一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查中相關(guān)注意事項(xiàng)匯總

一致性評(píng)價(jià)現(xiàn)場(chǎng)檢查中有關(guān)注意事項(xiàng)匯總一致性評(píng)價(jià)注冊(cè)申報(bào)流程首先“一致性”是指仿制藥與原研藥（或“參比制劑”）的治療等效（therapeuticallyequivalent）“治療等效”又包含了兩層含義。一是藥學(xué)等效(pharmaceuticallyequivalent)，是指同樣的劑型要包含同樣量的原料藥，并符合同樣的或法定的質(zhì)量原則；一是生物等效(bioequivalent)，是指含有同樣的臨床有效和安全性。仿制藥申請(qǐng)又稱(chēng)為簡(jiǎn)化新藥申請(qǐng)，通過(guò)簡(jiǎn)樸的PE/BE實(shí)驗(yàn)，從而免去大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)，最后實(shí)現(xiàn)可替代性。在開(kāi)展一致性評(píng)價(jià)過(guò)程中，藥品生產(chǎn)公司須以參比制劑為對(duì)照，全方面進(jìn)一步地開(kāi)展比對(duì)研究：涉及處方、質(zhì)量原則，晶型、粒度和雜質(zhì)等重要藥學(xué)指標(biāo)比較研究，以及固體制劑溶出曲線的比較研賓以提高體內(nèi)生物等效性實(shí)驗(yàn)的成功率，并為將藥品特性溶出曲線列入對(duì)應(yīng)的質(zhì)量原則提供根據(jù)。具體流程以下：一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查程序申報(bào)前：需要提交一下資料：《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》；《現(xiàn)場(chǎng)主文獻(xiàn)》；《生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備狀況》審評(píng)中做好核查準(zhǔn)備：1、初次會(huì)PPT2、現(xiàn)場(chǎng)需要準(zhǔn)備的文獻(xiàn)檢查中全力配合檢查：1、收到檢查告知后及時(shí)排產(chǎn)2、確保檢查中有關(guān)人員到位3、做好核查老師接待工作檢查后檢查后送檢：按告知書(shū)規(guī)定送檢；跟蹤檢查機(jī)構(gòu)成果，及時(shí)溝通。藥品一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)有關(guān)準(zhǔn)備資料眾多，需要重復(fù)核對(duì)確保與實(shí)際狀況相符，提前將資料準(zhǔn)備充足?，F(xiàn)場(chǎng)檢查的特點(diǎn)研制現(xiàn)場(chǎng)核查：藥學(xué)研制現(xiàn)場(chǎng)核查；臨床實(shí)驗(yàn)核查（BE實(shí)驗(yàn)）；非臨床研制現(xiàn)場(chǎng)核查（如有）生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查：報(bào)產(chǎn)3批動(dòng)態(tài)現(xiàn)場(chǎng)檢查檢查的核查主體省局不再實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查核查，而是作為國(guó)家局的檢查力量參加。普通2-3人，構(gòu)成普通為：一位GMP專(zhuān)家、一位分析專(zhuān)家及其它。檢查關(guān)注點(diǎn)真實(shí)性（資料真實(shí)性）；一致性（車(chē)間一致、批量一致、處方工藝、原輔料、設(shè)備一致）；數(shù)據(jù)可靠性（數(shù)據(jù)可追溯）；合規(guī)性（符合GMP規(guī)定）一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查有關(guān)資料準(zhǔn)備《一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查申請(qǐng)表》：增加了同意文號(hào)、上市生產(chǎn)批量、現(xiàn)場(chǎng)檢查批量、生產(chǎn)線獲得藥品GMP證書(shū)狀況、認(rèn)證范疇、認(rèn)證時(shí)間/上次接受現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)間、BE研究批狀況、工藝驗(yàn)證批狀況、近3年生產(chǎn)狀況等?！