固體分散體微囊環(huán)糊精

第一節(jié)

環(huán)糊精包合技術(shù)一、概述二、環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)三、環(huán)糊精包合物的制備

四、環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評價

一、概述環(huán)糊精包合物（Cyclodextrinsinclusioncompound）是指藥物分子被包含或嵌入環(huán)糊精的筒狀結(jié)構(gòu)內(nèi)形成的超微粒分散物。具有包合作用的環(huán)糊精分子稱為主分子（hostmolecule），被包合到主分子中間的藥物分子稱為客分子（guestmolecule或enclosedmolecule），故包合物又稱為分子膠囊。藥物制成CD包合物后，具有以下優(yōu)點：（1）改善藥物的溶解性能（2）提高藥物的穩(wěn)定性（3）改善藥物的吸收和提高生物利用度（4）降低藥物的毒副作用和刺激性（5）使液體藥物粉末化（6）改善藥物制劑的性能如親水性的CD可用于速效制劑的載體；疏水性的CD可作為水溶性藥物的緩釋材料；兩親性CD既可作為微粒給藥系統(tǒng)的修飾材料，同時本身也是很好的靶向制劑載體。（7）其它

用于蛋白和多肽類藥物的載體，可以避免這類藥物被酶的降解，提高藥物的穩(wěn)定性，增加生物利用度等。CD的一般性質(zhì)項目α-CYDβ-CYDγ-CYD葡萄糖單體數(shù)相對分子量（Mr）空洞內(nèi)徑空洞外徑空洞深度空洞體積可容納水分子數(shù)結(jié)晶形狀（從水中得到）溶解度（g/L，25℃，H2O）[α]25D（H2O）碘顯色69735~6?14.6±0.4?7~8?17.6nm36針狀145+150.5±0.5°藍紫色711357~8?15.4±0.4?7~8?34.6nm311棱柱狀18.5+162.5±0.5°黃褐色812979~10?17.5±0.4?7~8?51.0nm317棱柱狀232+177.4±0.5°黃色

（a）整個分子包合（b）部分包合包合物示意圖三、環(huán)糊精包合物的制備（一）飽和水溶液法

本法多常適用于水中溶解度小的CD（如β-CD）。先將CD配成飽和溶液，再加入藥物充分混合，經(jīng)攪拌或超聲使藥物與CD起包合作用而形成包合物。難溶性固體藥物可用少量有機溶劑溶解后加入；若藥物為難溶性的液體（如中藥揮發(fā)油），可直接加入至CD的飽和水溶液中。所得到的包合物若為固體，經(jīng)過濾、水洗，再用少量適當?shù)娜苊较慈埩羲幬铮稍锛吹贸善?。若藥物在水中溶解度較大，其包合物仍可部分溶解于溶液中，此時可加入某些有機溶劑或減壓濃縮，以促使包合物析出。（二）研磨法取CD加入2～5倍量水研勻，加入客分子藥物（必要時可將客分子藥物溶于少量適當溶劑中）置研磨機中充分混合研磨成糊狀，低溫干燥后用適當溶劑洗凈，再干燥即得包合物。（三）冷凍干燥法本法適用于制成包合物后易溶于水，且在干燥過程中易分解、變色的藥物。所得成品疏松，溶解性能好，可制成粉針劑。四、環(huán)糊精包合物的質(zhì)量評價環(huán)糊精包合物的驗證1.顯微鏡法和電鏡法：藥物形成包合物后，可引起晶格排列發(fā)生變化，因此使得空白包合物和含藥包合物的形狀有所不同，通過顯微鏡觀察即可容易區(qū)分。2.X-射線衍射法：X-射線衍射法是一種鑒定晶體化合物的常用技術(shù)。應用的基礎(chǔ)是各種晶體物質(zhì)在相同的角度處具有不同的晶面間距，從而顯示出不同的衍射峰。衍射峰形也會隨著包合材料、包合方式以及制備方法的不同而有所差異。3.薄層色譜法：通過選擇合適的展開劑，觀察色譜展開后藥物和包合物的斑點位置，因為包合物在同樣條件下不會有展開斑點。也可以用薄層掃描，通過分析掃描圖譜鑒定包合物是否形成。4.熒光光譜法：如藥物具有熒光，可采用該法鑒定。因為藥物分子包入環(huán)糊精的空穴中，分子運動會受到相應的限制，而熒光強度則有所增強。通過比較藥物與包合物的熒光光譜，由曲線和吸收峰的位置及高度來判斷包合物是否形成5.熱分析法：熱分析法也是鑒定藥物和CD是否發(fā)生包合作用的常用方法，有差示熱分析法和差示掃描量熱法二種。第二節(jié)固體分散技術(shù)一、概述二、常用載體三、固體分散體的類型四、固體分散體的速效和緩釋原理五、固體分散技術(shù)六、質(zhì)量評價一、概述固體分散體（Soliddispersion）是指藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)，分散在一種載體物質(zhì)中所形成的藥物-載體的固體分散體系。將藥物制成固體分散體所用的制劑技術(shù)稱為固體分散技術(shù)。固體分散體的主要特點是利用不同性質(zhì)的載體使藥物在高度分散狀態(tài)，達到不同要求的用藥目的：

