阿維拉霉素最高殘留限量試行和殘留檢測方法標(biāo)準(zhǔn)試行

附件2略附件3乙酸地洛瑞林植入劑等3種獸藥產(chǎn)品闡明書和標(biāo)簽一、乙酸地洛瑞林植入劑闡明書和標(biāo)簽（一）乙酸地洛瑞林植入劑闡明書寵物用【獸藥名稱】通用名稱：乙酸地洛瑞林植入劑商品名稱：速抑情（Suprelorin?4.7mg）英文名稱：DeslorelinAcetateImplant漢語拼音：YisuanDiluoruilinZhiruji【重要成分】乙酸地洛瑞林【性狀】本品為白色至淡黃色圓柱形固體。【藥理作用】藥效學(xué)地洛瑞林為促性腺激素釋放激素（GnRH）類似物，通過持續(xù)低劑量釋放可克制垂體-性腺軸，從而影響動物合成和/或釋放促卵泡素（FSH）和促黃體生成素（LH），進而影響雄性動物的生殖能力。給藥后，血漿睪酮水平可能會立刻出現(xiàn)短暫升高。給藥后4～6周，持續(xù)低劑量釋放的地洛瑞林開始引發(fā)雄性生殖器官功效的退化，體現(xiàn)為性欲減退、精子生成減少以及血漿睪酮水平減少。對血漿睪酮濃度的檢測表明，藥品作用可維持6個月。藥動學(xué)犬予以5mg放射性同位素標(biāo)記的地洛瑞林植入劑后，第7～35日其血漿中地洛瑞林濃度達(dá)峰值。植入后約2.5個月，從血漿中仍可檢測到地洛瑞林。地洛瑞林代謝快速?！具m應(yīng)證】用于健康、性成熟、未閹割雄性犬的臨時節(jié)育。【使用方法與用量】背部肩胛間皮下植入：每只犬1支；不計體重，每6個月給藥一次。具體操作：1.消毒犬背部兩肩胛間的施藥部位。長毛犬可根據(jù)需要剪除植入部位毛發(fā)。2.取下植入器上的魯爾（Luer）鎖帽，用魯爾鎖連接包裝內(nèi)的推動器與植入器。3.提起肩胛間的松弛皮膚，將植入針全部扎入皮下。4.完全壓下推動器活塞，同時慢慢地將針拔出。5.按壓注射部位30秒。6.檢查注射器與針頭，確保藥品已完全排出并能看到墊圈，在植入部位可觸及植入物?！静涣挤从场?.犬植入本品后，植入部位常見（發(fā)生率1%～10%）中檔程度腫脹，約持續(xù)14日。2.罕見（發(fā)生率0.01%～0.10%）的不良反映有：毛發(fā)異常（如脫毛、禿和毛發(fā)變形）、尿失禁、激素水平下降（如活動減少、睪丸縮?。┑扔嘘P(guān)癥狀。3.十分罕見（發(fā)生率<0.01%）的不良反映有：睪丸上升至腹股溝；植入后出現(xiàn)短暫的性欲增強、睪丸增大和睪丸疼痛等癥狀，以上癥狀無需治療，可自行消失；短暫的行為變化，攻擊性增強。【注意事項】1.本品節(jié)育有效時間為初次植入后6周到最少6個月，因此植入本品6周內(nèi)的雄性犬應(yīng)與發(fā)情雌性犬分開。植入6個月后交配，可能會致雌犬受孕，但如果每6個月植入1次，再次植入后則無需將給藥的雄犬與雌犬分開。2.臨床實驗顯示，植入本品六個月內(nèi)，少數(shù)犬（1/75）發(fā)生交配，但未發(fā)生妊娠。植入后6周至6個月，一旦發(fā)生雄犬與雌犬交配，應(yīng)采用適宜方法以避免妊娠。3.本品對的植入后，陰囊周長應(yīng)縮小，血漿睪酮水平應(yīng)減少。罕見疑似藥品無效（體現(xiàn)為睪丸未變小和/或與雌犬交配）（發(fā)生率0.01%～0.10%）。測定睪酮（即生殖能力標(biāo)志物）水平以確認(rèn)藥品與否無效，如果疑似藥品無效，則需檢查植入物與否遺失。4.初次植入后，如懷疑植入物遺失，自懷疑遺失之日起6周后，若測得陰囊周長或血漿睪酮水平未減少，則可確認(rèn)植入物遺失；初次植入6個月后再次植入，如懷疑植入物遺失，可通過陰囊周長和/或血漿睪酮水平會出現(xiàn)漸進性增大或升高進行鑒定。