四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心

李幼平文進王莉四川大學華西醫(yī)院中國循證醫(yī)學中心2007-11-29風險管理的方法學研究與實踐1內(nèi)容藥物風險管理的一.根本概念二.現(xiàn)狀與問題三.研究設(shè)計與證據(jù)分級四.風險評價方法和證據(jù)判讀五.風險評價/管理要點六.實踐要點七.實例2一、風險(平安性)根本概念1.風險3藥物平安性風險大小:毒性作用：有/無，頻率，程度副作用：有/無，頻率，程度以病人為中心平安性(Safety)：與風險對應(yīng)指特定情況下風險可接受的程度；無絕對平安；常與有效性、適用性和經(jīng)濟性綜合判斷；思考角度不同，風險可接受程度可能不同(政府、患者和醫(yī)生)2.藥物平安性453.風險管理的ALARP原那么上市前上市后風險水平風險水平不可容忍線不可容忍區(qū)ALARP區(qū)可忽略線可忽略區(qū)ALARP〔aslowasreasonablypracticable,最低合理可行〕①假設(shè)評估的風險在不可容忍區(qū)，除特殊情況外，該風險不能被接受；②假設(shè)評估的風險在可忽略區(qū)，該風險可被接受，無需采取平安改進措施；③假設(shè)評估的風險在ALARP區(qū)內(nèi)，此時需要綜合考慮和評價本錢－風險－效益，使三者間到達可接受的水平。Source:中國循證醫(yī)學中心，李幼平，王莉，文進6藥物警戒：150年教訓建立有效的上市后監(jiān)測系統(tǒng)：處方醫(yī)生應(yīng)自發(fā)報告所有可疑毒性事件；管理當局收到的常常只是嚴重可疑ADR的一小局部，無法起到真正警戒作用迫切需要新的鼓勵自愿報告可疑ADR的方法藥物警戒應(yīng)納入本科生和研究生的常規(guī)課程應(yīng)全程監(jiān)測藥品研發(fā)到上市的整個生命周期醫(yī)藥雜志需要開辟專欄討論相關(guān)問題－－Source:Lancet1998;351:1200-17藥物警戒可進一步上升為風險管理，如利用藥物流行病學等方法Source:NelsonRC,etal.GoodPharmacovigilancePractices.DrugSafety2002;25:407-4148二、藥物風險管理現(xiàn)狀與問題信息不對稱，患者常被誘導(dǎo)消費醫(yī)生過度追求經(jīng)濟利益，無視或不清楚相關(guān)藥物平安有效的真實證據(jù)廠家誘導(dǎo)：廣告不實宣傳國內(nèi)外證據(jù)的內(nèi)在質(zhì)量與外延性不同廠家產(chǎn)品質(zhì)量可能存在差異缺乏證據(jù)1、現(xiàn)狀9美國上市后藥物平安監(jiān)測與撤市不良反響例數(shù)原因：ADR報告率↑保護意識↑檢測手段↑新藥非臨床平安性評價有無問題？ArchInternMed.2005;165:1363-1369101961-1995年間UK&US因平安原因撤市藥物使用年限分布38.5%24.1%16.9%9.6%11兒童用藥：風險是一種說不出的痛缺乏臨床數(shù)據(jù)(成人試驗結(jié)果用于兒童)幾乎沒有專門針對兒童開發(fā)的藥品"off-labeluse"12例1IncidenceofADRsinchildren(%)Source:ImpicciatoreP,etal.Incidenceofadversedrugreactionsinpaediatricin/outpatients:asystematicreviewandmeta-analysisofprospectivestudies.BrJClinPharmacol2001;52:77-83.13Source:EnsuringtheSafetyofMarketedMedicalDevicesCDRH’sMedicalDevicePostmarketSafetyProgram,FDA,2006例214例3兒童用藥不良事件研究設(shè)計：前瞻性Cohortstudy〔n=1120)在2個科研機構(gòu)開展隨訪：1999年4-5月，共6周共調(diào)查10778個醫(yī)囑15兒童用藥不良事件Source:JAMA.2001;285:2114-2120162、問題問題1:風險(平安)意識與藥物平安性評價可影響個人行為,例如意識提高那么報告率可能提高可影響市場份額,假設(shè)公眾缺乏正確全面的藥物平安信息,其實質(zhì)是一種社會福利的喪失可影響平安性證據(jù)的再評價(patientcentered)可影響涉及資源分配的公共政策管理者應(yīng)考慮公眾的風險意識嗎?17問題2：致命的差異與倫理問題上市前：證據(jù)常來自小樣本臨床試驗，研究對象經(jīng)過嚴格篩選，觀察時期短；更關(guān)注有效性；醫(yī)生經(jīng)過專門培訓;局部廠家偽造數(shù)據(jù)上市后：少有廠家繼續(xù)投資于臨床試驗或其他研究，缺乏計算ADR率的統(tǒng)計數(shù)據(jù)；藥物使用對象擴大；處方醫(yī)生多未被培訓有禁忌癥或不符合上市前納入研究對象的人群能否使用該藥物？假設(shè)無替代藥品，怎么辦？18提高ADR報告新途徑：臨床試驗注冊ChiCTR于7月25日正式成為WHOICTRPPrimaryRegister全球第4個開展中國家第1個WHO陳馮富珍總干事發(fā)來賀信我國中央人民政府官方網(wǎng)站，新華社、健康報等國家媒體報道作用：1〕查重糾錯；2〕授予國際唯一注冊號；是在世界一流雜志發(fā)表的前提3〕參與臨床試驗者和公眾有權(quán)知道所有效果和風險結(jié)果4)提高公信度、透明度，接受公眾監(jiān)督19陳馮富珍博士賀信20中央人民政府官方網(wǎng)站中國和印度參加世衛(wèi)組織國際臨床試驗注冊平臺中央政府門戶網(wǎng)站2007年07月25日來源：新華社【字體：大中小】【E-mail推薦】