1.利用強親水性載體，可增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，從而提高藥物的生物利用度；利用難溶性載體，可延緩或控制藥物釋放；或利用腸溶性載體，可控制藥物于小腸釋放。

2.其次是利用載體的包蔽作用，可延緩藥物的水解和氧化；掩蓋藥物的不良氣味和刺激性；使液體藥物固體化等。

3.主要缺點是藥物分散狀態(tài)的穩(wěn)定性不高，久貯易產(chǎn)生老化現(xiàn)象；

4.滴丸為固體分散體，目前基質(zhì)和冷卻劑的種類還有限等。二、常用載體優(yōu)良的固體分散體載體應價廉、易得，具有物理、化學和熱穩(wěn)定性，對藥物有較強的分散能力，不與藥物發(fā)生反應，不影響藥物的穩(wěn)定性，無不利的生理活性及不良反應。（一）水溶性載體1.聚乙二醇類（PEG）

是最常用的水溶性載體之一。其中適宜用于固體分散體的分子量在1500到20000，最常用的是PEG4000和PEG6000。熔點較低（55~65℃），毒性小。在胃腸道內(nèi)易于吸收。化學性質(zhì)穩(wěn)定（但180℃以上分解），能與多種藥物配伍。不干擾藥物的含量分析。能夠顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度。由于其熔點低的優(yōu)點，特別適于融熔法制備固體分散體，此外它對某些藥物有增溶作用，可改善藥物的潤濕性能。PEG也可作為緩釋固體分散體的載體材料。PEG類存在的問題：少數(shù)情況下，在熱融熔法制備過程中PEG會出現(xiàn)穩(wěn)定性問題。另一個問題是很難將固體分散體制成合格的劑型。若制得的固體分散體太軟則不能制成片劑。

2.聚維酮（PVP）

聚維酮（PVP）是一種無定形高分子化合物，對熱的化學穩(wěn)定性好。但加熱到150℃變色。熔點較高，易溶于水和多種有機溶劑。因而宜用溶劑法制備固體分散物，不宜采用熔融法。PVP容易吸濕，制成的固體分散物對濕的穩(wěn)定性差，貯存過程中易吸濕而析出藥物結(jié)晶。

3.泊洛沙姆（PluronicF68）

易溶于水，能與許多藥物形成空隙固溶體。應用泊洛沙姆作載體，采用熔融法或溶劑法制備固體分散體，可大大提高溶出速率和生物利用度。增加藥物溶出的效果明顯大于PEG載體，是個較理想的速效固體分散體的載體。4.有機酸類

枸櫞酸、琥珀酸、膽酸、去氧膽酸等作載體，多形成低共熔物。這類載體材料的分子量較小，易溶于水而不溶于有機溶劑。5.糖類與醇類

糖類常用有右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們的特點是水溶性強，毒性小，因分子中有多個羥基，可與藥物以氫鍵結(jié)合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點高的藥物，尤以甘露醇為最佳。6.尿素