上述兩種狀況均需要重新植入。5.使用本品的犬，在恢復(fù)正常睪酮水平后的生殖能力，尚未進行有關(guān)研究。6.手術(shù)或藥品去勢可能會改善或加重雄性犬的攻擊性行為。因此，不合群且出現(xiàn)攻擊同種屬和/或異種屬動物行為的犬，不推薦使用本品。7.避免本品植入至皮下脂肪層，因血管少的部位不利于藥品的釋放。8.植入物會自然吸取無需人工移除。如需終止給藥，可通過超聲擬定植入物位置，由獸醫(yī)通過外科手術(shù)將其移除。推動器可重復(fù)使用。9.按10倍推薦劑量皮下植入后，組織學(xué)觀察顯示：施藥后3個月可能出現(xiàn)輕微的局部結(jié)締組織慢性炎癥、結(jié)痂和膠原蛋白沉積；除“不良反映”部分所述的不良反映外，未觀察到其它臨床不良反映。10.本品對青春期之前犬的作用尚無研究，因此僅推薦用于性成熟的犬。臨床實驗表明，植入本品12個月后，絕大多數(shù)小型犬（體重低于10kg）仍保持睪酮水平的克制，特大型犬（超出40kg）的數(shù)據(jù)有限，但睪酮水平克制的持續(xù)時間與中、大型犬相稱，因此小型犬和特大型犬使用本品時需獸醫(yī)對其進行風(fēng)險/收益評定。實驗數(shù)據(jù)表明，使用本品會減少犬的性欲。11.使用本品時需確保固定好動物，避免意外自傷。在植入前方可取下植入器的針帽。如果藥品意外注入使用者身體，應(yīng)立刻攜帶闡明書或標(biāo)簽就醫(yī)，移除植入物。由于GnRH類似物可通過皮膚吸取，一旦本品直接接觸皮膚，應(yīng)立刻清洗藥品接觸部位。避免孕婦操作給藥，因GnRH類似物對實驗動物有胚胎毒性，且缺少孕婦操作乙酸地洛瑞林給藥的有關(guān)研究。12.置于小朋友不可觸及處。13.本品嚴(yán)禁冷凍?！拘菟幤凇坎恍枰朴啞！疽?guī)格】4.7mg【包裝】（1）2支/盒（2）5支/盒【貯藏】2℃～8℃保存。【使用期】36個月?！具M口獸藥注冊證號】【生產(chǎn)公司】法國維克有限公司（VIRBAC）地址：1EREAVENUE2065MLID，06510CARROS，F(xiàn)RANCE（二）乙酸地洛瑞林植入劑標(biāo)簽寵物用【獸藥名稱】通用名稱：乙酸地洛瑞林植入劑商品名稱：速抑情（Suprelorin?4.7mg）英文名稱：DeslorelinAcetateImplant漢語拼音：YisuanDiluoruilinZhiruji【重要成分】乙酸地洛瑞林?！拘誀睢勘酒窞榘咨恋S色圓柱形固體?！具m應(yīng)證】用于健康、性成熟、未閹割雄性犬的臨時節(jié)育。【使用方法與用量】背部肩胛間皮下植入：每只犬1支；不計體重，每6個月給藥一次。（詳見闡明書）?！疽?guī)格】4.7mg【進口獸藥注冊證號】【生產(chǎn)日期】【生產(chǎn)批號】【使用期】至【休藥期】不需要制訂?！举A藏】2℃～8℃保存?！景b】（1）２支/盒（２）５支/盒【生產(chǎn)公司】法國維克有限公司（VIRBAC）地址：1EREAVENUE2065MLID，06510CARROS，F(xiàn)RANCE二、雞毒支原體活疫苗（TS-11株）闡明書和內(nèi)包裝標(biāo)簽（一）雞毒支原體活疫苗（TS-11株）闡明書獸用【獸藥名稱】通用名雞毒支原體活疫苗（TS-11株）商品名無英文名MycoplasmagallisepticumVaccine，Live（StrainTS-11）漢語拼音JiduzhiyuantiHuoyimiao（TS-11Zhu）【性狀】淡黃色澄明液體，靜置后，底部有少量沉淀物?！