冬F(xiàn)場(chǎng)主文獻(xiàn)》：現(xiàn)場(chǎng)主文獻(xiàn)（SiteMasterFile）內(nèi)容涉及公司總體狀況，生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，人員，廠房和設(shè)備，文獻(xiàn)，生產(chǎn)，質(zhì)量控制，分銷(xiāo)、投訴、產(chǎn)品缺點(diǎn)與召回，自檢等9個(gè)方面，是一致性評(píng)價(jià)資料中最為核心的資料之一，需要引發(fā)重視?！渡a(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查準(zhǔn)備狀況》：這部分資料重要針對(duì)的是該品種的狀況，涉及了人員、原輔料包材、生產(chǎn)線、共線品種、工藝驗(yàn)證、清潔驗(yàn)證、設(shè)備確認(rèn)、中間產(chǎn)品質(zhì)量控制、檢查、穩(wěn)定性考察、BE批產(chǎn)品生產(chǎn)狀況、動(dòng)態(tài)考核批計(jì)劃安排、GMP執(zhí)行狀況及上次GMP檢查缺點(diǎn)整治等。檢查前的有關(guān)準(zhǔn)備1.接受現(xiàn)場(chǎng)檢查品種仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)全套注冊(cè)申報(bào)資料。2.委托生產(chǎn)合同和質(zhì)量合同，（根據(jù)實(shí)際狀況而定）。3.參比制劑的來(lái)源及證明，如購(gòu)置發(fā)票、贈(zèng)予證明等。參比制劑的包裝標(biāo)簽、闡明書(shū)、剩余樣品等。參比制劑的接受、發(fā)放、使用統(tǒng)計(jì)或憑證。4.藥品生產(chǎn)有關(guān)規(guī)程，涉及：生產(chǎn)工藝規(guī)程；原則操作規(guī)程（產(chǎn)品有關(guān)生產(chǎn)操作規(guī)程、設(shè)備操作規(guī)程、原輔料取樣檢查操作規(guī)程）；原同意的質(zhì)量原則和申報(bào)的質(zhì)量原則；空白批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)（批生產(chǎn)主統(tǒng)計(jì)）。5.一致性評(píng)價(jià)工作所涉及的全部生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批等）有關(guān)統(tǒng)計(jì)，涉及：批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)；批檢查統(tǒng)計(jì)；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)；儀器設(shè)備使用統(tǒng)計(jì)；紙質(zhì)圖譜及電子圖譜。6.工藝驗(yàn)證方案和報(bào)告，以及設(shè)備確認(rèn)、批量、清潔驗(yàn)證狀況。7.藥品全部生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的供應(yīng)商檔案。8.藥品全部生產(chǎn)批次（含BE批、工藝驗(yàn)證批）的物料臺(tái)賬及有關(guān)單據(jù)。9.BE批的體外評(píng)價(jià)資料。10.溶出度儀的驗(yàn)證資料。11.藥品全部生產(chǎn)批次的剩余樣品狀況（不應(yīng)銷(xiāo)毀）。12.近三年產(chǎn)品年度質(zhì)量回想報(bào)告。13.近3年該品種生產(chǎn)線接受境內(nèi)外檢查機(jī)構(gòu)檢查狀況及整治資料。一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的重要內(nèi)容1、機(jī)構(gòu)和人員①公司應(yīng)建立藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理組織機(jī)構(gòu)，并能夠確保各級(jí)部門(mén)和人員對(duì)的推行職責(zé)。