藥二第十三章抗腫瘤藥剖析

第十三章抗腫瘤藥（絕對(duì)重點(diǎn)）抗腫瘤藥按照藥理作用機(jī)制分為下列6類：(1)直接影響DNA構(gòu)造和功效的藥品。(2)干擾核酸生物合成的藥品。(3)干擾轉(zhuǎn)錄過程和制止RNA合成的藥品。(4)克制蛋白質(zhì)合成與功效的藥品。(5)調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥品。(6)分子和單克隆抗體靶向抗腫瘤制劑。第一節(jié)直接影響DNA結(jié)J和功效的藥品（重點(diǎn)）直接影響DNA構(gòu)造和功效的藥品能夠分為：(1)破壞DNA的烷化劑。(2)破壞DNA的鉑類化合物。(3)破壞DNA的抗生素類藥品。(4)拓?fù)洚悩?gòu)酶克制劑。第一亞類破壞DNA的烷化劑一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)1．由于烷化劑對(duì)細(xì)胞有直接毒性作用，故又被稱為細(xì)胞毒類藥品。2．屬于細(xì)胞增殖周期非特異性克制劑。3．含有廣譜抗癌作用。（二）典型不良反映1．除長春新堿和博來霉素外幾乎全部的細(xì)胞毒藥，均可造成骨髓克制?？谇火つし从吵Ｒ姲Y狀有咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎。2．抗腫瘤藥所引發(fā)的脫發(fā)幾乎在1或2周后可發(fā)生。3．化療可誘導(dǎo)高尿酸血癥，且與急性腎衰竭有關(guān)。4．大多數(shù)細(xì)胞毒類藥都有致畸性，對(duì)妊娠及哺乳期婦女禁用。5．出血性膀胱炎是泌尿系統(tǒng)毒性的體現(xiàn)。（三）禁忌證對(duì)藥品過敏者、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重肝腎功效損害者。（四）藥品互相作用1．環(huán)磷酰胺肝藥酶誘導(dǎo)劑如巴比妥類、糖皮質(zhì)激素、別嘌醇及氯霉素等對(duì)本品的代謝、活性和毒性都有影響，并用時(shí)應(yīng)注意。2．塞替派(1)塞替派可增加血尿酸水平，為控制高尿酸血癥可予以別嘌醇。(2)與尿激酶同時(shí)應(yīng)用，可增加塞替派治療膀胱癌的療效。二、用藥監(jiān)護(hù)（一）骨髓功效克制骨髓功效克制常出現(xiàn)在給藥后的7～10日，但是某些藥可出現(xiàn)的更晚，如卡莫司汀、洛莫司汀和美法侖。（二）應(yīng)對(duì)口腔黏膜反映。（三）抗腫瘤藥藥液外滲時(shí)的應(yīng)對(duì)。（四）應(yīng)用環(huán)磷酰胺應(yīng)監(jiān)護(hù)膀胱毒性。三、重要藥品環(huán)磷酰胺[典][基][醫(yī)保(甲)]Cyclophosphamide【適應(yīng)證】用于惡性淋巴瘤、急性或慢性淋巴細(xì)胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤等?！咀⒁馐马?xiàng)】大劑量應(yīng)用時(shí)，除親密觀察骨髓造血功效外，特別要注意非血液學(xué)毒性如心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化等。塞替派[典][基]【適應(yīng)證】用于乳腺癌、卵巢癌、癌性體腔積液的腔內(nèi)注射、膀胱癌的局部灌注、胃腸道腫瘤。【注意事項(xiàng)】(1)下列狀況慎用或減量使用：骨髓功效克制者、肝功效損害、感染、腎功效損害等。(2)在用藥期間，每七天均要定時(shí)檢查白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血小板及肝腎功效。第二亞類破壞DNA的鉑類化合物一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)1．鉑類化合物可與DNA結(jié)合，破壞其構(gòu)造與功效，使腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)匍J停止，妨礙細(xì)胞分裂，為細(xì)胞增殖周期非特異性克制劑。2．鉑類化合物的抗瘤譜非常廣泛，慣用鉑類化合物有順鉑、卡鉑和奧沙利鉑。順鉑是非小細(xì)胞肺癌、頭頸部及食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤、骨肉瘤及軟組織肉瘤等實(shí)體瘤的首選藥之一；奧沙利鉑是胃腸道癌的慣用藥，是結(jié)直腸癌的首選藥之一。3．奧沙利鉑與順鉑、卡鉑無交叉耐藥性。（二）典型不良反映常見消化道反映（惡心、嘔吐、腹瀉）、腎毒性、耳毒性、神經(jīng)毒性、低鎂血癥等，也可出現(xiàn)骨髓功效克制、過敏反映。（三）禁忌癥1．卡鉑對(duì)卡鉑或其它鉑類化合物有過敏史者；有嚴(yán)重骨髓克制、出血性腫瘤、嚴(yán)重。腎功效不全者及妊娠期婦女。2．順鉑腎功效不全者、對(duì)順鉑或其它含鉑類化合物過敏者及妊娠期婦女。3．奧沙利鉑對(duì)奧沙利鉑或其它鉑類化合物過敏者、妊娠及哺乳婦女。（四）藥品互相作用1．卡鉑盡量避免與可能損害腎功效的藥品如氨基糖苷類抗菌藥品同時(shí)使用。2．順鉑與丙磺舒合用，可致高尿酸血癥。3．奧沙利鉑(1)因與氯化鈉和堿性溶液（特別是氟尿嘧啶）之間存在配伍禁忌，因此奧沙利鉑一定不能與上述制劑混合或通過同一靜脈途徑給藥。(2)奧沙利鉑與氟尿嘧啶聯(lián)合應(yīng)用品有協(xié)同抗腫瘤作用。