神經(jīng)損傷所致病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展

神經(jīng)損傷所致病理性疼痛機(jī)制的研究進(jìn)展

感覺神經(jīng)或神經(jīng)根損傷通常導(dǎo)致腰痛、背痛、坐骨神經(jīng)痛等疼痛和過敏。中風(fēng)、多發(fā)性硬化病、脊髓損傷、癲癇等損傷中樞神經(jīng)系統(tǒng),也可引起疼痛。國際疼痛研究會(IASP,1994)將這種由于外周或中樞神經(jīng)系統(tǒng)的直接損傷或功能紊亂引起的疼痛稱為“神經(jīng)病理性疼痛”(Neuropathicpain)。神經(jīng)病理性疼痛是目前神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的研究課題,目前尚缺乏有效的治療措施。近年來,由于對外周神經(jīng)損傷所致病理性疼痛的分子和細(xì)胞機(jī)制,特別是在初級感覺神經(jīng)元和脊髓水平的研究積累了比較豐富的資料,為進(jìn)一步探索治療治愈此類痛癥提供了基礎(chǔ)。本文擬從以下幾個(gè)方面簡要介紹軀體感覺傳入神經(jīng)損傷所致病理性疼痛的外周和脊髓機(jī)制及可能的治療措施。1初心理損傷nm以下幾個(gè)動物模型從不同的角度模擬外周神經(jīng)損傷引起的神經(jīng)功能紊亂和神經(jīng)病理性疼痛,為認(rèn)識和探究神經(jīng)病理性疼痛的機(jī)制以及篩選治療性藥物提供了很好的工具。外周神經(jīng)部分損傷模型:用羊腸線松扎大鼠坐骨神經(jīng)股骨段中部(Bennet和Xie,1988),或半切坐骨神經(jīng)(Seltzer等,1990)或脊神經(jīng)(Kim和Chung,1992)。初級感覺神經(jīng)元即背根神經(jīng)節(jié)(DRG)壓迫損傷模型:將不銹鋼楔子置入腰4和腰5椎間孔以期對DRG造成直接的壓迫(Hu和Xing,1998;Song等,1999)。脊髓背根部分損傷模型(Song等,2000):進(jìn)入脊髓的2/4的脊神經(jīng)根切斷。后2者模擬由于脊柱脊髓損傷或疾病所致的DRG和背根的損傷。這些動物模型部分再現(xiàn)了人外周神經(jīng)損傷后所表現(xiàn)的疼痛、痛過敏以及輕觸、壓覺、溫度變化等引起的痛反應(yīng)(Allodynia)等癥狀。目前研究表明,急性或慢性神經(jīng)損傷所觸發(fā)的初級感覺神經(jīng)元的興奮性變化以及和脊髓背角神經(jīng)元間突觸聯(lián)系的重塑是構(gòu)成其行為痛過敏的主要細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。2損傷神經(jīng)元的動態(tài)調(diào)整初級感覺神經(jīng)元DRG胞體或軸突損傷改變其細(xì)胞膜的物理及化學(xué)特性而使細(xì)胞異常興奮。異常興奮的神經(jīng)元不斷地向上一級中樞脊髓背角神經(jīng)元發(fā)出沖動。另外,異常的神經(jīng)沖動導(dǎo)致背根神經(jīng)節(jié)內(nèi)的膠質(zhì)細(xì)胞、肥大細(xì)胞等合成釋放新的神經(jīng)遞質(zhì)或?qū)ΜF(xiàn)存遞質(zhì),如CGR、SP、VIP、NPY等進(jìn)行調(diào)制,從而對神經(jīng)信息在脊髓背角的整合產(chǎn)生重要影響。神經(jīng)損傷是怎樣觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)從而引起神經(jīng)元過度興奮?