有關(guān)重點(diǎn)（1）組織機(jī)構(gòu)圖與否涵蓋了生產(chǎn)、質(zhì)量、倉(cāng)儲(chǔ)、設(shè)備等方面的內(nèi)容（2）研發(fā)、生產(chǎn)人員的數(shù)量級(jí)資質(zhì)（3）質(zhì)量管理部門(mén)的職責(zé)、生產(chǎn)管理部門(mén)的職責(zé)（4）變更、偏差、CAPA管理制度②參加樣品批量生產(chǎn)的各級(jí)人員，涉及物料、樣品生產(chǎn)、質(zhì)量檢查、質(zhì)量確保等人員與否含有推行其職責(zé)的實(shí)際能力有關(guān)重點(diǎn)（1）各級(jí)人員與否能對(duì)新增品種的物料管理，樣品生產(chǎn)及質(zhì)量檢查純熟掌握；對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題能否判斷并及時(shí)解決。（2）與否有書(shū)面的形式規(guī)定了全部從事生產(chǎn)人員的責(zé)任。③樣品批量生產(chǎn)前上述人員與否進(jìn)行過(guò)與本產(chǎn)品和質(zhì)量控制有關(guān)的培訓(xùn)及藥品GMP培訓(xùn)，并有培訓(xùn)統(tǒng)計(jì)。有關(guān)要點(diǎn)：培訓(xùn)統(tǒng)計(jì)的完整性，與否有有關(guān)申報(bào)品種有關(guān)的培訓(xùn)內(nèi)容2、廠房與設(shè)備①生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件等應(yīng)滿(mǎn)足樣品批量生產(chǎn)的規(guī)定。（1）現(xiàn)場(chǎng)檢查與否有本產(chǎn)品的生產(chǎn)條件；（2）倉(cāng)儲(chǔ)與否符合本品的儲(chǔ)存條件②生產(chǎn)批量應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)條件和能力匹配（1）動(dòng)態(tài)生產(chǎn)的批量應(yīng)與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)（2）現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)設(shè)備的型號(hào)、容量等核心指標(biāo)要與申報(bào)資料中一致，不得使用未經(jīng)申報(bào)的設(shè)備生產(chǎn)樣品（3）批量的大小與現(xiàn)場(chǎng)設(shè)施、設(shè)備相適應(yīng)③非專(zhuān)有生產(chǎn)線的，應(yīng)充足評(píng)定新增產(chǎn)品與原有產(chǎn)品安全生產(chǎn)方面的風(fēng)險(xiǎn)，并能有效避免交叉污染對(duì)新增品種所使用的設(shè)備進(jìn)行清潔驗(yàn)證，清潔辦法驗(yàn)證。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定人員差錯(cuò)、生產(chǎn)管理疏忽、廠房的清潔消毒、物料管理、過(guò)濾器與否混用等多環(huán)節(jié)評(píng)定分析。④一致性評(píng)價(jià)，原有廠房、設(shè)施等做了變更的、應(yīng)按照規(guī)定通過(guò)必要確實(shí)認(rèn)或驗(yàn)證3、原輔料與包材①與否制訂原輔料和包裝材料的購(gòu)入、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等管理制訂并嚴(yán)格執(zhí)行。有關(guān)重點(diǎn)（1）現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)查看上述規(guī)章制度，并對(duì)其實(shí)際執(zhí)行狀況進(jìn)行檢查（2）物料應(yīng)建立臺(tái)賬和貨位卡，物料寄存位置和數(shù)量等應(yīng)與貨位卡標(biāo)明的一致（3）應(yīng)按照多個(gè)物料的儲(chǔ)存規(guī)定寄存，并避免交叉污染②對(duì)起始物料、輔料、直接接觸藥品的包裝材料進(jìn)行供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，并建立供應(yīng)商檔案（1）與否經(jīng)質(zhì)量管理部門(mén)同意（2）與否建立了核心物料供應(yīng)商評(píng)價(jià)制度，必須證明供應(yīng)商能夠穩(wěn)定提供符合質(zhì)量原則的物料（3）若供應(yīng)商不是生產(chǎn)廠，與否有原始生產(chǎn)廠家的資料③批量生產(chǎn)過(guò)程中使用的物料必須有正當(dāng)來(lái)源，與注冊(cè)申報(bào)資料中載