新華社日內(nèi)瓦７月２５日電〔記者楊伶〕世界衛(wèi)生組織２５日宣布，吸納中國和印度參加其國際臨床試驗注冊平臺，以促進在中印兩國實施的臨床試驗對公眾更加負責。

世衛(wèi)組織在新聞公報中說，中國臨床試驗注冊中心成立于２００５年，是繼澳大利亞臨床試驗注冊中心等之后的世界第四個一級注冊機構(gòu)。印度臨床試驗注冊系統(tǒng)那么于上周剛剛啟動。這些注冊機構(gòu)將向世衛(wèi)組織國際臨床試驗注冊平臺數(shù)據(jù)庫輸送信息，以供全球檢索。21ChiCTR網(wǎng)站：://22問題3：如何應(yīng)對挑戰(zhàn)？人口老齡化與慢性疾?。洪L期用藥，多藥合用－－長期平安性？耐藥性正確認識預(yù)防為主的意義患者更關(guān)注生命質(zhì)量：自我保護意識提高，藥物平安性標準提高：長期有效性長期平安性長期經(jīng)濟性長期依從性23問題4上市前評價結(jié)果在多大程度上可推廣到上市后？哪些因素/問題影響非臨床評價結(jié)果的可靠性和可推廣性？有何方法提高上市后評價的可靠性和推廣性？循證醫(yī)學對提高上市后藥品平安性研究有無作用？興旺國家藥物警戒數(shù)據(jù)用于開展中國家的差異：興旺國家藥物警戒網(wǎng)絡(luò)健全，開展中國家缺乏；開展中國家的疾病譜和模式可能因環(huán)境和基因影響而不同24問題5藥物平安性評估不同于有效性評估對藥物風險評估的生物統(tǒng)計學和流行病學方法遠不如有效性評估成熟缺乏藥品ADR風險因素估計和驗證的標準方法大多藥物ADR數(shù)據(jù)為自愿報告，無法獲取計算發(fā)生率的分母人群數(shù)量251.藥物評價過程藥學研究藥理學研究毒理學研究上市前臨床試驗