局匾煞峙c含量】每羽份疫苗中含雞毒支原體TS?11株最少107.7CCU。【作用與用途】用于防止由雞毒支原體引發(fā)的慢性呼吸道病?！臼褂梅椒ㄅc用量】用于蛋雞和種雞點眼接種，每只0.03ml。推薦在6～14周齡時進行接種。使用時，取疫苗在溫水（溫度不超出37℃）中快速融化，輕輕搖動，使疫苗混合均勻。在疫苗瓶上裝上滴頭。將雞頭傾向一側(cè)，將疫苗輕輕滴在眼內(nèi)，等疫苗全部進入眼內(nèi)后放開雞?！静涣挤从场科胀o可見不良反映?！咀⒁馐马棥浚?）僅用于接種健康雞。（2）融化后的疫苗，應(yīng)放在陰涼處，并限3小時內(nèi)一次用完，未用完的應(yīng)廢棄。（3）疫苗融化后應(yīng)避光、避熱，避免接觸消毒劑。（4）在接種前2周、接種后4周內(nèi)，不得使用品有抗雞毒支原體作用的藥品。（5）用過的疫苗瓶、器具和未用完的疫苗等應(yīng)進行無害化解決?！疽?guī)格】30ml（1000羽份）/瓶【貯藏與使用期】?70℃下列保存，使用期為12個月；?18℃下列保存，使用期為4周?！尽哆M口獸藥注冊證書》證號】【生產(chǎn)公司】澳大利亞生物資源公司（BiopropertiesPty.Ltd.）地址：ACN007303728，36CharterStreet,RingwoodVictoria3134，AUSTRALIA電話：03－9876－0567傳真：03－9876－0556僅在獸醫(yī)指導(dǎo)下使用（二）雞毒支原體活疫苗（TS-11株）內(nèi)包裝標(biāo)簽獸用雞毒支原體病活疫苗（TS-11株）30ml（1000羽份）/瓶《進口獸藥注冊證書》證號：批號：使用期至：【作用與用途】用于防止由雞毒支原體引發(fā)的慢性呼吸道疾病。【貯藏與使用期】?70℃下列保存，使用期為12個月；?18℃下列保存，使用期為4周?！旧a(chǎn)公司】澳大利亞生物資源公司（BiopropertiesPty.Ltd.）僅在獸醫(yī)指導(dǎo)下使用三、阿維拉霉素預(yù)混劑闡明書和標(biāo)簽（一）阿維拉霉素預(yù)混劑闡明書獸用【獸藥名稱】通用名稱：阿維拉霉素預(yù)混劑商品名稱：效美素?（Surmax?）英文名稱：AvilamycinPremix漢語拼音：AweilameisuYuhunji【重要成分】阿維拉霉素【性狀】本品為棕色粉末。寡糖類抗生素。重要對革蘭氏陽性菌有抗菌作用。本品能提高豬腸道對葡萄糖的吸取，增加揮發(fā)性脂肪酸產(chǎn)量并減少乳酸的產(chǎn)生。阿維拉霉素在臨床上能有效的輔助控制由大腸桿菌引發(fā)的斷奶仔豬腹瀉的發(fā)生和惡化。同時能減少大腸桿菌表面黏附菌毛的產(chǎn)生。細(xì)菌缺少表面黏附菌毛則克制它們在腸黏膜上的吸附，減輕腸道的損傷，從而控制腹瀉的發(fā)生。本品經(jīng)內(nèi)服給藥，幾乎不被腸道吸取，因而在豬組織中殘留極微。【適應(yīng)證】用于輔助控制由大腸桿菌引發(fā)的斷奶仔豬腹瀉。以阿維拉霉素計?；祜暎好?000kg飼料，仔豬40～80g，連用28日?！静涣挤从场堪凑胀扑]劑量使用，未見不良反映?！咀⒁馐马棥课鹱屝∨笥呀佑|；攪拌配料時避免與人的皮膚、眼睛接觸?！拘菟幤凇控i0日?！疽?guī)格】以阿維拉霉素計（1）100:10g（2）100:20g【包裝】【貯藏】在陰涼干燥處保存。【使用期】24個月。【進口獸藥注冊證號】【生產(chǎn)公司】美國禮藍(lán)動物保健有限公司英國生產(chǎn)廠（ElancoUKAHLimited）地址：FLEMINGROAD,SPEKELIVERPOOL,L249LN,UK（二）阿維拉霉素預(yù)混劑標(biāo)簽獸用【獸藥名稱】通用名稱：阿維拉霉素預(yù)混劑商品名稱：效美素?