耐多藥肺結(jié)核中醫(yī)證候分布規(guī)律研究

耐多藥肺結(jié)核中醫(yī)證候分布規(guī)律研究

肺結(jié)節(jié)屬于中醫(yī)學(xué)的“肺肺結(jié)核”范疇。中國是世界22個擁有高編制內(nèi)臟疾病的國家之一。目前，中國約有450萬肺切r患者，占世界淋巴結(jié)總數(shù)的1.4%。此外，發(fā)病率和死亡率在中國不同的疾病登列前列。我國肺結(jié)核病的耐藥情況十分突出,耐藥率高達(dá)46%,總耐多藥率為10.7%。本研究采用橫斷面、前瞻性臨床研究,通過調(diào)查、收集符合耐多藥肺結(jié)核診斷標(biāo)準(zhǔn)病例的癥狀、體征、舌脈象及相關(guān)臨床檢測指標(biāo),在中醫(yī)學(xué)辨證施治指導(dǎo)下結(jié)合多元統(tǒng)計分析如聚類分析、因子分析,探討耐多藥肺結(jié)核(multi-druresistantpulmonarytuberculosis,MDR-PTB)的中醫(yī)臨床辨證分型及診斷標(biāo)準(zhǔn),為臨床治療提供依據(jù)。數(shù)據(jù)和方法1.數(shù)據(jù)收集1.1耐多藥主癥患者年齡分布2009年7月—2010年4月,在上海肺科醫(yī)院、南京市胸科醫(yī)院、山東省胸科醫(yī)院、江西省胸科醫(yī)院、河北省胸科醫(yī)院等全國13家結(jié)核病定點醫(yī)院確診的373例耐多藥肺結(jié)核患者。男性238例(63.8%),女性135例(36.2%);已婚296例(79.4%),未婚77例(20.6%);年齡分布:31-40歲最多見,為110例(29.5%)。職業(yè)分布:農(nóng)民最多,為148例,占39.7%。1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)痰結(jié)核菌涂片或培養(yǎng)陽性,菌種鑒定除外非結(jié)核分支桿菌,藥敏試驗顯示至少對異煙肼和利福平2種藥物耐藥者。1.3知情同意書的排除納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合MDR-PTB診斷標(biāo)準(zhǔn);(2)患者同意接受調(diào)查,簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并有心腦血管、腎臟、造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)性疾病;(2)合并有影響其生活的嚴(yán)重疾病(如腫瘤或艾滋病);(3)精神或法律上的殘疾患者。2.方法2.1癥狀、體征、舌脈依據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研、臨床觀察及專家咨詢,最后遴選出65個四診信息,其中癥狀或體征48個,舌脈17個。根據(jù)多因素分析的一般要求:樣本數(shù)為變量個數(shù)的5-10倍。本課題中多因素分析涉及變量最多為65個,本研究取變量個數(shù)的5倍,即樣本量至少325例(實際病例373例)。2.2中醫(yī)癥狀分級標(biāo)準(zhǔn)參考各癥狀出現(xiàn)的頻次及臨床實際并結(jié)合專家建議,納入合適的癥狀。并參考《中醫(yī)量化診斷》、《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》等。將中醫(yī)癥狀分為無、輕、中、重4級(無、輕、中、重分別為0、1、2、3分),對分級較難或分級無太大意義的少量癥狀及舌象、脈象分為有、無2級,并賦予一定的分值(無、有分別為0、1分)。制定《耐多藥肺結(jié)核中醫(yī)證候信息表》。2.3臨床研究各中心研究者進(jìn)行統(tǒng)一培訓(xùn)后,對MDR-PTB患者的基本信息、中醫(yī)證候信息等進(jìn)行橫斷面調(diào)查。3.數(shù)據(jù)分析方法所有數(shù)據(jù)處理均采用SPSS13.0forWindows軟件完成。納入病例一般信息、癥狀、體征、舌脈等四診信息臨床分布特征采用描述性統(tǒng)計;臨床病例證候分型采用快速聚類分析、因子分析統(tǒng)計。結(jié)果3.