二、用藥監(jiān)護(hù)（考點(diǎn)）（一）關(guān)注順鉑所致的腎毒性（二）應(yīng)用卡鉑應(yīng)監(jiān)護(hù)骨髓造血功效等（三）認(rèn)真監(jiān)測(cè)奧沙利鉑的神經(jīng)系統(tǒng)毒性（四）注意選擇適宜的溶劑三、重要藥品順鉑[典][基][醫(yī)保(甲)]【適應(yīng)證】用于非精原細(xì)胞性生殖細(xì)胞癌，晚期頑固性卵巢癌，晚期頑固性膀胱癌，頑固性頭頸鱗狀細(xì)胞癌姑息治療。【注意事項(xiàng)】(1)老年人及哺乳期婦女慎用。(2)治療期間可服用別嘌醇，以減低血尿酸水平。奧沙利泊幽Oxaliplatin【適應(yīng)證】用于通過氟尿嘧啶治療失敗后的結(jié)、直腸癌轉(zhuǎn)移的患者，可單獨(dú)或聯(lián)合氟尿嘧啶使用?！咀⒁馐马?xiàng)】靜脈滴注期間不可食用冷食和飲用冷水卡鉑[基][醫(yī)保(甲)]Carboplatin【適應(yīng)證】用于晚期上皮來源的卵巢癌的第一線治療和其它治療失敗后第二線治療，小細(xì)胞肺癌和頭頸區(qū)鱗癌?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)患有水痘、帶狀皰疹、感染、腎功效不全者慎用。(2)用藥期間應(yīng)監(jiān)測(cè)聽力、神經(jīng)功效、腎功效、血常規(guī)；血清鈣、鎂、鉀、鈉的含量。第三亞類破壞DNA的抗生素一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)破壞DNA的抗生素類抗腫瘤藥有絲裂霉素和博來霉素。絲裂霉素的作用機(jī)制與烷化劑相似，博來霉素可使DNA單鏈斷裂而克制腫瘤細(xì)胞的增殖。（二）構(gòu)效和構(gòu)毒關(guān)系絲裂霉素分子構(gòu)造中含有苯醌母核，在體內(nèi)酶作用下通過氧化還原反映，生成雙功效的烷化劑。與DNA的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基結(jié)合，克制DNA的合成和功效。博來霉素的化學(xué)構(gòu)造的左邊部分含有多個(gè)少見的氨基酸、糖及嘧啶環(huán)、咪唑；右邊部分含有平面的二噻唑環(huán)。在與DNA作用時(shí)，左邊的部分和金屬鐵離子(Fe2+)形成螯合物，從而激活博來霉素；其右邊部分的平面二噻唑環(huán)與DNA的小溝中特定的部分結(jié)合，造成DNA裂解，達(dá)成治療腫瘤的目的。博來霉素類抗腫瘤藥是一類天然存在的糖肽類抗腫瘤抗生素。這類藥品直接作用于腫瘤細(xì)胞的DNA，使DNA鏈斷裂和裂解，最后造成腫瘤細(xì)胞死亡。（三）典型不良反映1．絲裂霉素十分常見的是骨髓功效克制，可致白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)減少。2．博來霉素常見間質(zhì)性肺炎、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少；少見食欲減退、嘔吐、厭食、口內(nèi)炎、腹瀉、皮疹、蕁麻疹、發(fā)熱伴紅皮癥；罕見過敏性休克。（四）禁忌證1．絲裂霉素有過敏史、水痘或帶狀皰疹、妊娠及哺乳期婦女。2．博來霉素有過敏史、嚴(yán)重肺部疾患、嚴(yán)重彌漫性肺纖維化、嚴(yán)重腎功效不全、嚴(yán)重心臟疾病、胸部及其周邊接受放射治療者、妊娠及哺乳期婦女。（五）藥品互相作用1．絲裂霉素(1)與利血平、蘿芙木、氯丙嗪三種藥之一合用，均使后者作用加強(qiáng)或延長。(2)與他莫昔芬合用，可增加溶血性尿毒癥的發(fā)生危險(xiǎn)。(3)與多柔比星合用可增加心臟毒性。2．博來霉素(1)與順鉑合用應(yīng)謹(jǐn)慎。(2)對(duì)于非霍奇金淋巴瘤用博來霉素與其它細(xì)胞毒藥品聯(lián)合使用18%(15/83)發(fā)生急性可逆性肺部反映，故應(yīng)謹(jǐn)慎和嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。二、用藥監(jiān)護(hù)（一）應(yīng)用絲裂霉素需監(jiān)護(hù)肝腎損害（二）注意博來霉素的肺毒性博來霉素所致間質(zhì)性肺炎，捻發(fā)音是最初出現(xiàn)的體征，當(dāng)發(fā)現(xiàn)異常時(shí)應(yīng)立刻停藥。三、重要藥品絲裂霉素[典][基][醫(yī)保(甲)]【適應(yīng)證】用于胃癌、結(jié)腸及直腸癌、肺癌等?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)長久應(yīng)用本品可克制卵巢及睪丸功效，造成閉經(jīng)或精子缺少。(2)用藥期間應(yīng)親密監(jiān)測(cè)血常規(guī)、血尿素氮、血肌酐。(3)本品局部刺激嚴(yán)重。博來霉素[典][基][醫(yī)保(甲)]Bleomycin【適應(yīng)證】用于皮膚惡性腫瘤、頭頸部腫瘤（頜癌、舌癌、唇癌、咽部癌、口腔癌等）、肺癌（特別是原發(fā)和轉(zhuǎn)移性鱗癌）、食管癌、惡性淋巴瘤、子宮頸癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、甲狀腺癌。第四亞類拓?fù)洚悩?gòu)酶克制劑一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)拓?fù)洚悩?gòu)酶克制劑是直接克制拓?fù)洚悩?gòu)酶，制止DNA復(fù)制及克制RNA合成。