6-硝基唑衍生物的合成抗腫瘤藥阿西替尼

6-硝基唑衍生物的合成抗腫瘤藥阿西替尼

氨基乙醇苯甲酰胺（氨基乙醇a-3-）氨基乙醇二胺（氨基乙醇二甲酯）-1h-6-基丁基二羧基）。這是第二代多酚氧化酶抑制劑。由美國Pfizer公司研發(fā),2012年1月獲美國FDA批準上市,適用于既往全身治療失敗后晚期腎細胞癌的治療。1以6-碘唑為原料的路線文獻報道阿西替尼(1)的合成路線主要有4條:1)以6-硝基吲唑為原料,經(jīng)碘代后生成3-碘-6-硝基吲唑,經(jīng)2-(三甲硅烷基)乙氧甲基氯保護后與苯乙烯硼酸發(fā)生Suzuki偶聯(lián)反應,經(jīng)還原、重氮化、碘代、雙鍵臭氧氧化斷裂成醛,再發(fā)生Wittig反應,在鈀催化劑的作用下與硫代水楊酸甲酰胺偶聯(lián),最后脫保護得目標化合物1。2)以6-硝基吲唑為原料,經(jīng)碘代后生成3-碘-6-硝基吲唑,經(jīng)四氫吡喃(THP)保護后與2-乙烯基吡啶發(fā)生Heck反應,經(jīng)還原、重氮化、碘代,在鈀催化劑的催化作用下與中間體硫代水楊酸甲酰胺偶聯(lián),最后脫保護基得目標化合物1。3)以6-碘吲唑為原料,經(jīng)碘代后生成3,6-二碘吲唑,6位碘在鈀催化劑的作用下與硫代水楊酸甲酰胺偶聯(lián),前面兩條路線分別通過不同的保護基THP、二碳酸二叔丁酯[(Boc)2O]保護后,再與2-乙烯基吡啶發(fā)生Heck反應,最后脫保護基得目標化合物1,該合成路線是先進行偶聯(lián)后再在鈀催化作用下與2-乙炔基吡啶發(fā)生Sonogashira偶聯(lián)反應,經(jīng)肼還原成順式烯烴,最后再經(jīng)光和熱照射后構型翻轉生成目標化合物1。4)以6-碘吲唑為原料,通過一鍋煮的方法先在鈀催化劑的催化作用下與中間體硫代水楊酸甲酰胺偶聯(lián),然后產(chǎn)物不經(jīng)過處理直接與單質碘發(fā)生碘代,最后與2-乙烯基吡啶發(fā)生Heck偶聯(lián)反應,得目標化合物1。本課題參照路線二,重新設計了一條新的合成路線。新路線以6-硝基吲唑為原料,參照文獻的方法,吲唑環(huán)3-位經(jīng)碘代、1-位氮原子經(jīng)THP保護后再與2-乙烯基吡啶發(fā)生Heck反應,得到中間體6,其6-位硝基再經(jīng)還原、重氮化、碘代,在鈀催化劑的催化作用下與硫代水楊酸甲酯偶聯(lián),得到中間體8,最后經(jīng)脫保護基以及酯的氨解得到1。該路線主要有以下優(yōu)點:1)新路線中用硫代水楊酸甲酯替代硫代水楊酸甲酰胺,并且將鈀催化劑Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2替換成Pd2(dba)3/xantphos,大大地提高了該步反應的收率;2)將文獻中所用的堿碳酸銫或者氫氧化銫替換成二異丙基乙基胺,降低了生產(chǎn)成本;3)新路線中去除了原路線中的兩步硅膠柱色譜操作,簡化了后處理過程。新路線總收率為33.4%(原路線總收率為23.2%),改進后的路線,原料易得、操作簡便、條件溫和,較適于工業(yè)放大生產(chǎn)。阿西替尼的新合成路線如圖1所示。2水質、質譜測定熔點采用毛細管熔點測定儀測定(溫度未經(jīng)校正)。核磁共振氫譜采用VarianINOVA-400型核磁共振儀測定(TMS為內(nèi)標)。質譜采用MicroMassQ-TofMicroMS質譜儀測定。所有原料均為市售商品。2.13含硫代硫酸鈉的dmf-l-2.6-硝基吲唑45.1g(0.28mol)溶解于DMF200mL中,加入碳酸鉀77g(0.56mol),冷卻下,滴加含碘123g(0.484mol)的DMF(110mL)溶液,1h滴完,滴畢,室溫反應過夜。加至含硫代硫酸鈉68g和碳酸鉀0.5g的水溶液455mL中,攪拌1.5h,加水685mL,攪拌1h。過濾,濾餅用水洗滌,50℃真空干燥得黃色固體(2)78.7g,收率98.6%,mp>200℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:14.0(1H,s),8.46(1H,s)7.98(1H,d,J=7.2Hz),7.67(1H,d,J=7.2Hz)。2.23碳酸氫鈉法將化合物238.3g(132.5mmol)溶于二氯甲烷121mL和四氫呋喃108.5mL的混合溶液中,加入甲磺酸1.5g,2h內(nèi)慢慢滴加含DHP28.2g的二氯甲烷溶液50g,同時將反應溫度保持在低于22℃、滴加完畢后回流反應6h。