這一過程可分為4個(gè)時(shí)相并有相應(yīng)的電或化學(xué)信號介導(dǎo)。第1時(shí)相:損傷后幾秒至幾分鐘。神經(jīng)軸突損傷后抵達(dá)胞體的最初信號是源自損傷部位的損傷性放電,一種高頻發(fā)放的神經(jīng)沖動即動作電位。胞體上的電壓依賴性鈣通道被激活,大量鈣離子內(nèi)流,從而直接激活鈣敏感的蛋白激酶如鈣調(diào)蛋白激酶Ⅱ和IV等,并可間接激活蛋白激酶A(PKA),蛋白激酶C(PKC)等。這些蛋白激酶進(jìn)而調(diào)節(jié)各種轉(zhuǎn)移因子,繼而導(dǎo)致初級感覺神經(jīng)元的興奮性變化,并部分地表現(xiàn)為長時(shí)程異常放電。損傷性放電還可以促使位于脊髓背角的傷害性中樞末梢釋放神經(jīng)肽及其它神經(jīng)遞質(zhì)和/或調(diào)質(zhì),進(jìn)而在脊髓背角調(diào)制傷害性傳入并激活中間神經(jīng)元釋放GABA和神經(jīng)肽來抑制初級傳入突觸活動。這些神經(jīng)遞質(zhì)或調(diào)質(zhì)也可通過調(diào)節(jié)傷害性傳入末梢的活動而影響到軸漿信號向DRG細(xì)胞核的逆向運(yùn)輸。同時(shí),該損傷信號也可以改變膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)的合成而影響鄰近膠質(zhì)細(xì)胞的神經(jīng)元的功能。另外,神經(jīng)損傷是一種高度應(yīng)激性反應(yīng),可引起肽類激素、腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)和α-黑色素刺激激素(αMSH)的釋放。ACTH和αMSH均能抵達(dá)初級感覺神經(jīng)元的外周和胞體,刺激外周神經(jīng)再生或增強(qiáng)神經(jīng)元突起生長。αMSH尚能增加DRG細(xì)胞內(nèi)cAMP水平,間接參與感覺神經(jīng)元內(nèi)信號傳導(dǎo)的調(diào)制。第2時(shí)相:損傷后數(shù)小時(shí)到數(shù)天。軸突損傷阻止負(fù)性信號(起自靶組織抑制再生轉(zhuǎn)錄機(jī)制)從靶組織到細(xì)胞核的轉(zhuǎn)運(yùn),因而對效應(yīng)轉(zhuǎn)錄機(jī)制產(chǎn)生去抑制作用。另外,正性信號(源于損傷部位包括損傷直接激活的內(nèi)源性大分子信號和來自膠質(zhì)細(xì)胞和其它支持細(xì)胞的外源性因素激活的信號)被逆向運(yùn)輸?shù)桨屑?xì)胞胞體,在神經(jīng)損傷再生過程的一系列重要環(huán)節(jié)中發(fā)揮重要作用?？刂茡p傷再生所必須的蛋白質(zhì)合成轉(zhuǎn)錄因子如c-Jun,NF-kB等都可能是相關(guān)的正性信號。第3時(shí)相:損傷后數(shù)天到數(shù)周。受損神經(jīng)軸突吸引炎癥細(xì)胞至損傷部位。這些炎癥細(xì)胞釋放細(xì)胞因子、生長因子等化學(xué)物質(zhì)加速損傷細(xì)胞和組織的清除和新生細(xì)胞的生長,并增強(qiáng)損傷部位的敏感性,即痛過敏。肥大細(xì)胞釋放細(xì)胞白介素-1參與調(diào)節(jié)損傷細(xì)胞的再生過程。第4時(shí)相:當(dāng)受損軸突和其胞體完成連接后,損傷相關(guān)蛋白質(zhì)的合成和表達(dá)即告終止。