I-III期臨床試驗上市后研究

IV期及IV期后研究藥品撤市EBM三、藥物平安性評價：研究設(shè)計與證據(jù)分級26

RCT(poorapplication)

隊列研究(thebest)病例對照研究(thebestforrareADR)生態(tài)學研究病例系列病例報告(themostcommonevidenceforrecall)2.經(jīng)典研究設(shè)計類型：273.藥物平安性評價：探索性流行病學設(shè)計類型系統(tǒng)評價(usuallybebasedonobservationalstudies)假設(shè)采用系統(tǒng)評價來評估上市后藥物平安性，選擇文獻時應(yīng)該同時納入隨機對照試驗和觀察性研究的結(jié)果，甚至動物實驗結(jié)果巢式病例對照研究病例隊列研究病例交叉研究病例－時間－對照研究284.平安性證據(jù)分級：不能套用有效性分級標準29評價AE/平安性的證據(jù)分級(供參考)Level研究類型：安全性orADR1a1b1c同質(zhì)隊列研究或病例對照研究的系統(tǒng)評價以人群為基礎(chǔ)的隊列研究或病例對照研究(可信區(qū)間窄）全或無病案系列，大樣本多中心RCT2a2b2c小樣本RCT臨床對照試驗或以醫(yī)院為基礎(chǔ)的隊列研究以醫(yī)院為基礎(chǔ)的病例對照研究3a3b生態(tài)學研究病例系列或病例報告4基于個人經(jīng)驗未經(jīng)嚴格論證的專家意見5動物實驗或體外實驗Source:中國循證醫(yī)學中心，李幼平，王莉，文進30上市后藥物平安性評價研究類型與證據(jù)質(zhì)量證據(jù)來源證據(jù)質(zhì)量適用性系統(tǒng)評價好好RCT好差隊列研究好好病例對照研究較好很好上市后監(jiān)測(自愿報告、數(shù)據(jù)庫鏈接等)取決于監(jiān)測系統(tǒng)完善＆實施質(zhì)量好Source:中國循證醫(yī)學中心，李幼平，王莉，文進315.評價平安性時，為什么RCT適用性差？上市后藥物嚴重ADR一般較少(多就不能上市)沒有替代而必須使用某藥物，那么無法實施RCT；某些情況也不可能實施RCT通常RCT樣本量較小，觀察時期不夠長，缺乏以發(fā)現(xiàn)某些罕見不良反響或藥物累計不良效應(yīng)其他：如選擇性報告結(jié)果等321.藥物平安性處理過程四、上市后藥物平安性評價方法與證據(jù)判讀風險識別:(主動/被動)監(jiān)測＆報告系統(tǒng);專項調(diào)查;患者投訴風險評估:資質(zhì)合格的專家;將ADR發(fā)生的概率與結(jié)局綜合評估;控制可能的偏倚；判別因果關(guān)聯(lián)風險處理與控制:采取措施以降低ADR發(fā)生概率或/和發(fā)生后果的損害；信息發(fā)布與交流，正確引導(dǎo)公眾對某藥物ADR的認識332.上市后藥物平安性評價方法數(shù)據(jù)收集：主動監(jiān)測、被動監(jiān)測；自愿報告、強制報告;前瞻性研究、回憶性研究平安性評價方法(風險概率估計)：定性研究：觀察法、深入訪談法、德爾菲(Delphi)法、風險坐標圖、頭腦風暴法等定量研究：BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型、logistic回歸、線性回歸、時間序列模型、灰色模型、多水平模型、聚類分析、決策分析、數(shù)據(jù)挖掘等風險效益綜合評價：風險效益比；(增量)本錢效益分析；(增量)本錢效用分析；(增量)本錢效果分析