涉及拓?fù)洚悩?gòu)酶i抑銅J劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ克制劑。拓?fù)洚悩?gòu)酶I克制劑的代表藥有依立替康、拓?fù)涮婵?、羥喜樹堿；拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ克制劑的代表藥有依靠泊苷、替尼泊苷。喜樹堿有較強(qiáng)的細(xì)胞毒性，對(duì)消化道腫瘤（如胃癌、結(jié)腸直腸癌）、肝癌、膀胱癌和白血病等有較好的療效。但是毒性比較大，重要體現(xiàn)為尿頻、尿痛和血尿等。依靠泊苷的化療指數(shù)較高，為小細(xì)胞肺癌化療首選藥。替尼泊苷脂溶性高，能夠透過血一腦屏障，為腦瘤的首選藥。（二）典型不良反映1．羥喜樹堿可見嘔吐、食欲減退、骨髓功效克制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脫發(fā)。2．依立替康遲發(fā)性腹瀉和中性粒細(xì)胞減少為依立替康的劑量限制性毒性。3．依靠泊苷可見骨髓克制、白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)減少、口腔炎、脫發(fā)、低血壓及喉痙攣。（三）禁忌證1．依立替康對(duì)本品過敏者、慢性腸炎或腸梗阻者、膽紅素超出正常值上限1.5倍者、嚴(yán)重骨髓功效衰竭者、WHO行為狀態(tài)評(píng)分>2者、妊娠及哺乳期婦女。2．依靠泊苷骨髓功效克制者、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和血小板明顯低下者、心肝腎功效嚴(yán)重障礙者、妊娠期婦女。本品含苯甲醇，禁用于小朋友肌內(nèi)注射。（四）藥品互相作用1.羥喜樹堿尚不明確。2．依立替康(1)與洛莫司汀、多柔比星、順鉑、依靠泊苷、氟尿嘧啶等并用，可增強(qiáng)抗腫瘤作用。(2)與神經(jīng)肌肉阻滯劑之間存在互相作用。伊立替康含有抗膽堿酯酶活性，可延長去極化肌松藥，如琥珀膽堿的神經(jīng)肌肉阻滯作用；拮抗非去極化藥品，如米庫氯銨的神經(jīng)肌肉阻滯作用。3．依靠泊苷(1)與阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、卡莫司汀有協(xié)同作用。(2)本品有明顯的骨髓功效克制作用，與其它抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用，可能加重骨髓克制的不良反映。(3)本品可克制機(jī)體免疫防御機(jī)制，使疫苗接種不能激發(fā)人體抗體產(chǎn)生，從而增加活疫苗所致感染的危險(xiǎn)。故嚴(yán)禁同時(shí)接種活疫苗（如輪狀病毒疫苗）。處在緩和期的白血病患者，化療結(jié)束后間隔最少3個(gè)月才干接種活疫苗。(4)本品與血漿蛋白結(jié)合率高，因此，與其它血漿蛋白結(jié)合的藥品合用可影響本品排泄。(5)與大劑量環(huán)孢素（血藥濃度超出ng/ml）合用，可增加本品的分布容積并減少其去除率。(6)與他莫昔芬合用可增加本品的毒性，因素不明。二、用藥監(jiān)護(hù)（考點(diǎn)）（一）監(jiān)護(hù)由依立替康所致的遲發(fā)性腹瀉(1)應(yīng)告知患者在使用本品24h后及在下周期化療前任何時(shí)間都有發(fā)生遲發(fā)性腹瀉的危險(xiǎn)。靜脈滴注后發(fā)生初次稀便的中位時(shí)間是第5天，一旦發(fā)生應(yīng)即開始適宜治療。（二）應(yīng)用依立替康期間應(yīng)監(jiān)測(cè)血象三、重要藥品羥喜樹堿【適應(yīng)證】用于原發(fā)性肝癌、胃癌、膀胱癌、直腸癌、頭頸部上皮癌及白血病。【注意事項(xiàng)】(1)用藥期間嚴(yán)格監(jiān)測(cè)血象。(2)本品僅限應(yīng)用0.9%氯化鈉注射液稀釋，不適宜用葡萄糖等酸性溶液溶解和稀釋。伊立替康【適應(yīng)證】用于晚期大腸癌。依靠泊苷[典][基][醫(yī)保(甲/已)]【適應(yīng)證】用于治療小細(xì)胞及非小細(xì)胞肺癌、惡性淋巴瘤等?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)哺乳期婦女慎用。(2)定時(shí)監(jiān)測(cè)周邊血象和肝腎功效。記憶口達(dá)：還磷酰胺廣抗瘤，鉑類破壞DNA，絲裂損害肝和腎，依靠擅長小細(xì)胞，伊立腹瀉需監(jiān)測(cè)。第二節(jié)干擾核酸生物合成對(duì)的藥品（抗代謝藥）一，藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)抗代謝腫瘤藥品通過干擾細(xì)胞的代謝過程，造成腫瘤細(xì)胞死亡。抗代謝腫瘤藥品分類：(1)二氫葉酸還原酶克制劑：涉及甲氨蝶呤、培美曲塞。(2)胸腺核苷合成酶克制劑：氟尿嘧啶、卡培他濱。(3)嘌呤核苷合成酶克制劑：巰嘌呤、硫鳥嘌呤。(4)核苷酸還原酶克制劑：羥基脲。(5)DNA多聚酶克制劑：阿糖胞苷、吉西他濱。慣用藥品涉及甲氨蝶呤、嘌呤和嘧啶衍生物等。