調(diào)查對象的聚類分聚對373例常見臨床癥狀進(jìn)行快速聚類(K-Means聚類),通過不斷迭代,使用K-means算法不斷更換聚類中心(分別以2-10類),對聚類結(jié)果的類別間距進(jìn)行方差分析結(jié)果顯示,聚為四類類別間距離差異的概率P<0.01,表明聚類效果好,同時結(jié)合專業(yè)知識,最終將調(diào)查對象分聚為4類主要癥候群。(1)發(fā)熱、潮熱、消瘦、畏寒、自汗、輕度盜汗、神疲、乏力、懶言、煩躁易怒、皮膚干燥、頭暈、耳鳴等。(2)消瘦、神疲、乏力、胸悶、乏力、輕度咳嗽、痰少、痰白、苔薄白、脈細(xì)、脈數(shù)。(3)潮熱、消瘦、中度盜汗、煩躁易怒、面色潮紅、頭暈、耳鳴、顴紅、咽干、心悸、中度咳嗽、痰少、痰黃、舌苔淡黃、脈數(shù)、脈細(xì)等。(4)消瘦、畏寒、自汗、神疲、乏力、懶言、頭暈、胸悶、氣短、輕度咳嗽、痰白、痰質(zhì)稀、手足不溫、納呆、便溏、舌胖、苔薄白、脈細(xì)、脈滑等。根據(jù)最終類中心各變量均數(shù)特征,確定各類中心主要變量信息。4.數(shù)據(jù)分析方法對聚為4類的癥候群,采用因子分析。因子分析前,首先進(jìn)行抽樣適合程度統(tǒng)計量KMO(kaiser-meyer-olkinmeasureofsamplingadequacy)和Bartlett(bartlett,stestofsphericity)球形檢驗。KMO用來檢驗變量間的偏相關(guān)系數(shù)的大小,其值介于0-1之間,KMO值越接近1,表明指標(biāo)的間相關(guān)性越強(qiáng),因子分析的效果好;球形Bartlett檢驗用來判斷相關(guān)矩陣是否為單位陣,若是,則各變量獨立,因子分析效果差。參考因子共性方差大于0.5以上的變量數(shù)占總變量數(shù)的比例。根據(jù)K-Means聚類將調(diào)查對象分為4類,結(jié)合各類患者不同變量信息特征及借助因子分析方法,確定了每一類患者的主要證型特征。肺氣虧虛型數(shù)量最多,為119例,占31.9%,其次為肺腎氣陰兩虛型105例(28.2%),陰虛火旺型78例(20.9%),肺脾氣虛型71例(19.0%)。擬診斷標(biāo)準(zhǔn):(1)肺腎氣陰兩虛型:主癥:中度咳嗽,潮熱,盜汗,自汗,頭暈,氣短;次癥:腰膝酸軟,心悸,耳鳴,煩躁易怒,皮膚干燥,口干,咽干,神疲,乏力,懶言,胸痛,小便黃。舌脈:苔淡黃,脈細(xì),脈數(shù)。(2)肺氣虧虛型:主癥:輕度咳嗽,氣短,神疲,乏力,胸悶;次癥:痰少,痰白,消瘦。舌脈:苔薄白,脈細(xì),脈數(shù)。(3)陰虛火旺型:主癥:中度咳嗽,痰中帶血,痰少質(zhì)黏、痰黃,消瘦,潮熱,中度盜汗;次癥:顴紅,頭暈,心悸,耳鳴,咽干,口干,煩躁易怒,失眠,手足心熱。舌脈:舌紅,苔淡黃,脈細(xì),脈數(shù)。(4)肺脾氣虛型:主癥:輕度咳嗽,痰多,痰白,痰質(zhì)稀,納呆,便溏;次癥:神疲,乏力,懶言,胸悶,氣短,自汗,消瘦,手足不溫。舌脈:舌胖,苔膩,苔薄白,脈細(xì),脈滑。mdr-ptb的辨證分型本研究結(jié)果顯示,在所有納入統(tǒng)計的癥狀中,按出現(xiàn)頻率≥50%的癥狀依次為咳嗽、乏力、氣短、盜汗、神疲、頭暈、煩躁易怒、咽干、痰少、痰白、潮熱、胸悶、皮膚干燥。在舌象、脈象中(剔除≤2%),按出現(xiàn)頻率較高的癥狀依次為:脈細(xì)、脈數(shù)、苔薄白、苔薄、苔淡黃、舌紅、舌淡紅、脈滑、苔膩、苔胖。表明MDR-PTB證候虛證為主,實證較少,虛證以陰虛、氣虛為主,提示臨床治療時,在養(yǎng)陰生津的同時,注意益氣藥物的應(yīng)用,養(yǎng)陰與益氣并重,非獨予養(yǎng)陰。中醫(yī)證候研究是中醫(yī)藥現(xiàn)代化的關(guān)鍵環(huán)節(jié),在整個中醫(yī)藥理論體系中始終處于核心的地位,是連接臨床和基礎(chǔ)理論的橋梁。證候是疾病變化本質(zhì)的反映,不同疾病的證候特征則有所不同,以病證結(jié)合,通過研究其分布規(guī)律有助于了解其疾病的病因、病機(jī)等,為臨床辨證提供參考、證候標(biāo)準(zhǔn)的修訂與完善提供依據(jù)。