34研究方法：datamining數(shù)據(jù)挖掘(datamining):亦稱數(shù)據(jù)庫知識發(fā)現(xiàn)(knowledgediscoveryfromdatabase,KDD),是從大量數(shù)據(jù)中挖掘出未知、有價值的模式或規(guī)律等知識的復(fù)雜過程完整標準的大型數(shù)據(jù)庫是進行數(shù)據(jù)挖掘獲取有效信息的前提：eg.WHOUppsalaMonitoringCentredatabase;theUKYellowCardSchemespontaneousreportingdatabase35WhatIsDataMining?DataMiningDatabaseTechnologyStatisticsOtherDisciplinesInformationScienceMachineLearningVisualization36DataMining:AKDDProcessDatamining:thecoreofknowledgediscoveryprocess.數(shù)據(jù)清洗數(shù)據(jù)合成數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)倉庫Knowledge任務(wù)相關(guān)數(shù)據(jù)集SelectionDataMining模式評估37DataMiningMethodsDecisionTree

決策樹AssociationorAffinityGrouping

關(guān)聯(lián)分析Classification/prediction

分類/預(yù)測Discrimination

判別分析Regression

回歸分析Clustering

聚類分析OutlierAnalysis

異常值(異類)分析DescriptionandVisualization描述和可視化38研究方法：遵循平安性評價指南可借鑒：1〕Guidelinesforgoodepidemiologypractices(GEPs)fordrug,device,andvaccineresearchintheUnitedStates2〕Guidelinesforcompany-sponsoredsafetyassessmentofmarketedmedicines通過標準，改善平安性評價的設(shè)計、實施和研究質(zhì)量39藥物警戒/風險管理常見數(shù)據(jù)庫及特征數(shù)據(jù)庫類型例子優(yōu)點缺點自愿報告數(shù)據(jù)庫WHOUppsalaMonitoringCentre數(shù)據(jù)量非常大費用相對低整個人群數(shù)據(jù)要求報告和識別關(guān)聯(lián)；不完整（underreporting）;不能獲得事件率；無對照組；報告偏倚處方事件監(jiān)測數(shù)據(jù)庫DrugSafetyResearchUnit,Southampton,UK數(shù)據(jù)量大；數(shù)據(jù)質(zhì)量好；不要求識別關(guān)聯(lián)；可計算事件率只有部分藥物；對照可能不充分40藥物警戒/風險管理常見數(shù)據(jù)庫及特征(續(xù))數(shù)據(jù)庫類型例子優(yōu)點缺點大型鏈接數(shù)據(jù)庫Medicaid,USA數(shù)據(jù)量非常大費用相對低可獲得常規(guī)臨床數(shù)據(jù)不能代表整個人群；數(shù)據(jù)集可能不準確電子醫(yī)療記錄COMPETE,Hamilton,Canada更為廣泛的數(shù)據(jù)集量小昂貴41自愿報告數(shù)據(jù)庫中識別ADE方法：非均衡性指標可疑事件所有其他事件可疑藥物AB所有其他藥物CD報告比值比(reportingoddsratio,ROR)=AD/BC比例報告比(proportionalreportingratio,PRR)=[A/(A+C)]/[B/(B+D)]其他：YulesQratio;InformationComponent42例：眼葡萄膜炎and利福布丁比例報告比(PRR)= (41/55)/(754/592712)=586 Chi-Square(1df)=22740,P＝0.0000報告比值比(ROR)= (41*591958)/(754*14)=2299Chi-Square(1df)=22187,P＝0.0000數(shù)據(jù)來源：UKYellowCarddatabasePRR或ROR>10提示高度相關(guān)眼葡萄膜炎所有其他事件合計利福布丁411455所有其他藥物75459195859271243自愿報告數(shù)據(jù)庫數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果處理一旦數(shù)據(jù)挖掘結(jié)果提示存在可能的ADR，需要結(jié)合因果關(guān)聯(lián)判斷原那么進一步判定通過自愿報告數(shù)據(jù)不易肯定因果關(guān)聯(lián)，可采用其他研究方法(如病例對照研究)對因果關(guān)系進行論證；同時權(quán)衡風險效益443.藥物風險〔平安性〕評價證據(jù)判讀1)原那么：風險越大，效益應(yīng)越大針對常見但無生命威脅疾病的新藥，與已有藥物比較，假設(shè)有效性相當或無優(yōu)勢，那么需大樣本研究數(shù)據(jù)證實其更平安假設(shè)某嚴重疾病尚無有效藥物，而某新藥顯著有效，那么平安性研究數(shù)據(jù)可適當減少論證強度越高的設(shè)計，結(jié)論越有說服力Source:DrugSafetyEvaluation452)證據(jù)判讀：真實性平安性評價的關(guān)鍵－因果關(guān)聯(lián)判斷因果關(guān)系判斷標準：時間順序：前因后果聯(lián)系強度：越大越好，比方OR存在劑量－效應(yīng)關(guān)系暴露與不良事件分布一致可重復(fù)醫(yī)學或生物學上合理終止效應(yīng)：去除某因素(如某藥物)，不良事件消失46可能為ADR的情況某患者或疾病不大可能出現(xiàn)某事件暴露于藥物前，沒有不良事件的病癥與藥物藥理學作用一致，為藥物傷害典型發(fā)作模式(eg.治療后一定時間內(nèi)的過敏反響)再次給藥時再次出現(xiàn)相同事件停用某藥物后病癥減輕或消失同類產(chǎn)品出現(xiàn)類似不良反響體外或動物實驗中發(fā)現(xiàn)類似毒性－－Source:NEnglJMed351;14september30,200447在排除偶合因素外，對嚴重ADR，幾例甚至1例報告都應(yīng)引起高度重視精心設(shè)計、調(diào)查與統(tǒng)計，排除可能的偏倚