（二）典型不良反映與禁忌證現(xiàn)在尚未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有獨(dú)特的代謝途徑，因此抗代謝藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的選擇性較差，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、消化道黏膜等也呈現(xiàn)毒性?？勾x藥的重要不良反映及禁忌證見下表。抗代謝藥重要不良反映及禁忌證藥品名稱急性毒性遲發(fā)毒性禁忌證氟尿嘧啶惡心、嘔吐、腹瀉口腔及胃腸潰瘍、骨髓功效克制、脫發(fā)、潮紅、小腦失調(diào)伴水痘或帶狀皰疹者，衰弱患者，妊娠早期3個(gè)月內(nèi)婦女阿糖胞苷惡心、嘔吐、腹瀉口腔潰瘍、骨髓功效克制妊娠及哺乳期婦女巰嘌呤惡心、嘔吐骨髓功效克制、肝損害妊娠初始3個(gè)月內(nèi)婦女甲氨蝶呤惡心、腹瀉骨髓功效克制、胃腸潰瘍、肝腎損害全身極度衰竭、惡液質(zhì)或并發(fā)感染及心、肺、肝、腎功效不全時(shí)（三）藥品互相作用1．氟尿嘧啶(1)與甲氨蝶呤合用，兩者可產(chǎn)生協(xié)同作用。應(yīng)當(dāng)先予以甲氨蝶呤，4～6h后再予以氟尿嘧啶。由于應(yīng)用甲氨蝶呤后，細(xì)胞內(nèi)磷酸核糖焦磷酸含量增加，可增加氟尿嘧啶核苷酸的形成，從而增強(qiáng)氟尿嘧啶的抗腫瘤能力。(2)與四氫葉酸合用時(shí)，可減少氟尿嘧啶毒性，提高氟尿嘧啶療效。應(yīng)當(dāng)先予以四氫葉酸，再用氟尿嘧啶。(3)別嘌醇能夠減輕氟尿嘧啶所引發(fā)的骨髓功效克制，并可能改善治療指數(shù)。(4)與西咪替丁合用，本品的首關(guān)效應(yīng)減少。(5)用藥期間不適宜飲酒或同用阿司匹林類藥，以減少消化道出血的可能。二、用藥監(jiān)護(hù)（一）應(yīng)用甲氨蝶呤應(yīng)監(jiān)測(cè)腎毒性為防止腎毒性，于化療期間充足補(bǔ)充液體，激勵(lì)患者多飲水。（二）應(yīng)用氟尿噓啶需監(jiān)測(cè)血象和用藥程序在應(yīng)用中注意監(jiān)測(cè)：治療前及療程中定時(shí)檢查周邊血象。三、重要藥品氟尿嘧啶[典][醫(yī)保(甲/已)]【適應(yīng)證】用于消化道腫瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌。【注意事項(xiàng)】(1)不適宜與放療同用。(2)用藥期間不適宜飲酒或服用阿司匹林類藥。(3)不能作鞘內(nèi)注射。阿糖胞苷[典][基][醫(yī)保(甲)]【適應(yīng)證】用于治療急性淋巴細(xì)胞及非淋巴細(xì)胞白血病的誘導(dǎo)緩和期及維持鞏固期，慢性粒細(xì)胞白血病的急變期。本品亦合用于惡性淋巴瘤。【注意事項(xiàng)】白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)明顯減少者，有膽道疾病、痛風(fēng)病史等慎用。甲氨蝶呤[典][基][醫(yī)保(甲)]Methotrexate【適應(yīng)證】用于乳腺癌、絨毛膜癌、惡性葡萄胎、急性白血病、惡性淋巴瘤等?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)長久應(yīng)用可致繼發(fā)性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)。(2)本品影響生殖功效。巰嘌呤[醫(yī)保(已)]【適應(yīng)證】用于絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎、急性淋巴細(xì)胞白血病及急性非淋巴細(xì)胞白血病及慢性粒細(xì)胞白血病的急變期?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)老年白血病患者確須服用本品時(shí)，需加強(qiáng)支持療法，并嚴(yán)密觀察癥狀。(2)對(duì)診療的干擾：白血病時(shí)有大量白血病細(xì)胞破壞，在服用本品時(shí)則破壞更多，致使血及尿中尿酸濃度明顯增高，嚴(yán)重者可產(chǎn)生尿酸性腎結(jié)石。記憶口訣：二氫主治白血病，急淋要選甲氨呤。第三節(jié)干擾轉(zhuǎn)錄過程和制止RNA合成的藥品一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素有柔紅霉素(DNR)、多柔比星(ADM)。這些抗生素大多是直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾DNA的模板功效，從而干擾轉(zhuǎn)錄過程，制止mRNA的形成。（二）典型不良反映與禁忌證蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素重要不良反映及禁忌證見下表。蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素重要不良反映及禁忌證不良反映藥品名稱急性毒性遲發(fā)毒性禁忌證多柔比星惡心、嘔吐、腹瀉、注射部位局部反映、紅尿骨髓克制、心臟毒性、胃炎、脫發(fā)骨髓功效克制、心肺功效失代償、嚴(yán)重心臟病、重癥感染、電解質(zhì)或酸堿平衡失調(diào)、胃腸道梗阻、肝功效損害、水痘或帶狀皰疹，以及妊娠及哺乳期婦女柔紅霉素同上同上有心臟病史、嚴(yán)重感染及妊娠和哺乳期婦女（三）藥品互相作用1．