本品極易溶解于水，在多數(shù)有機溶劑中溶解。穩(wěn)定性高。本品具有輕微利尿作用。

（二）難溶性載體材料1.纖維素類

常用的是乙基纖維素（EC），無毒，無藥理活性是一種理想的不溶性載體材料。廣泛應用于緩釋固體分散體。

2.聚丙烯酸樹脂類

此類載體材料為含季銨基的聚丙烯酸樹脂Eudragit（包括RL和RS等幾種）。在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。

3.脂質(zhì)類

膽固醇、β-谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚蠟及蓖麻油蠟等脂質(zhì)材料均可作為載體制備緩釋固體分散體。這類固體分散體常采用熔融法制備。（三）腸溶性材料1.纖維素類

常用的有醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP）及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中?？捎糜谥苽湮钢胁环€(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。2.聚丙烯酸樹脂類

EudragitL和EudragitS等都屬于這一類。相當于Ⅱ號及Ⅲ號聚丙烯酸樹脂，前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解。通常用乙醇溶解，用溶劑法制備固體分散體。三、固體分散體的類型（一）簡單低共溶混合物（Simpleeutecticmixture）TTI

IIIII0IV

A（100%）EB（100%）圖2-2簡單低共熔混合物相圖（二）固體溶液（Solidsolution）固體溶液可按兩種方法進行分類，第一種方法按藥物與載體材料的互溶情況，分為連續(xù)性固體溶液和非連續(xù)性固體溶液；第二種方法按溶質(zhì)分子在溶劑中的分布方式，分為置換型與填充型固體溶液。

置換型固體溶液填充型固體溶液（三）玻璃溶液或玻璃混懸液（Glasssolutionorglasssuspension）藥物溶于熔融的透明狀的無定形載體中，驟然冷卻，得到透明玻璃狀的固體溶液，稱玻璃溶液。常用多羥基化合物作載體。

（四）共沉淀物（Coprecipitates）共沉淀物（也稱共蒸發(fā)物）是由藥物與載體材料二者以恰當比例形成的非結(jié)晶性無定形物。

四、固體分散體的速效和緩釋原理（一）固體分散體的速效原理1.藥物的分散狀態(tài)增加藥物的分散度形成高能狀態(tài)2.載體材料對藥物溶出的促進作用

載體材料可提高藥物的可潤濕性載體材料對藥物有抑晶性載體材料保證了藥物的高度分散性

（二）固體分散體的緩釋原理

釋藥機制類似于骨架型制劑，有符合Higuchi方程、一級過程和零級過程。不論是水溶性藥物還是難溶性藥物都可以制成緩釋固體分散體

五、固體分散技術(shù)（一）熔融法

將藥物與載體分別粉碎過篩，按一定比例充分混勻，用水浴或油浴加熱并不斷攪拌至完全熔融，也可將載體加熱熔融后，再加入藥物攪溶，然后將熔融物在劇烈攪拌下，迅速冷卻成固體或?qū)⑷廴谖飪A倒在不銹鋼板上成薄膜，在板的另一面吹冷空氣或用冰水，使驟冷成固體。本法的關(guān)鍵是必須迅速冷卻，以達到較高的過飽和狀態(tài)，使多個膠態(tài)晶核迅速形成，而不致于形成粗晶。熔融法的優(yōu)點是操作簡便，可以得到藥物的過飽和狀態(tài)。缺點是熔融過程中藥物或載體可能發(fā)生分解或蒸發(fā)，對于不耐熱的藥物和載體不宜用此法，以免分解、氧化。對受熱易分解、升華及多晶型轉(zhuǎn)換的藥物，可采用減壓方法熔融或熔融時充惰性氣體的方法。熔融法制備固體分散體的制劑，最合適的劑型是直接制成滴丸。