不同的信號在不同的時(shí)期通過不同的途徑最終激活相關(guān)的轉(zhuǎn)移因子而促成細(xì)胞核合成晚基因或改變基因表達(dá),進(jìn)而調(diào)節(jié)損傷細(xì)胞膜及膜上的離子通道如鈉、鈣通道等,從而引起細(xì)胞的興奮性增強(qiáng),突觸可塑性增強(qiáng)等。我們對初級感覺神經(jīng)元的軸突和胞體損傷的動物模型,細(xì)胞膜特性及興奮性,損傷神經(jīng)元對炎癥介質(zhì)等的異常反應(yīng)以及損傷神經(jīng)元超興奮性的可能的細(xì)胞內(nèi)信號通路等進(jìn)行了一系列的研究。感覺神經(jīng)元的軸突和胞體損傷的大鼠表現(xiàn)出短潛伏期(<24h),長時(shí)程(>10周)的機(jī)械和熱痛過敏以及輕觸覺和冷覺引起的痛過敏(Allodynia)等。胞體或軸突損傷的DRG細(xì)胞興奮性明顯增強(qiáng)。部分細(xì)胞(10%左右)有自發(fā)性異常放電;大多數(shù)神經(jīng)元的興奮閾值降低,鈉通道電流增加,鈣依賴性鉀通道活性降低。神經(jīng)元對去甲腎上腺素(正常情況下由交感神經(jīng)末梢分布于DRG并釋放去甲腎上腺素)以及炎癥介質(zhì)如緩激肽、5-HT、組織胺、前列腺素E2等的反應(yīng)敏感性升高。細(xì)胞內(nèi)cAMP-PKA和cGMP-PKG信號通路可能參與介導(dǎo)或調(diào)制神經(jīng)元的異常興奮性等。3關(guān)注生功能性纖維與髓胞功能的關(guān)系脊髓背角是疼痛信息傳遞和整合的初級中樞。外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致初級感覺神經(jīng)元過度興奮,進(jìn)而引起脊髓背角神經(jīng)元的興奮性及其突觸聯(lián)系發(fā)生功能性或質(zhì)的變化導(dǎo)致疼痛、痛過敏,以及輕觸、壓覺、溫度變化等引起的痛反應(yīng)(Allodynia)等。特別是輕觸覺引起的Allodynia,一種由無髓鞘、低閾值的粗纖維,Aβ纖維,在損傷條件下引起痛癥的脊髓機(jī)制已基本得到認(rèn)可。生理情況下,這類纖維負(fù)責(zé)傳導(dǎo)輕觸覺、毛發(fā)運(yùn)動、壓覺、震動覺等,但從不引起疼痛?，F(xiàn)以輕觸覺引起的Allodynia為例,簡述其產(chǎn)生的脊髓機(jī)制。3.1配體的鈣合和特殊功能中樞敏感性是突觸的一種使用依賴性形式,最初的組織損傷激活傷害性C-感受器,后者觸發(fā)脊髓神經(jīng)元產(chǎn)生長時(shí)程的興奮性增強(qiáng)效應(yīng)。電壓依賴性鈣通道和配體門控性鈣通道(后者主要通過NMDA受體)在其中具有重要作用。脊髓背角神經(jīng)元對其突觸前釋放的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸反應(yīng)過度。這種過度的反應(yīng)使得原先一些閾下的傳入信息變成閾上刺激,從而使得該神經(jīng)元相應(yīng)的外周感受野對同樣刺激的反應(yīng)增強(qiáng),閾值降低,感受野擴(kuò)大等。這種中樞敏感性機(jī)制在神經(jīng)病理性和炎癥性疼痛中均具有重要意義。3.2其他單次給藥后中間質(zhì)的響應(yīng)兩種類型的抑制機(jī)制調(diào)控感覺信息在脊髓背角的傳遞,即外周或中樞的輸入信息所激活的位相性抑制,和持續(xù)存在的緊張性抑制。抑制作用主要通過脊髓中間神經(jīng)元和腦干下行通路并通過經(jīng)典的抑制性遞質(zhì)如GABA、甘氨酸以及腎上腺素能、5-HT能和腦腓肽能等遞質(zhì)完成。突觸前和突觸后抑制均參與其中。μ受體存在于C-纖維突觸前末梢,也存在于突觸后膜,因此,既可減少突觸前遞質(zhì)釋放,也可使背角神經(jīng)元超極化。