中醫(yī)證候具有非線性、復(fù)雜性、高維性的特點,本研究采用快速聚類分析消除量綱帶來的影響;因子分析尋找少數(shù)幾個綜合指標(biāo)來反映原來眾多的觀測指標(biāo)所代表的主要信息,根據(jù)因子分析后不同因子(癥狀)的貢獻(xiàn)度,得出每一類證候的主癥、次證,初步擬定MDR-PTB的辨證分型標(biāo)準(zhǔn)。本研究在聚類分析和因子分析基礎(chǔ)上,383例MDR-PTB患者的最終辯證分型為4種,肺腎氣陰兩虛型最多,為105例,占28.2%,肺氣虧虛型119例,占31.9%,肺脾氣虛型78例,占20.9%,陰虛火旺型71例,占19.0%,結(jié)果表明,MDR-PTB4種證型中有明顯氣虛者為肺氣虛、肺脾氣虛,氣虛兼有陰虛者為肺腎氣陰兩虛型,陰虛明顯者為陰虛火旺型,提示MDR-PTB證候以氣虛、陰虛為主,病變涉及肺、脾、腎3臟,表明MDR-PTB病理特點非單純陰虛為主,陰虛、氣虛并存,虛證更加明顯,與傳統(tǒng)認(rèn)為“癆瘵主乎陰虛”的觀點不完全相符。本研究與傳統(tǒng)肺癆認(rèn)識的差別原因可能有以下原因:(1)由于社會進(jìn)展、物質(zhì)生活的改變,傳統(tǒng)上肺結(jié)核患者“消耗性疾病”的臨床表現(xiàn)愈來愈明顯。(2)肺結(jié)核病的診斷以痰或胸腔積液中找到結(jié)核桿菌為金標(biāo)準(zhǔn),而古人對肺癆的判斷均以出現(xiàn)典型的咳嗽、咯血、潮熱、盜汗或伴消瘦癥狀方能成立,若上述諸癥皆見,病人多表現(xiàn)以陰虛為主。MDR-PTB患者多為獲得性耐藥,即在形成耐多藥之前都經(jīng)過不同療程、不同化療藥物的治療,對結(jié)核桿菌均有不同程度上抑制,表現(xiàn)為痰菌陽性下降或痰菌轉(zhuǎn)陰,肺部病灶吸收、空洞縮小,由于治療不規(guī)范而導(dǎo)致結(jié)核菌耐藥,出現(xiàn)耐多藥,致病情反復(fù)。因此,出現(xiàn)典型陰虛表現(xiàn)的病例也相對較少。(3)癆蟲感染和正氣虛弱是肺癆的兩種病因,可以互為因果。癆蟲是發(fā)病的原因,正虛是發(fā)病的基礎(chǔ),如《古今醫(yī)統(tǒng)·癆瘵門》中曰:“凡人平素保養(yǎng)元氣,愛惜精血,瘵不可得之,惟夫縱欲多淫,苦不自覺,精血內(nèi)耗,邪氣外乘……”。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)角度看,感染癆蟲即感染結(jié)核桿菌,正氣虧虛即免疫力下降。MDR-PTB主要由于初治失敗、復(fù)治又失敗等原因所致,初治、復(fù)治過程中反復(fù)、長期使用化療藥物對結(jié)核桿菌雖有一定抑制作用,但化療藥物長期應(yīng)用對機(jī)體不同器官會有不同程度的損傷,如肝腎功能損傷、粒細(xì)胞減少等,導(dǎo)致機(jī)體功能障礙,免疫力進(jìn)一步下降。中醫(yī)認(rèn)為,化療藥物其性暴烈,其氣峻烈,具有殺伐戳殘之工,可大傷元氣,受損者以先天之精、后天之氣為主,其結(jié)果是正氣愈發(fā)虧虛?，F(xiàn)代研究表明,MDR-PTB患者存在明顯的免疫系統(tǒng)紊亂,有學(xué)者經(jīng)綿羊紅細(xì)胞玫瑰花結(jié)試驗發(fā)現(xiàn)MDR-PTB患者T細(xì)胞免疫抑制較非耐藥患者更為明顯,推測細(xì)胞免疫能力低下是患者發(fā)生MDR-PTB的主要原因?；谏鲜鲈?在臨床上肺氣虧虛、肺腎氣虛、肺脾氣虛的患者比例不斷上升,而經(jīng)典“陰虛火旺”型患者比例有所下降。本研究過程中,發(fā)現(xiàn)有其他一些兼挾證候,如“血瘀”、“陽虛”等,雖然總比例不高,但臨床上有一定的意義。同時,本研究存在一些問題,由于納入的病例數(shù)量相對較少,目前所得出的結(jié)論僅為臨床治療提供參考,尚需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,提高結(jié)論的可靠性。1.風(fēng)熱異常分級肺結(jié)核特異性癥狀咳嗽、咯血、盜汗均分為3個等級,每個等級按二變量進(jìn)行賦值(0=無,1=有),如咳嗽分為輕度咳嗽、中度咳嗽、重度咳嗽。肺結(jié)核特異性癥狀潮熱的分級較難把握,未分級,僅進(jìn)行二變量賦值;其余癥狀、均轉(zhuǎn)換為二變量并賦值。進(jìn)行