熔融擠出法：熔融擠壓機如圖2-10所示，藥物與載體的混合物同時熔融、混勻，然后擠出成形為片狀、顆粒、小丸、薄片、棒狀或粉末。這些中間體可被進一步加工成傳統(tǒng)的片劑。熔融擠出法的優(yōu)點是藥物-載體混合物受熱時間僅約1分鐘，使那些對熱稍微敏感的藥物也可用此法進行處理。該法特別適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

（二）溶劑法

又稱為共沉淀法或共蒸發(fā)法。將藥物和載體同時溶于有機溶劑中或分別溶于有機溶劑中后混勻，除去溶劑而得固體分散體。蒸發(fā)溶劑時，宜先用較高溫度蒸發(fā)至粘稠時，突然冷凍固化。所用的載體既能溶于水，又能溶于有機溶劑，如MC、PVP、半乳糖、甘露糖等。溶劑法適用于熔點較高、對熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物。所得固體分散體中藥物分散性較好。但由于使用有機溶劑成本高，且有時難于除盡。（三）溶劑-融熔法

先用少量有機溶劑溶解藥物，然后將該溶液與熔化了的載體混合均勻，蒸去有機溶劑，按熔融法冷卻固化即得。少量溶劑（5％～10％）不影響載體的固體性質(zhì)，制備過程中除去溶劑的受熱時間短，產(chǎn)物穩(wěn)定，質(zhì)量好。但注意應選用毒性小的溶劑，與載體材料應容易混合。本法適用于某些液體藥物，也可用于受熱穩(wěn)定性差的固體藥物。但僅限于小劑量的藥物，一般劑量在50mg以下。（四）研磨法將藥物與載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體以氫鍵結(jié)合，形成固體分散體。本法可用于工業(yè)化生產(chǎn)，僅適用于小劑量的藥物。常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。（五）噴霧（冷凍）干燥法將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。噴霧干燥法生產(chǎn)效率高，可連續(xù)生產(chǎn)。冷凍干燥法制得的固體分散體尤其適用于對熱敏感的藥物，穩(wěn)定性好，但工藝費時，成本高。第三節(jié)

微囊定義藥物微囊化的特點囊心物與囊材一、概述微型包囊技術(shù)在藥物制劑中的應用，是利用天然的或合成的高分子材料（囊材）作為囊膜，將固體或液體藥物（囊心物）包裹而成的微小膠囊，即微囊（microcapsule）。2.囊材一般要求：性質(zhì)穩(wěn)定有適宜的釋藥速率無毒、無刺激能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用及含量測定用一定的強度和可塑性具有符合要求的粘度、滲透性、親水性、溶解性等特性。囊心物：囊心物(corematerial)可以是固體，也可以是液體，囊心物主要是藥物，除主藥外可以包括附加劑，如穩(wěn)定劑、稀釋劑以及控制釋放速率的阻滯劑和促進劑等。天然高分子材料半合成高分子材料合成高分子囊材常用囊材二、微囊化方法I.物理化學法單凝聚法復凝聚法溶劑—非溶劑法液中干燥法II.物理機械法噴霧干燥法噴霧凝結(jié)法流化床包衣法鍋包衣法多孔離心法

III.化學法界面縮聚法輻射交聯(lián)法形態(tài)、結(jié)構(gòu)與性質(zhì)影響粒徑的因素微囊中藥物的釋放三、微囊的性質(zhì)釋藥機制：1.擴散當微囊與體液接觸時，體液可滲透進入微囊溶解藥物，溶解了的藥物再透過囊壁擴散，這是物理過程，此時囊壁不溶解。有時，在囊壁表面溶解或粘附有少量藥物，這部分藥物與體液接觸后可產(chǎn)生短時的快速釋放，即出現(xiàn)突釋效應，而后才是擴散。2.囊壁的溶解囊壁溶解屬于物理化學過程，囊壁可以被體液溶解，不包括酶的作用。其溶解速率主要取決于囊材的性質(zhì)、體液的體積、組成、pH值以及溫度等。3.囊壁的消化降解這一過程是在酶作用下的生化過程。當微囊進入體內(nèi)后，囊壁可被胃蛋白酶或其它酶消化降解，使藥物釋放。影響因素1.囊材、囊壁結(jié)構(gòu)2.囊心物的物理特性3.工藝條件四、微囊的質(zhì)量評價（一）微囊的形態(tài)與粒徑（二）微囊的載藥量與包封率（三）微囊藥物的釋放速率