收集結(jié)局資料的方法是否準確可靠？

ADR是否由于機遇造成？

ADR臨床意義多大？嚴重程度如何？是否常見？當存在多個類似研究時，不同研究結(jié)果是否相似？2)證據(jù)判讀：真實性48比值比(oddsratio)相對危險度(relativerisk)絕對危險度(absoluterisk)=率差NNH(numberneededtoharm)計算：NNH=1/率差＝1/ARI(absoluteriskincrease)=1/(CER-EER)解釋：患者采用某藥物后，與對照比較，出現(xiàn)1例ADR需要處理的人數(shù)NNH的值越小，提示該藥物出現(xiàn)ADR的概率就越大3)證據(jù)判讀：平安性評價指標494)證據(jù)判讀：重要性粗略的評判標準：1-5為一級風險，常不能被接受；6-9為二級風險，是不希望出現(xiàn)的風險；10-17為三級風險，是有條件接受的風險；18-20為四級風險，是完全可以接受的風險505)證據(jù)判讀：外推性當?shù)蒯t(yī)務(wù)人員診療水平與研究中的醫(yī)務(wù)人員有無顯著差異？病人情況是否符合研究中的納入標準？病人的平安意識如何？其他因素：經(jīng)濟性？有效性？51五、風險評價/管理的要點翔實完整的數(shù)據(jù)庫是風險評價/管理的前提風險評價/管理是伴隨醫(yī)療效勞、器械、藥品整個周期的過程醫(yī)療/藥械風險不僅應(yīng)關(guān)注醫(yī)療效勞或藥械本身，還應(yīng)考慮藥師、醫(yī)生、患者等因素風險永遠和效益聯(lián)系在一起藥物警戒通常建立在ADR/AE數(shù)據(jù)根底上52六、風險管理實踐要點與患者和家屬交流醫(yī)療/藥械