明的與否一致（1）物料的發(fā)票、購(gòu)貨合同、藥品注冊(cè)證、進(jìn)口藥品注冊(cè)證、檢查報(bào)告等材料（2）倉(cāng)庫(kù)庫(kù)存、車(chē)間使用的物料與否與申報(bào)資料中一致④應(yīng)制訂原輔料、包裝材料的內(nèi)控原則、取樣規(guī)程有關(guān)重點(diǎn)（1）對(duì)使用的原輔料、包裝材料進(jìn)行檢查，應(yīng)有檢查規(guī)程、sop、原始統(tǒng)計(jì)和檢查報(bào)告書(shū)等文獻(xiàn)（2）對(duì)樣品的抽樣、檢查等過(guò)程進(jìn)行檢查，如抽查某物料的進(jìn)貨量、件數(shù)、取樣時(shí)間、取樣量、取樣容器；取樣后被取樣的物料包裝的密封、標(biāo)記狀況，樣品的登記、儲(chǔ)存和分發(fā)的狀況（3）庫(kù)房設(shè)立取樣間，干凈級(jí)別，與否有監(jiān)測(cè)和驗(yàn)證數(shù)據(jù)4、樣品批量生產(chǎn)過(guò)程①工藝規(guī)程的內(nèi)容與核定的處方、工藝以及批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)的內(nèi)容一致要有具體的工藝環(huán)節(jié)（如物料的核對(duì)、預(yù)解決、加入物料的次序、混合時(shí)間、溫度等），要注意中間體的控制與程度。②工藝驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)支持批量生產(chǎn)的核心工藝參數(shù)檢查三批產(chǎn)品驗(yàn)證的完整統(tǒng)計(jì)，看工藝運(yùn)行與否穩(wěn)定，特別要看這三批產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的偏差及解決意見(jiàn)。檢查三批驗(yàn)證產(chǎn)品的批檔案，看與否符合GMP可追溯性的規(guī)定，與否存在某物料無(wú)原則生產(chǎn)的偏差③應(yīng)進(jìn)行清潔驗(yàn)證有無(wú)清潔驗(yàn)證規(guī)程，規(guī)程中與否規(guī)定清潔辦法（使用什么水或清潔劑、溫度、壓力、時(shí)間、經(jīng)清潔后設(shè)備可貯存的最長(zhǎng)時(shí)間。同品種不同批之間的清潔、品種變更時(shí)的清潔與否有明確規(guī)定和統(tǒng)計(jì)④生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)操作人員應(yīng)按照工藝規(guī)程、崗位SOP的規(guī)定進(jìn)行操作現(xiàn)場(chǎng)查看操作人員與否按照文獻(xiàn)規(guī)定進(jìn)行各項(xiàng)操作，操作的純熟程度。對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中出現(xiàn)的問(wèn)題能不能及時(shí)解決，操作過(guò)程中與否有違反GMP有關(guān)規(guī)定的狀況。⑤批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)應(yīng)真實(shí)、完整、及時(shí)。生產(chǎn)以及重要中間工序開(kāi)始、結(jié)束的日期和時(shí)間；每一生產(chǎn)工序的操作人、復(fù)核人的簽名；已生產(chǎn)批次樣品的使用量、庫(kù)存量與實(shí)際生產(chǎn)量與否一致；樣品生產(chǎn)使用的物料量、庫(kù)存量與總量與否吻合5、QC實(shí)驗(yàn)室①否含有樣品及有關(guān)原輔料檢查所需的多個(gè)儀器、設(shè)備、原則物質(zhì)等。要點(diǎn)：從申報(bào)資料中抽取有代表性的圖譜進(jìn)行溯源檢查；原則品、對(duì)照品等的來(lái)源、使用及庫(kù)存狀況，與否與申報(bào)資料一致。②檢查儀器、設(shè)備與否通過(guò)校驗(yàn)，儀器與否有使用統(tǒng)計(jì)。要點(diǎn)：查看儀器校驗(yàn)統(tǒng)計(jì)、證書(shū)等證明性文獻(xiàn)；查看儀器使用統(tǒng)計(jì)。③與否有委托檢查，如有委托與否符合有關(guān)規(guī)定，要點(diǎn)：不能做到全檢的應(yīng)有委托檢查合同（合同）④質(zhì)量控制部門(mén)與否含有與樣品檢查有關(guān)的文獻(xiàn)要點(diǎn)：與申報(bào)資料一致的質(zhì)量原則；取樣規(guī)程和統(tǒng)計(jì)；申報(bào)品種的檢查操作規(guī)程和統(tǒng)計(jì)；申報(bào)品種的檢查辦法驗(yàn)證統(tǒng)計(jì)，涉及微生物程度檢查辦法驗(yàn)證資料。