反應完全后,在常溫下加入100g·L-1的碳酸氫鈉溶液190mL,混合物在常溫下攪拌1h,分取有機層,用飽和氯化鈉溶液洗滌,減壓蒸干溶劑,加入乙腈(30mL×2),減壓蒸干,加適量乙腈,在冰浴下攪拌3h,過濾,固體用冷乙腈25mL沖洗,干燥,得草綠色固體(3)39.5g,收率80.0%,mp156~157℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.78(1H,s),8.04(1H,dd,J=1.6,8.8Hz),7.68(1H,d,J=8.8Hz),6.12(1H,d,J=9.2Hz),3.82(2H,m),2.38(1H,m),2.00(2H,m),1.77(1H,m),1.59(2H,m)。2.36-異丙醇法將化合物337.1g(99.5mmol)溶于DMF78.7g中,加入0.7g(3.3mmol)Pd(OAc)2、2.6g(8.6mmol)二鄰甲苯基膦(POT)、24.6g(190.4mmol)二異丙基乙基胺(DIPEA),最后加入2-乙烯吡啶15.0g(142.3mmol),100℃反應11h。反應結束后,反應液冷卻至45℃,加入異丙醇120g,混合物在45℃攪拌30min,慢慢加入600mL水,析出大量固體,常溫下攪拌1h,過濾,濾餅用水洗滌,固體與185g異丙醇在55℃攪拌30min,在冰浴下攪拌30min,固體用冷異丙醇洗滌,干燥得固體(4)31.3g,收率89.8%,mp180~182℃。MSm/z351[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.80(1H,s),8.60(1H,d,J=3.2Hz),8.40(1H,d,J=8.8Hz),8.10(1H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,d,J=16.4Hz,-CH=),7.80(1H,m),7.70(2H,m),7.68(1H,d,J=16.0Hz,=CH-),6.17(1H,d,J=8.4Hz),3.87(2H,m),2.38(1H,m),2.32(2H,m),2.00(1H,m),1.64(2H,m)。2.46-2-取代苯基-1-2-基-1h-唑5的合成,運輸2.將化合物420.1g(57.4mmol)加入氯化銨24.0g(448.7mmol)的水溶液86mL中,加入乙醇105mL,呈懸浮液,加入鐵粉13.0g(232mmol),50℃反應4h。反應結束后,冷卻至常溫,加入160mL水,常溫下攪拌0.5h,過濾(漏斗中鋪一層硅藻土),將濾渣用THF150mL攪拌0.5h,過濾,濾渣用THF(20mL×2)洗滌兩次,合并濾液,減壓蒸除溶劑,加入水200mL,攪拌1h,過濾,濾餅用水洗滌,干燥得固體(5)16.9g,收率91.7%,mp120~122℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.64(1H,s),8.60(1H,d,J=3.6Hz),7.93(1H,d,J=8.8Hz),7.84(1H,d,J=16.4Hz,-CH=),7.79(1H,d,J=6.4Hz),7.67(1H,d,J=8.0Hz),7.51(1H,d,J=16.4Hz,=CH-)7.27(1H,m),7.10(1H,s),6.77(1H,d,J=8.8Hz),3.94(2H,m),2.40(1H,m),1.95(2H,m),1.80(1H,m),1.55(2H,m)。2.56-碘-3-((1E)-2-(吡啶-2-基)乙烯基)-1-(四氫吡喃-2-基)-1H-吲唑(6)的合成將化合物517.6g(55.0mmol)溶于115mL乙酸中,在1.5h內(nèi)、0℃下加入至含5.7g(82.6mmol)亞硝酸鈉的水溶液53mL中,混合物在0℃攪拌1h,保持0℃慢慢加入含濃鹽酸10.6mL、水17.6mL的溶液,反應液在0℃反應1h。在1.5h內(nèi)慢慢加入碘化鉀18.8g(113.0mmol)和碘7.0g(27.7mmol)的水溶液53mL。在0℃反應3h,然后在常溫反應1h。