多柔比星(1)與多個(gè)骨髓克制劑，特別是亞硝脲類、大劑量環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素配伍使用，或用藥同時(shí)進(jìn)行放射治療，1次性劑量與總劑量均應(yīng)酌減。(2)與B受體阻斷劑合用，可能增加心臟毒性；與可能致肝功損害的藥品配伍使用，可增加本品的肝毒性；與阿糖胞苷同用可造成壞死性結(jié)腸炎；與肝素、頭孢菌素等同用易產(chǎn)生沉淀。(3)與柔紅霉素、長春新堿和放線菌素D呈現(xiàn)交叉耐藥性；與甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、氮芥、絲裂霉素、博來霉素、環(huán)磷酰胺以及亞硝脲等則不呈現(xiàn)交叉耐藥性，且與環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、達(dá)卡巴嗪、順鉑、亞硝脲類藥品合用，含有良好的協(xié)同作用。．二、用藥監(jiān)護(hù)（一）注意監(jiān)護(hù)心臟毒性必須應(yīng)用專屬性極強(qiáng)的解毒劑右雷佐生起到保護(hù)心肌的作用。（二）注意監(jiān)護(hù)肝腎毒性血液毒性血尿酸、尿尿酸，并勸患者多飲水以減少高尿酸血癥的可能。三、重要藥品多柔比星[典][基][醫(yī)保(甲)]【適應(yīng)證】用于治療急性白血?。馨图?xì)胞性和粒細(xì)胞性）、惡性淋巴瘤、乳腺癌和肝癌等。【注意事項(xiàng)】(1)2歲下列幼兒，老年患者慎用。(2)不能用于鞘內(nèi)注射。柔紅霉素[典][基][醫(yī)保(甲)]Daunorubicin【適應(yīng)證】用于治療多個(gè)類型的急性白血病、紅白血病、慢性粒細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤，也可用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤及橫紋肌肉瘤?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)在治療開始及治療期，通過監(jiān)測(cè)肝功效。(2)柔紅霉素可引發(fā)男性和女性不得到足夠評(píng)定。記憶口訣：多柔都愛損心臟，肝腎也會(huì)受牽連。第四節(jié)克制蛋白質(zhì)合成與功效的藥品（干擾有絲分裂藥）一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)（考點(diǎn)）1．重要作用于有絲分裂M期；2．作用機(jī)制為影響微管蛋白裝配、干擾有絲分裂中紡錘體的形成，使細(xì)胞生長停滯于分裂中期。3．長春堿類涉及長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，用于治療多個(gè)腫瘤，涉及白血病、淋巴瘤和某些實(shí)體瘤（如乳腺癌和肺癌）。4．紫杉烷類紫杉烷類藥是一類廣譜抗腫瘤藥，紫杉醇是天然抗腫瘤藥。處在聚合狀態(tài)的微管蛋白是其作用靶點(diǎn)，妨礙紡錘體的形成，制止細(xì)胞的正常分裂。長久應(yīng)用可產(chǎn)生抗藥性，出現(xiàn)多藥耐藥性現(xiàn)象。5．高三尖杉酯堿是從我國三尖杉屬植物中分離出的抗腫瘤生物堿之一，其抗腫瘤作用機(jī)制為干擾核蛋白體功效制止蛋白質(zhì)合成的藥品，為細(xì)胞周期非特異抗腫瘤藥品，但對(duì)S期細(xì)胞更敏感。（二）典型不良反映與禁忌證干擾有絲分裂藥的重要不良反映及禁忌證見下表。表13-4干擾有絲分裂的重要不良反映及禁忌證藥品名稱重要不良反映禁忌證長春堿骨髓功效克制、消化道反映、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血栓性靜脈炎、脫發(fā)白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少者、細(xì)菌性感染者、妊娠及哺乳期婦女長春新堿骨髓功效克制、消化道反映、神經(jīng)系統(tǒng)毒性、血栓性靜脈炎、脫發(fā)妊娠及哺乳期婦女紫杉醇骨髓功效克制、脫發(fā)、過敏反映對(duì)本品或聚氧乙基代蓖麻油過敏者、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<1500nrr3的實(shí)體瘤患者、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)<0.1×l09/L的AIDS有關(guān)性卡氏肉瘤患者、妊娠期婦女高三尖杉酯堿骨髓功效克制、消化道反映、脫發(fā)、心臟毒性妊娠及哺乳期婦女，嚴(yán)重或頻發(fā)的心律失常者，器質(zhì)性心血管疾病者門冬酰胺酶過敏反映、消化系統(tǒng)反映對(duì)本品有過敏史或皮試陽性者、有胰腺炎病史或現(xiàn)患胰腺炎者，患水痘、廣泛帶狀皰疹等嚴(yán)重感染者、妊娠期婦女（三）藥品互相作用1．長春堿(1)奎寧、紅霉素、絲裂霉素、齊多夫定可增加本品毒性，合用時(shí)需要調(diào)節(jié)本品劑量。(2)口服本品可減少苯妥英鈉的胃腸道吸取，從而減少其作用。(3)使用本品時(shí)接種活疫苗（如輪狀病毒疫苗），可增加活疫苗感染的風(fēng)險(xiǎn)，建議使用本品時(shí)嚴(yán)禁接種活疫苗。處在緩和期的白血病患者，化療結(jié)束后間隔最少3個(gè)月才干接種活疫苗。