（Surmax?）英文名稱：AvilamycinPremix漢語拼音：AweilameisuYuhunji【重要成分】阿維拉霉素【性狀】本品為棕色粉末。【適應(yīng)證】用于輔助控制由大腸桿菌引發(fā)的斷奶仔豬腹瀉。以阿維拉霉素計?；祜暎好?000kg飼料，仔豬40～80g，連用28日。【休藥期】豬0日?！疽?guī)格】以阿維拉霉素計（1）100:10g（2）100:20g【包裝】【生產(chǎn)日期】【生產(chǎn)批號】【使用期】至【貯藏】在陰涼干燥處保存?！具M口獸藥注冊證號】【生產(chǎn)公司】美國禮藍(lán)動物保健有限公司英國生產(chǎn)廠（ElancoUKAHLimited）地址：FLEMINGROAD,SPEKELIVERPOOL,L249LN,UK附件4阿維拉霉素最高殘留限量（試行）和殘留檢測辦法原則（試行）阿維拉霉素最高殘留限量（試行）《動物性食品中獸藥最高殘留限量》（農(nóng)業(yè)部公示第235號）無阿維拉霉素的每日允許攝入量（ADI）。申報單位參考國際食品法典委員會（CAC）和歐盟的有關(guān)原則，制訂了阿維拉霉素的ADI和在雞組織中的最高殘留限量（MRLs），具體數(shù)據(jù)見表1。表1阿維拉霉素的ADI及在雞組織中的MRLs信息表活性成分ADI殘留標(biāo)示物靶動物靶組織MRLs阿維拉霉素0～μg/（kg.b.w.）/d二氯異苔酸（Dichloroisoeverninicacid,DIA）雞肌肉200μg?kg-1皮+脂200μg?kg-1肝300μg?kg-1腎200μg?kg-1雞組織中阿維拉霉素殘留檢測（試行）液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法1范疇本原則規(guī)定了雞組織中阿維拉霉素殘留檢測的制樣和液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法測定辦法。本原則合用于雞的肌肉、肝臟、腎臟及皮脂中二氯異苔酸（DIA）殘留量的檢測。2規(guī)范性引用文獻下列文獻中的條款通過本原則的引用而成為本原則的條款。但凡注日期的引用文獻，其隨即全部的修改單（不涉及勘誤的內(nèi)容）或修定版均不合用于本原則，然而，激勵根據(jù)本原則達(dá)成合同的各方研究與否可使用這些文獻的最新版本。但凡不注日期的引用文獻，其最新版本合用于本原則。GB/T6682分析實驗室用水規(guī)格和實驗辦法3原理試料中殘留的阿維拉霉素，用丙酮提取，氫氧化鈉溶液水解，乙酸乙酯/甲基叔丁醚液液萃取，氧化鋁固相萃取柱凈化，液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法檢測，內(nèi)標(biāo)法定量。4試劑和材料下列所用的試劑，除特別注明者外均為分析純試劑；水為符合GB/T6682規(guī)定的一級水。4.1阿維拉霉素殘留標(biāo)示物二氯異苔酸（DIA）對照品，純度不不大于99%。4.2阿維拉霉素殘留標(biāo)示物內(nèi)標(biāo)DIA-d6對照品，純度不不大于99%。4.3超純水：由Milli-Q超純水儀制取。4.4丙酮：色譜純。4.5氫氧化鈉。4.6磷酸。4.7乙酸乙酯：色譜純。4.8甲基叔丁醚：色譜純。4.9甲醇：色譜純。4.10正己烷：色譜純。4.11乙腈：色譜純。4.12甲酸：色譜純。4.13中性氧化鋁固相萃取柱：1g/6mL。