（四）微囊的穩(wěn)定性掩蓋藥物的不良氣味和口味；提高藥物的穩(wěn)定性；防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激性；使液態(tài)藥物固態(tài)化；減少復方藥物的配伍禁忌；緩釋或控釋藥物；使藥物濃集于靶區(qū)；可將活細胞或生物活性物質(zhì)包囊。1.天然高分子材料

該類材料無毒、穩(wěn)定、成膜性能好，是最常用的囊材。(1)明膠：明膠的分子量在l5,000～25,000之間。明膠按制法不同分為酸法明膠(A型)和堿法明膠(B型)。兩者的成囊性無明顯差別。用明膠為囊材，加入甘油或丙二醇可改善明膠囊材彈性。(2)阿拉伯膠：阿拉伯膠主要成分為阿拉伯酸的鈣鹽、鎂鹽、鉀鹽的混合物（約含80％）。阿拉伯膠不溶于乙醇，能溶解于甘油或丙二醇（1:20）。水溶解度為1:2.7，溶液易霉變。一般常與明膠等量配合使用。(3)海藻酸鹽：海藻酸鹽為褐藻的細胞膜組成成分，一般以鈣鹽或鎂鹽存在。海藻酸由聚β-1,4-甘露糖醛酸與聚α-l,4-L-古洛糖醛酸結(jié)合的線型高聚物，分子量約為240,000。海藻酸鈉可溶于不同溫度的水中，不溶于乙醇、乙醚、其它有機溶劑及酸類（pH3以下）。海藻酸鈉可與甲殼素或聚賴氨酸合用作復合材料。因海藻酸鈣不溶于水，故海藻酸鈉可用CaCl2固化成囊。(4)殼聚糖：一種天然聚陽離子型多糖，分子量在300,000～600,000。殼聚糖可溶于酸或酸性水溶液，無毒、無抗原性，在體內(nèi)能被溶菌酶等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性。2.半合成高分子材料

作囊材使用的半合成高分子材料多為纖維素衍生物，其特點是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大，容易水解，需臨用前現(xiàn)配。(1)羧甲基纖維素鹽：羧甲基纖維素鹽屬陰離子型的高分子材料，如羧甲基纖維素鈉(CMC

Na)常與明膠配合用作復合囊材。CMC

Na水溶液的粘度大，有抗鹽能力和一定的熱穩(wěn)定性。(2)甲基纖維素：甲基纖維素(MC)在冷水中溶脹成澄清或微渾濁的膠體溶液，不溶于熱水；在無水乙醇、氯仿、丙酮或乙醚中不溶。甲基纖維素易霉變，故常用熱壓滅菌法滅菌。也可與明膠、CMC-Na、聚維酮(PVP)等配合作復合囊材。(3)乙基纖維素：乙基纖維素(EC)的化學穩(wěn)定性好，不溶于水、甘油或丙二醇，可溶于乙醇、甲醇、丙酮和二氯甲烷等，遇強酸水解，故不適于強酸性藥物。(4)羥丙甲纖維素：羥丙甲纖維素(HPMC)溶于冷水中成為粘性溶液，其1%水溶液的pH值5.8～8.0，不溶于乙醇、乙醚及氯仿。(5)纖維醋法酯：纖維醋法酯(cellacefate，CAP)，又稱為醋酸纖維素酞酸酯，不溶于水、乙醇，可溶于丙酮與丁酮及醚醇混合液，不溶于酸性水溶液，可溶于pH＞6的水溶液。用作囊材時可單獨使用，也可與明膠配合使用。3.合成高分子材料

常用的合成高分子材料有可生物降解的和不可生物降解的兩類。可生物降解的材料，如聚碳酸酯、聚氨基酸、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸

聚乙二醇共聚物、ε

己內(nèi)酯與丙交酯共聚物、聚酸酐、聚氰基丙烯酸烷酯