⑤與否按規(guī)定留樣并進(jìn)行穩(wěn)定性考察要點(diǎn)：穩(wěn)定性考察留樣應(yīng)足夠，建議長(zhǎng)久保存；穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方案應(yīng)與申報(bào)資料一致：涉及影響因素、加速實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)久穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)條件、考察指標(biāo)、樣品包裝材料等；及時(shí)對(duì)穩(wěn)定性考察作統(tǒng)計(jì)。一致性評(píng)價(jià)生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)檢查的要點(diǎn)1、一致性關(guān)注申報(bào)資料與藥學(xué)研究、體外評(píng)價(jià)、生物等效性研究和臨床研究及實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中原輔料及內(nèi)包裝材料的來(lái)源、成品處方與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)批量的一致性。2、物料系統(tǒng)重要圍繞物料的采購(gòu)、接受、貯存、檢查、放行、發(fā)放、使用、退庫(kù)、銷(xiāo)毀全過(guò)程進(jìn)行的檢查。3、生產(chǎn)系統(tǒng)檢查重要圍繞生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)工藝處方與申報(bào)資料一致性、近期的批生產(chǎn)統(tǒng)計(jì)及有關(guān)的物料發(fā)放統(tǒng)計(jì)、避免污染與交叉污染方法的有效性等。關(guān)注生產(chǎn)環(huán)境、設(shè)備、設(shè)施與否符合品種生產(chǎn)的規(guī)定，核心生產(chǎn)設(shè)備生產(chǎn)能力與否與品種批量生產(chǎn)相匹配及有關(guān)的工藝驗(yàn)證狀況。4、質(zhì)量控制與質(zhì)量確保系統(tǒng)除對(duì)實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢查外，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注產(chǎn)品年度質(zhì)量回想（涉及OOS、偏差、變更）、分析辦法的建立與驗(yàn)證、藥品溶出度儀確認(rèn)、穩(wěn)定性考察狀況、核心質(zhì)量屬性研究數(shù)據(jù)。5、數(shù)據(jù)可靠性關(guān)注申報(bào)資料中數(shù)據(jù)的真實(shí)性與可靠性，申報(bào)數(shù)據(jù)與原始數(shù)據(jù)的一致性，確保精確真實(shí)、清晰可追溯、原始一致、及時(shí)同時(shí)統(tǒng)計(jì)、能歸屬到人、完整持久。參比制劑和對(duì)照品原始證明性材料與否符合規(guī)定，臺(tái)賬與否完整；與否考察了與一致性評(píng)價(jià)緊密有關(guān)的核心質(zhì)量屬性，如性狀、晶型（原料）、水分、溶出度、含量、有關(guān)物質(zhì)等。藥典對(duì)照品、其它來(lái)源的外購(gòu)對(duì)照品或自制對(duì)照品的來(lái)源及原始證明性材料與否符合規(guī)定。如為工作對(duì)照品，與否有完整的標(biāo)化統(tǒng)計(jì)。數(shù)據(jù)可靠性1.計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的顧客分級(jí)管理與權(quán)限設(shè)立與否合理。2.計(jì)算機(jī)化分析儀器與否啟動(dòng)審計(jì)追蹤功效。3.原始電子數(shù)據(jù)與否與申報(bào)的紙質(zhì)數(shù)據(jù)一致。4.質(zhì)量研究及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)原始實(shí)驗(yàn)圖譜與否真實(shí)可信；與否有篡改圖譜信息、一圖多用的現(xiàn)象；