反應結束后,加入含硫代硫酸鈉27g的水溶液130mL,冰水浴下慢慢加入30g·L-1的氫氧化鈉溶液167mL,調(diào)節(jié)pH值為8.0,室溫下攪拌1h,過濾,用大量水沖洗濾餅,干燥得固體(6)19.0g,收率80.0%,mp>200℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.61(1H,d),8.26(1H,s)8.02(1H,d,J=8.4Hz),7.92(1H,d,J=16.4Hz,-CH=),7.83(1H,m),7.70(1H,d,J=7.6Hz),7.60(1H,d,J=16.0Hz,=CH-)7.59(1H,d),7.30(1H,m),5.93(1H,d,J=9.6Hz),3.80(2H,m),2.51(1H,m),2.01(2H,m),1.97(1H,m),1.60(2H,m)。2.6有機層析pa-碳酸鹽縮合物法將硫代水楊酸25.0g(0.16mol)溶于甲醇250mL中,溶液冷至5℃,滴加濃硫酸25mL,滴加完畢后,回流反應15h。減壓濃縮至干,加入二氯甲烷250mL、水250mL,分取有機層,依次用飽和碳酸氫鈉溶液120mL和飽和食鹽水200mL洗滌,無水硫酸鈉干燥,過濾,減壓濃縮至干,油泵減壓蒸餾,收集98~100℃/0.27kPa餾分,得無色油狀物(7)22.4g,收率82.1%。1H-NMR(CDCl3,400Hz)δ:3.84(1H,s),3.97(3H,s),7.20(1H,m),7.40(1H,t,J=7.7Hz),7.74(1H,d,J=8.2Hz)8.05(1H,d,J=7.0Hz)。2.72反應30min將化合物612.0g(27.8mmol)、DIPEA7.2g(55.7mmol)、pd2(dba)30.4g(0.43mmol)、xantphos0.5g(0.9mmol)加入DMF45mL中,加熱至80℃,緩慢滴加4.7g(27.9mmol)化合物7的DMF溶液45mL,滴加過程持續(xù)2h,滴加完后反應30min。將反應液冷卻至室溫,倒入450mL水中,析出大量固體,室溫攪拌15min,用3mol·L-1的鹽酸調(diào)節(jié)pH至中性,室溫攪拌30min,過濾得固體8,8不經(jīng)干燥,直接進行下一步反應。MSm/z:472[M+H]+。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:8.62(1H,d,J=4.0Hz),8.31(1H,d,J=8.4Hz),8.01(1H,s),7.98(1H,d,J=16.4Hz,-CH=),7.96(1H,s),7.82(1H,m)7.70(1H,d,J=7.6Hz),7.66(1H,d,J=16.4Hz,=CH-),7.41(1H,m),7.31(3H,m),6.84(1H,d,J=8.4Hz),5.96(1H,d,J=8.4Hz),3.90(3H,s),3.32(2H,m),2.50(1H,m),2.42(2H,m),2.04(1H,m),1.59(2H,m)。2.82樣品的制備將上一步得到的固體8加入到由甲醇75mL和水6mL組成的溶液中,與30g對甲苯磺酸一水合物在64℃下攪拌反應4h。反應結束后,反應液冷卻至室溫,加入水20mL攪拌0.5h,冰水浴下攪拌0.5h,將反應液過濾,濾餅用冷甲醇沖洗,將固體用適量甲醇打漿處理,過濾,產(chǎn)物避光40℃下減壓干燥得固體(9)10.6g,以6計,兩步收率98.5%,mp>200℃。1H-NMR(DMSO-d6,400MHz)δ:13.80(1H,s),8.80(1H,d,J=5.2Hz),8.37(2H,m),8.26(1H,d,J=17.6Hz,-CH=),7.94(1H,d,J=7.2Hz)7.81(1H,s),7.70(1H,d,J=17.2Hz,=CH-),7.50(1H,d,J=7.2Hz),7.43~7.27(3H,m),7.11(1H,d,J=7.2Hz),6.90(1H,d,J=8.4Hz),2.27(3H,s)。2.9-氧-2-硫基苯磺酸土壤將化合物910.0g(25.8mmol)加入到100mL甲胺醇溶液中,在35℃下密閉攪拌反應24h。反應結束后,減壓蒸干溶劑,加入甲醇20mL打漿處理,室溫下攪拌3h,冰水浴中攪拌1h,過濾,濾餅用冷甲醇沖洗,避光40℃下減壓干燥得粉紅色固體粗品產(chǎn)物(1)6.5g,收率65.3%。2.10餅的干燥、干燥將6.0g(15.5mmol)粗產(chǎn)品1加入到250mL乙酸中,于35℃攪拌30min直至成清亮溶液,溶液冷卻至室溫,加入活性炭6.0g,室溫攪拌3h,過濾除去活性炭