4.14濾膜：0.2μm。4.15阿維拉霉素原則儲藏液（1mg/mL）：精確稱取含阿維拉霉素10mg的對照品，于10mL棕色容量瓶中，用丙酮溶解并稀釋至刻度，配成濃度為1mg/mL的原則儲藏液。-20℃貯藏，使用期1個月。4.16DIA原則儲藏液（100μg/mL）：精確稱取含DIA1mg的對照品，于10mL棕色容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，配成濃度為100μg/mL的原則儲藏液。-20℃貯藏，使用期8個月。4.17DIA-d6內(nèi)標(biāo)儲藏液（100μg/mL）：精確稱取含DIA-d61mg的對照品，于10mL棕色容量瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，配成濃度為100μg/mL的原則儲藏液。-20℃貯藏，使用期8個月。4.18阿維拉霉素原則工作液（10μg/mL）：精確量取0.5mL阿維拉霉素原則儲藏液于50mL棕色容量瓶中，用丙酮稀釋至刻度。-20℃貯藏，使用期1個月。4.19DIA原則工作液（10μg/mL）：精確量取1mLDIA原則儲藏液于10mL棕色容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度。-20℃貯藏，使用期8個月。4.20DIA-d6內(nèi)標(biāo)工作液（1μg/mL）：精確量取0.1mLDIA-d6內(nèi)標(biāo)儲藏液于10mL棕色容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度。-20℃貯藏，使用期8個月。5儀器和設(shè)備5.1超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜儀：配電噴霧離子源。5.2分析天平：感量0.00001g。5.3天平：感量0.01g。5.4組織勻漿機。5.5高速冷凍離心機。5.6渦旋混合器。5.7氮吹儀。5.8旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀。5.9固相萃取裝置。6試樣的制備與保存6.1試料的制備取適量新鮮或解凍的空白或供試組織，絞碎，并使均質(zhì)?！【|(zhì)的供試樣品，作為供試試料?！【|(zhì)的空白樣品，作為空白試料?！【|(zhì)的空白樣品，添加適宜濃度的原則工作液，作為空白添加試料。6.2試料的保存-20℃下列保存。7測定環(huán)節(jié)7.1提取稱取試料1（±0.02）g，置于50mL離心管中。加入4mL丙酮，搖15s，渦旋5min，6000轉(zhuǎn)/min離心5min。取上清液于另一50mL離心管中。殘渣加4mL丙酮，重復(fù)提取兩次，合并提取液，10000轉(zhuǎn)/min離心5min，取上清液60℃氮氣吹干。用4mL1mol/LNaOH溶液溶解殘存物，渦旋30s，70℃水浴2h。用約1mL磷酸調(diào)pH值至1，加入4mL乙酸乙酯/甲基叔丁醚（1:1），振搖15s，渦旋15s，6000轉(zhuǎn)/min離心5min，收集上清液。殘渣加4mL乙酸乙酯/甲基叔丁基醚（1:1）重復(fù)萃取兩次，合并萃取液，加入1μg/mLDIA-d6內(nèi)標(biāo)工作液100μL混勻備用。7.2凈化中性氧化鋁柱用10mL乙酸乙酯活化，取備用液過柱，用5mL乙酸乙酯/甲基叔丁醚（1:1）清洗管壁后過柱，再分別用5mL正己烷、5mL乙酸乙酯、5mL甲醇洗滌，然后用7mL含5%甲酸的乙腈溶液洗脫三次。