2023兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)（完整版）

2023兒童特發(fā)性矮身材診斷與治療中國(guó)專家共識(shí)(完整版)摘要境等多種因素調(diào)控的疾病[1]。60%～80%身材矮小兒童的病因無(wú)法明臨床醫(yī)生對(duì)調(diào)控生長(zhǎng)發(fā)育相關(guān)機(jī)制的深入理解，25%～40%曾被診斷為內(nèi)外很多專家提出了重新思考ISS診治流程的建議[8]。等數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了全面的文獻(xiàn)檢索，并于2023年4月進(jìn)行了檢索更新。本行投票，根據(jù)收到的投票比例達(dá)成共識(shí)：26%～<50%為+;50%～<75%為++;≥75%為+++。最后邀請(qǐng)65名兒科內(nèi)分泌專家共同討論審核。用于描述身材矮小、非生長(zhǎng)激素缺乏癥的兒童[10]。1979年人生長(zhǎng)激hGH治療的研究范圍[11-12]。1983年12月美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院認(rèn)可因變異證據(jù)的矮小兒童(結(jié)果：+++81.08%)。ISS包括病因尚未明確遲(constitutionaldelayof關(guān)的多種疾病[2]。表1特發(fā)性矮身材的診斷標(biāo)準(zhǔn)專家建議結(jié)果診斷標(biāo)準(zhǔn)并非所有患兒都需要進(jìn)行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)，疑似生長(zhǎng)激素缺乏癥時(shí)，需要進(jìn)行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)對(duì)于非可識(shí)別的矮小癥直接進(jìn)行全外顯子組測(cè)序然后必要時(shí)再進(jìn)行染色體微陣列檢測(cè)無(wú)顯著異常面容或勻稱的矮小患兒，建議進(jìn)行遺傳學(xué)檢測(cè)的矮小程度為HtSDS<-3.0注：1)結(jié)果26%～<50%為+;50%～<75%為++;≥75%為+++;分(heightstandarddeviationscore,HtSDS)<-2.0或-1.88,或明顯偏離家族身高背景，或HtSDS顯著下降(>1.0SD/年)或生長(zhǎng)速度在<2歲兒童中<7.0cm/年，2～<4歲兒童<5.5cm/年，4～<6歲兒童測(cè)量身長(zhǎng)，3歲以上兒童立位測(cè)量身高。兩次測(cè)量至少間隔3～6個(gè)月，女童TH(cm)=[(父身高+母身高-13)/2]cm或男童TH(cm)=[(父身高+母身高+13)/2]cm。當(dāng)兒童HtSDS<THSDS-1.6時(shí)，在#8.生4.里高與高比，。、毛月出州生用染(,九出期害),例(大個(gè)更形》m*nk*解要據(jù)技圖)#*好測(cè)★8圖1身材短小密患兒的臨床評(píng)估流程查，見表2[8,17],以排除非內(nèi)分泌原因，例如貧血、肝功能異常、測(cè)抗組織轉(zhuǎn)谷氨酰胺酶IgA和總IgA,以排除乳糜瀉的可能[8]。檢查具體項(xiàng)目血常規(guī)，尿常規(guī)；肝、腎功，心肌酶譜，血電解質(zhì)及鈣磷；血脂、血糖；血?dú)鈨?nèi)分泌評(píng)估(大年齡兒童)包括黃體生成素、卵泡刺激素、雌二醇、睪酮，催乳素等選擇性指標(biāo)(有條件)生長(zhǎng)激素結(jié)合蛋白，生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)(必要時(shí))骨齡，骨骼發(fā)育不良的影像學(xué)檢查，心臟彩超，子宮卵巢B超(女孩),下丘腦-垂體區(qū)磁共振成像(必要時(shí))驟，但并非所有矮小患兒都需要進(jìn)行生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)(growthGHR、STAT5B和IGFALS的遺傳缺陷)[18-19]。低IGF-1伴有正?；蛏叩腎GFBP-3提示可能存在IGF-1的遺傳缺陷[20]。因此，解讀3.3遺傳學(xué)檢測(cè)染色體異常、骨骺生長(zhǎng)板的軟骨內(nèi)骨化異常、致矮小[21-26],具體見表3。檢測(cè)方法包括：染色體核型分析、一代和二代測(cè)序(next-generationsequencing,NGS),必要時(shí)測(cè)序(exomesequencing,ES)[15,21-22]。