2．長春新堿(1)與含鉑類化合物合用，可能增強(qiáng)第Ⅷ對(duì)腦神經(jīng)障礙。(2)與門冬酰胺酶、異煙肼合用，可能增強(qiáng)其神經(jīng)系統(tǒng)及血液系統(tǒng)的毒性。為將毒性控制到最小，長春新堿應(yīng)在門冬酰胺酶給藥前12～24h使用。(3)本品可制止甲氨蝶呤從細(xì)胞內(nèi)滲出而提高其細(xì)胞內(nèi)濃度，故常先注射本品，再用甲氨蝶呤。(4)與非格司亭、沙莫司亭合用，可能產(chǎn)生嚴(yán)重的周邊神經(jīng)病。(5)使用本品時(shí)接種活疫苗（如輪狀病毒疫苗），可增加活疫苗感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，使用本品時(shí)嚴(yán)禁接種活疫苗。處在緩和期的白血病患者，化療結(jié)束后間隔最少3個(gè)月才干接種活疫苗。(6)長春新堿與替尼泊昔合用可增強(qiáng)長春新堿的神經(jīng)毒性。(7)長春新堿與鈣通道阻滯劑，如維拉帕米、硝苯地平、尼莫地平等合用，能提高腫瘤細(xì)胞對(duì)長春新堿的攝取量，并阻滯其外流，使細(xì)胞內(nèi)維持較高濃度，增強(qiáng)抗癌療效。3．紫杉醇(1)順鉑可使本品的去除率減少約1/3。若使用順鉑后再給本品，可產(chǎn)生更為嚴(yán)重的骨髓克制。(2)研究表明，先予以本品24h持續(xù)滴注，再予以多柔比星48h持續(xù)滴注，可明顯減少多柔比星的去除率，加重中性粒細(xì)胞減少和口腔炎。(3)使用本品后立刻予以表柔比星，可加重本品毒性。4．高三尖杉酯堿(1)與阿糖胞苷和干擾素合用，在體外顯示可協(xié)同克制慢性粒細(xì)胞白血病慢性期的白血病細(xì)胞生長。(2)與其它可能克制骨髓功效的抗癌藥品或放射療法合并應(yīng)用時(shí)，毒性可加重，應(yīng)調(diào)節(jié)本品的劑量與療程。(3)蒽環(huán)類抗生素有心肌毒性作用，老年患者及己重復(fù)采用多柔比星或柔紅霉素等蒽環(huán)類抗生素治療的患者，使用高三尖杉酯堿應(yīng)謹(jǐn)慎或不用，以免增加心臟毒性。5．門冬酰胺酶(1)與潑尼松、促皮質(zhì)素或長春新堿合用，可增強(qiáng)本品的致高血糖作用，并可能增多本品引發(fā)的神經(jīng)病變及紅細(xì)胞生成紊亂的危險(xiǎn)性。但有報(bào)告稱，如果先用上述各藥后再使用本品，則毒性似較先用本品或同時(shí)應(yīng)用者為輕。(2)本品可提高血尿酸濃度。與別嘌醇、秋水仙堿或磺吡酮等抗痛風(fēng)藥合用時(shí)，需調(diào)節(jié)抗痛風(fēng)藥的劑量，以控制高尿酸血癥與痛風(fēng)。普通抗痛風(fēng)藥首選別嘌醇，由于別嘌醇可制止或逆轉(zhuǎn)門冬酰胺酶引發(fā)的高尿酸血癥。(3)與硫唑嘌呤、苯丁酸氮芥、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、巰嘌呤、單克隆抗體CD3或放射療法合用時(shí)，可提高療效，因而應(yīng)考慮減少化療藥、免疫克制劑或放療的劑量。(4)與甲氨蝶呤同用時(shí)，可通過克制細(xì)胞的復(fù)制作用，阻斷甲氨蝶呤的抗腫瘤作用。有研究表明，如果門冬酰胺酶在甲氨蝶呤給藥前9～10日應(yīng)用，或在甲氨蝶呤給藥后24h內(nèi)應(yīng)用，能夠避免產(chǎn)生克制甲氨蝶呤的抗腫瘤作用，并可減少甲氨蝶呤對(duì)胃腸道和血液系統(tǒng)的不良反映。二、用藥監(jiān)護(hù)（一）關(guān)注長春堿類的神經(jīng)毒性長春堿類藥的神經(jīng)系統(tǒng)毒性為這類藥品的劑量限制性毒性，重要體現(xiàn)為四肢麻木，腱反射消失等。（二）防止由紫杉醇所致的超敏反映紫杉醇因其以特殊溶劑聚乙烯醇蓖麻油進(jìn)行溶解而可能造成嚴(yán)重的超敏反映，需常規(guī)進(jìn)行糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥和組胺地受體阻斷劑的預(yù)解決。三、重要藥品長春新堿‘期‘期‘醫(yī)?！住?【適應(yīng)證】用于急性白血病、急性和慢性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤等。【注意事項(xiàng)】(1)哺乳期婦女應(yīng)用期間應(yīng)停止哺乳。(2)2歲下列小朋友的周邊神經(jīng)的髓鞘形成尚不健全，應(yīng)予慎用。(3)有痛風(fēng)病史、肝功效損害、感染、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、神經(jīng)肌肉疾病、尿酸鹽性腎結(jié)石病史、近期接受過放療或化療者慎用。長春堿【適應(yīng)證】用于霍奇金病、淋巴細(xì)胞瘤、組織細(xì)胞性淋巴瘤、晚期蕈樣真菌病、以及單核細(xì)胞白血病等。【注意事項(xiàng)】(1)本品可使血尿酸、尿尿酸升高。(2)骨髓克制、痛風(fēng)病史、肝功效損害、感染、腫瘤侵犯骨髓等患者慎用。記憶口訣：有絲干擾長春堿，擠滿淋巴白血?。洪L春可治多腫瘤，神經(jīng)損傷不可免：紫杉醇類瘤譜廣，超敏反映后不可略．第五節(jié)調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥品慣用藥品涉及雌激素類、雄激素類、孕激素（甲羥孕酮酯）、抗雌激素類（他莫昔芬、托瑞米芬）、糖皮質(zhì)激素類、抗雄激素類（氟他胺、安魯米特）等。