洗脫液于50℃旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干，用2mL甲醇復(fù)溶，渦旋1min，50℃氮氣吹干，用甲醇-水（1:1）1mL復(fù)溶，渦旋1min，14000轉(zhuǎn)/min離心20min，濾膜過濾，供液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測定。7.3基質(zhì)匹配原則曲線的制備取7份空白樣品，經(jīng)提取凈化后，加入適量的DIA和DIA-d6原則工作液制備基質(zhì)匹配原則溶液，對應(yīng)雞肌肉樣品中DIA的添加濃度為5、10、25、50、100、200、500μg/kg；對應(yīng)雞肝臟樣品中DIA的添加濃度為5、10、50、150、300、600、1000μg/kg；對應(yīng)雞腎臟、雞皮脂樣品中DIA的添加濃度為5、10、50、100、200、400、1000μg/kg，供超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜測定。以測得的DIA特性離子峰面積與DIA-d6特性離子峰面積之比作為縱坐標(biāo)，對應(yīng)的濃度為橫坐標(biāo)，繪制原則曲線，求線性回歸方程和有關(guān)系數(shù)。7.4測定7.4.1色譜參考條件色譜柱：C18，50mm×2.1mm，1.7μm或效能相稱者。流動相：A相為0.1%甲酸溶液；B相為甲醇。流速：0.4mL/min。柱溫：40℃。進樣量：5μL。線性梯度洗脫：洗脫程序見表1。表1線性梯度洗脫條件時間（min）流速（mL/min）流動相A（%）流動相B（%）曲線00.4901060.50.4901061.50.419962.00.419962.10.4901064.00.4901067.4.2質(zhì)譜參考條件離子源：電噴霧離子源。掃描方式：負(fù)離子掃描。檢測方式：多反映監(jiān)測。電離電壓：0.8kV。源溫：150℃。霧化溫度：500℃。錐孔氣流速：150L/h。霧化氣流速：1000L/h。測試藥品定性、定量離子對及對應(yīng)的錐孔電壓、碰撞能量見表2。表2DIA及其內(nèi)標(biāo)DIA-d6的定性、定量離子及錐孔電壓、碰撞能量化合物定性離子對（m/z）錐孔電壓（V）碰撞能量（eV）DIA248.9>190.3a2420248.9>205.32414DIA-d6254.9>193.31620（a定量離子）7.5測定法7.5.1定性測定通過樣品色譜圖的保存時間與基質(zhì)匹配原則溶液的保存時間、各色譜峰的特性離子與基質(zhì)匹配原則溶液色譜峰的特性離子相對照定性。樣品與基質(zhì)匹配原則溶液的保存時間的相對偏差不不不大于2.5%；樣品特性離子的相對豐度與基質(zhì)匹配原則溶液的相對豐度一致，相對豐度偏差不超出表3的規(guī)定，則可判斷樣品中存在對應(yīng)的被測物。表3定性測定時相對離子豐度的最大允許偏差相對離子豐度>50%>20%至50%>10%至20%≤10%允許的相對偏差±20%±25%±30%±50%7.5.2定量測定取試樣溶液和對應(yīng)的基質(zhì)匹配原則溶液，按內(nèi)標(biāo)法定量，原則溶液及試樣溶液中DIA的響應(yīng)值均應(yīng)在儀器檢測的線性范疇內(nèi)。7.6空白實驗除不加試料外，采用完全相似的環(huán)節(jié)進行平行操作。8成果計算和表述雞組織中阿維拉霉素殘留標(biāo)示物DIA的殘留量按下式計算：單點校