PTPNII,KRAS,SOSI,RAFT,NRAS,RRAF,SMARCB1,SMARCA4,SVARCA2,ARIDLA,CmladeLae綜合疑MOPDⅡ型MPBL,SNCIA,SNC3,RAD21,HDAORC1,ORC4,ORC6,CDTTATR,RBRP8,CENPJ,CEPI52,CEPGS,NIN,DVA2,ATRHutchinson-Gilferd早老ERCC8,ERCC6,ERCERCC3,E同心面綜合征復(fù)缺陷疾病和染色體斷裂綜合征[23]),也為遺傳咨詢做基礎(chǔ)，以及將可暫不進(jìn)行[15,27-28],根據(jù)家長(zhǎng)的需求可以討論遺傳檢測(cè)問題。臨床特征包括：(1)嚴(yán)重矮小(身高<-3.0SD)或低于靶身高3SD;(2)非勻稱性矮小和(或)骨骼發(fā)育不良；(3)考慮ISS患兒的異常分析范圍宜涵蓋SGA未實(shí)現(xiàn)生長(zhǎng)追趕者的病因分析；(4)可疑綜合征性矮小，如伴有特殊面容、畸形體征、小頭或智力發(fā)育落估流程的共識(shí)，結(jié)合中國(guó)遺傳學(xué)檢測(cè)臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)和國(guó)內(nèi)外研究[4,6,處理性假性甲狀旁腺功能減退癥；PWS:Prader-Willi綜合征；CMA:染色體微陣列；MS-MLPA:甲基化特異性多重連接酶依賴性探針擴(kuò)增；WGS:全基因組測(cè)序；1)當(dāng)患兒具有典型臨床特征，臨床醫(yī)師可根據(jù)經(jīng)驗(yàn)、經(jīng)濟(jì)花費(fèi)等因素，在與家長(zhǎng)充分溝通后，選擇相應(yīng)疾病的Sanger測(cè)序或MS-MLPA等單基因檢測(cè)方法進(jìn)行診斷；序貫法基因檢測(cè)對(duì)于全面基因檢測(cè)更有利，當(dāng)選擇ES時(shí)，建議Trio-ES表4特發(fā)性矮身材的治療標(biāo)準(zhǔn)專家建議結(jié)果治療標(biāo)準(zhǔn)結(jié)果(%)建議患兒使用hGH治療的HtSDS標(biāo)準(zhǔn)為-2.0患兒使用hGH治療的起始年齡為3~4歲患兒使用hGH治療的療程至少2年或以上注：1)結(jié)果26%～<50%為+;50%~<75%為++;≥75%為+++;hGH治療的指征[32],但強(qiáng)調(diào)了是符合HtSDS<-2.25、無(wú)潛在疾病或生長(zhǎng)家藥品監(jiān)督管理局(CenterforDrugEvaluation,CDE)于2021年批治療[33-34]。但因ISS的IGF-1水平通常為+1SDS或更高，在某些平才能獲得有效的生長(zhǎng)反應(yīng)[35]。兒童中IGF-與hGH治療相關(guān)的安全問題有關(guān)[36],還需要更多長(zhǎng)期數(shù)據(jù)支持。體差異[37]。目前研究認(rèn)為，治療開始時(shí)的身高、治療第1年的身高增[38]。如果經(jīng)過6～12個(gè)月治療后HtSDS的改善不佳，沒有達(dá)到足夠hGH治療安全性較好[39-43],關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)問題在患兒及家長(zhǎng)充分知情的7年后，成年終身高增加的均值為3.5～7.5cm[39-40],大約每治療1療效尚不肯定[44-52]?，F(xiàn)有的研究還表明聯(lián)合治療的患兒中發(fā)現(xiàn)全身骨密度降低，骨折發(fā)生率升高[53]。因此不建議GnRHa和hGH常規(guī)聯(lián)合hGH[58],中草藥[59-62],生長(zhǎng)貼等促生長(zhǎng)治療，尚無(wú)充分的一[63]。蛋白同化類固醇制劑，國(guó)外多用氧雄龍(oxandrolone),其M男SD-3.0SD-2.5SD-2.25SD-2.0SD女-3.0SD-2.5SD-2.25SD-2.0SD-出生1月齡48510月齡11月齡1歲1月齡272.41歲2月齡51歲3月齡1歲4月齡7421歲5月齡1歲6月齡1歲7月齡1歲8月齡1歲9月齡1歲10月齡1歲11月齡2歲3歲5歲7歲10歲12歲13歲14歲15歲16歲17歲18歲...3.3.4...4)24353 8122.449 )表6特發(fā)性矮身體常用的基因檢測(cè)方法一代測(cè)序(Sanger測(cè)序)NGS(ES或靶向測(cè)序)SNV和InDels,如錯(cuò)義、無(wú)義、剪切、插入/缺失變異等；必要時(shí)聯(lián)合MLPA或QF-PCR技術(shù)用SNV和InDels;拷貝數(shù)變異(建議CMA驗(yàn)證，且對(duì)于單外顯子CNV檢測(cè)效果不佳)CMA(aCGH和SNParay)拷貝數(shù)變異(缺失、重復(fù)，SNParray可以檢測(cè)單親二倍體)MLPA