一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)（考點(diǎn)）1．雌激素類己烯雌酚作用機(jī)制普通認(rèn)為是運(yùn)用雌激素對(duì)下丘腦一垂體一性腺軸的負(fù)反饋?zhàn)饔谩Ｓ捎谄洳涣挤从齿^多，現(xiàn)在已極少用于治療前列腺癌，有時(shí)用于治療絕經(jīng)后乳腺癌。慣用藥品涉及己烯雌酚和炔雌醇。2．抗雌激素類抗雌激素類藥分為雌激素受體拮抗劑和芳香氨酶克制劑。雌激素受體拮抗劑重要涉及他莫昔芬和托瑞米芬。其中，他莫昔芬是現(xiàn)在臨床上最慣用的內(nèi)分泌治療藥，重要用于治療乳腺癌、化療無效的晚期卵巢癌和晚期子宮內(nèi)膜癌。芳香氨酶克制劑重要涉及來曲唑和阿那曲唑。芳香氨酶克制劑通過克制芳香化酶的活性，阻斷卵巢以外的組織雄烯二酮及睪酮經(jīng)芳香化作用轉(zhuǎn)化成雌激素，達(dá)成克制乳癌細(xì)胞生長，治療腫瘤的目的。3．孕激素類孕激素類重要涉及甲羥孕酮及甲地孕酮。重要適應(yīng)證為乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、腎癌，也可用于改善晚期腫瘤患者的惡病質(zhì)。4.雄激素類重要用于晚期乳腺癌的治療，但現(xiàn)在已基本被其它藥品所替代。5．抗雄激素類抗雄激素類藥的代表藥為氟他胺。該藥是一種非甾體的雄激素拮抗劑，合用于晚期前列腺癌患者。（二）典型不良反映禁忌證調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥品重要不良反映與禁忌證見下表。藥品分類藥品名稱急性毒性遲發(fā)毒性禁忌證雌激素類己烯雌酚惡心、嘔吐高鈣血癥、水潴留、血栓栓塞、子宮出血對(duì)本品過敏者抗雌激素類他莫昔芬惡心、嘔吐陰道出血、月經(jīng)不調(diào)妊娠及哺乳期婦女、有眼底疾病者孕激素類甲地孕酮注射部位疼痛水滯留、離鈣血癥、黃疽妊娠及哺乳期婦女雄激素類睪酮無男性化、水潴留、高鈣血癥、黃疸沒有報(bào)道抗雄激索類氟他胺惡心、嘔吐、食欲增強(qiáng)、失眠男子乳房發(fā)育對(duì)本品成分過敏者、妊娠及哺乳期婦女（三）藥品互相作用1．他莫昔芬(1)與多柔比星、長春新堿、甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶等抗腫瘤藥合用，可增強(qiáng)其活性和療效，但應(yīng)注意合用劑量。(2)雌激素可影響本品治療效果，不適宜與雌激素合用。(3)抑酸劑西咪替丁、法莫替丁、雷尼替丁等可變化胃內(nèi)的pH，造成他莫昔芬腸衣片提前崩解，對(duì)胃產(chǎn)生刺激作用。因此，他莫昔芬與上述藥品合用，應(yīng)間隔1～2h。(4)他莫昔芬與華法林或任何其它芳香豆素類抗凝血藥聯(lián)合應(yīng)用，可發(fā)生抗凝作用的明顯升高，應(yīng)親密監(jiān)測(cè)患者可能造成出血的風(fēng)險(xiǎn)，普通不適宜合用。(5)與環(huán)磷酰胺、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤等細(xì)胞毒藥聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，血栓栓塞的風(fēng)險(xiǎn)增加，合用時(shí)必須權(quán)衡利弊。(6)與依靠泊苷合用可增加本品的毒性。(7)骨轉(zhuǎn)移的患者使用他莫昔芬治療早期，那些能夠減少腎臟鈣排泄的藥品，例如噻嗪類利尿劑，可能增加高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)。2．甲地孕酮(1)與利福平、苯巴比妥、氨芐西林及吡唑酮類鎮(zhèn)痛藥（保泰松）等合用，可產(chǎn)生肝微粒體酶效應(yīng)，加速甲地孕酮在體內(nèi)的代謝，造成子宮內(nèi)膜突破性出血。(2)與化療藥合并使用，可增強(qiáng)其抗腫瘤效果。3．氟他胺(1)促性腺激素釋放激素類似物，如醋酸亮丙瑞林等，可克制睪酮分泌，與本品合用可增加療效。(2)與抗凝血藥如華法林、新雙香豆素等聯(lián)合應(yīng)用，可見凝血酶原時(shí)間延長，增加出血傾向。因此必須監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間，以此決定抗凝劑的首劑和維持用量。在氟他胺治療后8天或治療期間，應(yīng)減少抗凝血藥的服用劑量。二、用藥監(jiān)護(hù)（一）用前須監(jiān)測(cè)雌激素受體體現(xiàn)和肝藥酶的多態(tài)性他莫昔芬為前藥，重要在肝臟經(jīng)CYP2D6代謝，嚴(yán)重影響他莫昔芬對(duì)乳腺癌的療效，并明顯增加他莫昔芬對(duì)乳腺癌的復(fù)發(fā)率。（二）于用藥期間規(guī)避懷孕三、重要藥品他莫昔芬[基][醫(yī)保(甲)]Tamoxifen【適應(yīng)證】用于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌、乳腺癌術(shù)后轉(zhuǎn)移的輔助治療?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)肝腎功效異常者慎用。(2)有骨轉(zhuǎn)移患者在治療早期需定時(shí)查血鈣。