huì)對(duì)藥物晶型產(chǎn)生影響，這是由于多晶型藥物在高溫下也會(huì)發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變。從目前申報(bào)的研究資料中發(fā)現(xiàn)，研究單位對(duì)制劑工藝過程中晶型問題的研究較少，這主要是由于制劑中添加了大量的輔料，給識(shí)別藥物中的原料藥的晶型帶來了一定的困難。通常解決的方法是采用模擬制劑工藝過程，可以不加輔料或是按一定比例增加原料藥的量，制成輔料一定量而原料藥含量不同的藥物制劑樣品，再采用適當(dāng)?shù)姆椒▽?duì)晶型進(jìn)行研究。如果發(fā)現(xiàn)制劑過程中晶型發(fā)生了變化，應(yīng)考慮采用其他適宜的方法制劑；避免在制劑過程中晶型發(fā)生變化而影響藥物在體內(nèi)的溶出和吸收?？傊ㄟ^了解和分析各固體制劑加工過程中各種因素對(duì)多晶型藥物的影響，對(duì)有多晶型存在且不同晶型藥效差別較大的藥物，首先在處方和工藝篩選過程中必須研究和弄清各種因素對(duì)晶型可能的影響?？疾旃に囘^程前后主藥的晶型變化情況，選擇與本品晶型適宜的工藝條件，制定相應(yīng)的操作規(guī)范和檢測(cè)手段。同時(shí)在穩(wěn)定性研究中也應(yīng)對(duì)晶型