當(dāng)這種內(nèi)源性抑制機(jī)制被阻斷,則表現(xiàn)出興奮性增強(qiáng)的效應(yīng)。因此,去抑制可足以產(chǎn)生等同于中樞興奮機(jī)制所直接引起的興奮作用。去抑制機(jī)制在神經(jīng)病理性疼痛中的作用是明確而主要的。神經(jīng)損傷后抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA在脊髓背角顯著下調(diào)。同時(shí)另一種可能是內(nèi)源性抑制性遞質(zhì)的拮抗劑如縮膽囊肽(CCK)上調(diào)。但神經(jīng)損傷影響中樞去抑制的機(jī)制尚不清楚。3.3外周血神經(jīng)損傷機(jī)制初級感覺神經(jīng)元外周感受器的功能特性,軸突大小、有無髓鞘、背根神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的化學(xué)類型及其中樞末梢在脊髓背角內(nèi)的分布等是相對高度有序的。例如,無髓鞘C類傳入纖維多是多覺傷害性感受器,其中樞末梢終止于背角淺層(Ⅰ,Ⅱ?qū)?,其中含肽(SP,CGRP等)類C-纖維終止在第Ⅰ和Ⅱ?qū)拥耐鈧?cè),而非含肽類C-纖維則終止于第Ⅱ?qū)拥母箓?cè)和內(nèi)側(cè)。細(xì)的有髓鞘Aδ纖維主要是高閾值機(jī)械感受器和機(jī)械-熱感受器,其末梢分布在背角第Ⅰ、Ⅲ和V層。粗大的有髓鞘纖維則分布于Ⅲ~Ⅵ層。Aβ和Aδ的中樞末梢均不到第Ⅱ?qū)?。外周神?jīng)損傷觸發(fā)了一系列和突觸重塑密切相關(guān)的變化,包括細(xì)胞營養(yǎng)不良、萎縮、壞死以及細(xì)胞表現(xiàn)型改變(Phenotypeswitching)等。新近研究發(fā)現(xiàn),外周神經(jīng)損傷導(dǎo)致了初級傳入末梢在脊髓背角分布改變因而導(dǎo)致神經(jīng)元回路的重組。低閾值的Aβ末梢異常地進(jìn)入背角第Ⅱ?qū)?膠質(zhì)區(qū))并和該層神經(jīng)元建立突觸聯(lián)系。如上所述,生理?xiàng)l件下只有傷害性C末梢終止在膠質(zhì)區(qū)。速激肽如SP等異常地表達(dá)在A類纖維中,但在C類纖維中的表達(dá)卻減少(下調(diào))。這些變化奠定了Aβ傳入纖維致痛的解剖和化學(xué)基礎(chǔ)。Aβ纖維占據(jù)C纖維的突觸部位和原本與C纖維構(gòu)成突觸的神經(jīng)元發(fā)生新的突觸聯(lián)系,激活原本只對高閾值C纖維傳入反應(yīng)的神經(jīng)元,從而改變了背角神經(jīng)元對感覺信息的傳遞和整合。這種新的突觸聯(lián)系的功能基礎(chǔ)主要基于:①谷氨酸是A和C類纖維末梢共用的快反應(yīng)型神經(jīng)遞質(zhì);②神經(jīng)損傷后,Aβ纖維末梢表達(dá)通常只在C末梢表達(dá)的神經(jīng)遞質(zhì)SP。由于解剖結(jié)構(gòu)和生理性的錯(cuò)位配搭,這種新的突觸聯(lián)系的功能效率較低,大多Aβ輸入信息可能是閾下刺激,但當(dāng)神經(jīng)損傷后背角神經(jīng)元過度敏感時(shí),這種閾下刺激即可能變成一種有效刺激而激活傷害性神經(jīng)元導(dǎo)致痛過敏。4鈉通道阻斷劑的作用機(jī)制神經(jīng)損傷引起的慢性疼痛是一種嚴(yán)重的難治性痛癥?；趯ζ錂C(jī)制認(rèn)識的局限,目前尚無特別有效的治療措施。但臨床上已有許多措施可供選擇。水楊酸類和嗎啡類鎮(zhèn)痛藥是最常用的,雖然作用非常有限。5-HT和去甲腎上腺素再攝取抑