托瑞米芬Toremifene【適應(yīng)證】用于絕經(jīng)后婦女雌激素受體陽性或不詳?shù)霓D(zhuǎn)移性乳腺癌。記憶口訣：絕經(jīng)前選他莫芬，絕經(jīng)后選曲唑類。第六節(jié)靶向抗腫瘤藥（新增）靶向抗腫瘤藥按照分子大小，分為大分子單克隆抗體和小分子化合物。第一亞類酪氨酸激酶克制劑一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)現(xiàn)在臨床上最慣用的針對(duì)BCR-ABL酪氨酸激酶的小分子克制劑(TKI)涉及吉非替尼、厄洛替尼等。我國同意的吉非替尼、厄洛替尼適應(yīng)證為經(jīng)一種或兩個(gè)化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌。（二）典型不良反映與禁忌證酪氨酸激酶克制劑典型不良反映與禁忌證見下表。藥品名稱常見不良反映偏見不良反映禁忌癥吉非替尼皮膚毒性、腹瀉間質(zhì)性肺炎對(duì)過敏反映者、妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)中骨髓功效克制者厄羅替尼皮膚毒性、腹瀉間質(zhì)性肺炎妊娠及哺乳期婦女、嚴(yán)重骨髓功效克制者（三）藥品互相作用1．吉非替尼(1)本品通過CYP3A4酶代謝。誘導(dǎo)CYP3A4活性藥可增加吉非替尼的代謝并減少其血漿濃度。與CYP3A4誘導(dǎo)劑如苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、巴比妥類或圣約翰草合用，可減少療效。(2)在健康志愿者中，本品與利福平（CYP3A4酶誘導(dǎo)劑）同時(shí)給藥，平均AUC減少83%;與伊曲康唑（CYP3A4克制劑）合用，平均AUC增加80%，這類藥品中的酮康唑、克霉唑、利托那韋等，同樣可能克制吉非替尼的代謝；與能引發(fā)胃pH持續(xù)升高≥5的藥品合用，可使本品的平均AUC減低47%.(3)本品與細(xì)胞毒性藥如鉑類、紫杉類有協(xié)同作用，與傳統(tǒng)化療藥無交叉耐藥，可用于治療經(jīng)鉑類或多西他賽治療失敗的晚期非小細(xì)胞肺癌患者。2．厄洛替尼(1)體外研究發(fā)現(xiàn)，厄洛替尼是CYPIA1的強(qiáng)效克制劑、CYP3A4和CYP2C8的中度克制劑、UGTIA1誘導(dǎo)的葡萄苷酸化的強(qiáng)克制劑。(2)厄洛替尼經(jīng)肝臟代謝，重要通過CYP3A4，少量通過CYPIA2和非同工酶CYPIA1代謝。任何通過這些酶代謝的藥品或酶的克制劑或誘導(dǎo)劑都有可能與厄洛替尼發(fā)生互相作用。(3)CYP3A4強(qiáng)克制劑能夠減少厄洛替尼的代謝，使其血漿濃度升高。與單獨(dú)使用厄洛替尼相比，酮康唑（一次200mg，一日2次，持續(xù)5日）通過克制CYP3A4代謝活性造成厄洛替尼的AUC平均增加86%），Cmax=增加69%。厄洛替尼與CYP3A4和CYPIA2克制劑環(huán)丙沙星合用時(shí)，厄洛替尼的AUC及Cmax。分別增加39%和17%，活性代謝產(chǎn)物的AUC和Cmax分別約增加60%和48%。二、用藥監(jiān)護(hù)（一）監(jiān)護(hù)不良反映吉非替尼和厄洛替尼所致不良反映中以皮膚毒性和腹瀉最為常見。（二）注意肝藥酶的互相作用三、重要藥品吉非替尼Gefitinib【適應(yīng)證】用于既往接受過鉑化合物和多西他賽治療或不適于化療的晚期或轉(zhuǎn)移性韭小細(xì)胞肺癌?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)接受本品治療者，偶可發(fā)生急性間質(zhì)性肺炎。(2)應(yīng)告誡患者有眼部癥狀、嚴(yán)重或持續(xù)的腹瀉、惡心、嘔吐或厭食加重時(shí)應(yīng)立刻就醫(yī)。(3)定時(shí)監(jiān)測(cè)肝功效，AST及ALT輕、中度升高者慎用，嚴(yán)重升高者停藥。厄洛替尼Erlotinib【適應(yīng)證】用于兩個(gè)或兩個(gè)以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌?！咀⒁馐马?xiàng)】(1)同服華法林或其它雙香豆素類抗凝藥的患者應(yīng)定時(shí)監(jiān)測(cè)凝血酶原時(shí)間。(2)哺乳期婦女用藥期間應(yīng)暫停母乳喂養(yǎng)。第二亞類單克隆抗體一、藥理作用與臨床評(píng)價(jià)（一）作用特點(diǎn)單克隆抗體的作用機(jī)制是藥品在癌細(xì)胞膜外與生長因子競爭結(jié)合受體，阻斷信號(hào)傳遞過程，從而制止癌細(xì)胞的生長和擴(kuò)散。單克隆抗體抗腫瘤藥（簡稱單抗藥）在癌癥治療方面最突出的優(yōu)點(diǎn)是選擇性“殺滅”，就是只對(duì)癌細(xì)胞起作用而對(duì)正常體細(xì)胞幾乎沒有傷害，從而有效地克制癌細(xì)胞的增加和擴(kuò)散，并大幅度減少毒副作用。曲妥珠單抗、利妥昔單抗、西妥昔單抗重要通過上述機(jī)制發(fā)揮作用，貝伐單抗作用機(jī)制較為特殊作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，妨礙VEGF與其受體在內(nèi)皮細(xì)胞表面互相作用，從而制止內(nèi)皮細(xì)胞增殖和新血管生成。（二）典型不良反映單抗藥為大分子蛋白質(zhì)，