第四章 中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究課件

第四章中藥新藥的藥理學(xué)、毒理學(xué)研究第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥的概念和申報時對藥理毒理研究的要求1．新藥的概念

新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品，已生產(chǎn)的藥品凡增加新的適應(yīng)證，改變給藥途徑和改變劑型的亦屬新藥范圍。2．中藥新藥的分類和各類新藥對藥理、毒理研究的要求。

中藥新藥的分類

根據(jù)《藥品注冊管理辦法》，將中藥新藥分為11類。

各類新藥對藥理、毒理研究的不同要求第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容1．主要藥效學(xué)試驗

主要藥效的研究

選擇試驗方法

對不同類別新藥的原則要求

實驗動物

對受試藥物的要求

對照的要求和目的

給藥劑量與途徑2．一般藥理研究第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容→主要藥效的研究1．主要藥效確定

中藥新藥成分復(fù)雜，作用廣泛。2．實驗設(shè)計要求

根據(jù)新藥主治（病或證），參照其功能，選擇能夠反映其療效本質(zhì)的藥效進行重點研究；間接證實其藥效的輔助試驗可酌情選作。要分清主次。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容→選擇試驗方法1．藥理試驗方法

①體外實驗（離體實驗）

②體內(nèi)實驗：采用臨床所用給藥途徑，給藥劑量參考臨床，實驗結(jié)果接近于臨床。

體外、體內(nèi)試驗在新藥研究中很重要，兩者可以相互補充，但新藥研究一般更強調(diào)體內(nèi)試驗。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究選擇試驗方法2．動物模型

①建立動物模型的必要性。

有些藥理作用在正常動物身上無法體現(xiàn)，如：鎮(zhèn)痛作用，要在疼痛動物模型身上觀察。

病理模型，比正常機體更接近病人的機能狀態(tài)。

②病理模型種類。

制備中醫(yī)臨床病或證的病理模型，或接近的模型。

一般藥理實驗常采用的病理模型。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究選擇試驗方法3．觀察指標

要求特異性強、敏感性高、重現(xiàn)性好、客觀、定量或半定量的指標進行觀測。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容→對不同類別新藥的原則要求1.一般中藥新藥，應(yīng)從多方面充分證實其主要治療作用以及較重要的其他治療作用。2.新藥材、有效成分或有效部位、中藥注射劑等，應(yīng)在更高的技術(shù)水平上通過體內(nèi)、體外多種試驗方法，論證新藥藥效。3.改變劑型的新藥可選用幾項主要藥效試驗或提供詳細文獻資料。以原劑型作對比。4.增加適應(yīng)證的中藥新藥可只做新增加病證的主要藥效試驗。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容→實驗動物1．選用與人的機能、代謝、結(jié)構(gòu)、疾病特點和機能反應(yīng)相近似的實驗動物。2．選用遺傳背景明確，模型指標顯著、穩(wěn)定，解剖、生理特點符合實驗?zāi)康牡膶嶒瀯游铩?．還應(yīng)考慮實驗動物是否易得，是否經(jīng)濟，是否容易飼養(yǎng)和管理。4．原始記錄和申報資料中均應(yīng)注明動物的種類、品種、品系、年齡、體重、健康狀況、來源、

合格證號等。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容→對受試藥物的要求1．藥材須經(jīng)生藥學(xué)家鑒定，符合標準，并明確品種、產(chǎn)地、藥用部位、炮制方法等。2．新中藥復(fù)方制劑的處方必須固定。制劑的生產(chǎn)工藝及質(zhì)量基本穩(wěn)定，與臨床用藥的劑型和質(zhì)量標準相同。3．對注射給藥或離體試驗，應(yīng)注意藥物中雜質(zhì)、不溶物質(zhì)、電解質(zhì)、酸堿度等因素對試驗結(jié)果的干擾。4．藥效試驗可選用不含賦形劑的中藥制劑或提取物。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容→對照的要求和目的1．正常對照組

①要求不加任何處理，指在正常條件下進行觀察和對照，給藥組如是灌胃給藥，對照組應(yīng)用灌胃溶劑。

②目的對比觀察模型是否成功；觀察被試藥能否使病理改變恢復(fù)正常。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究對照的要求和目的2．陽性藥對照組

①要求除所用藥物是已知藥物外，其他一切條件與受試藥組相同；所選藥必須是藥典所有的或國家批準的品種，如用西藥，則采用公認的，療效可靠的。

②目的對比新藥的特點；說明所用方法的可靠性。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究對照的要求和目的3．模型對照組

①要求除不用藥外，其他處理同給藥組，模型要符合中醫(yī)證或病的模型。

②目的對比觀察受試藥的藥理作用。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容→給藥劑量與途徑1．給藥劑量

一般應(yīng)設(shè)三個劑量組，大動物、操作特殊困難者可設(shè)兩個劑量組，劑量選擇要合理，中劑量可設(shè)等效劑量，劑量差按等比級數(shù)2～3倍。2．給藥途徑

新藥材、有效成分或部位要選用兩種給藥途徑，其中一種應(yīng)與臨床給藥途徑相同。其他類中新藥可僅用一種與臨床相同的給藥途徑。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥藥理學(xué)研究的基本內(nèi)容→一般藥理研究僅新藥材、有效成分或部位、中藥注射劑需要申報，其他類中藥新藥免報。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究1．動物

常用小鼠、大鼠、貓、犬類，最好采用清醒動物，也可用麻醉動物。

2．觀察指標

精神神經(jīng)系統(tǒng)小鼠或大鼠的自主活動，與中樞抑制藥有無協(xié)同作用（延長巴比妥類的睡眠時間，和睡眠率）對中樞興奮藥有拮抗作用（對戊四唑和士的寧所致驚厥的影響）。

心血管系統(tǒng)觀察藥物對麻醉貓或犬的血壓、心率和心電圖的影響。

呼吸系統(tǒng)觀察給藥前、后呼吸頻率、呼吸深度的變化。

其他根據(jù)藥物作用特點，觀察相應(yīng)的指標。

3．藥物

給藥途徑給藥途徑應(yīng)與臨床一致。否則應(yīng)申述理由。

劑量選擇主要藥效作用的2～3個劑量。

對照同時應(yīng)設(shè)相應(yīng)的溶劑對照組。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究中藥新藥毒理學(xué)研究的基本內(nèi)容研究目的了解中藥的毒性反應(yīng)，毒性程度、毒性發(fā)展過程及毒性作用是否可逆。分類急性毒性試驗、長期毒性試驗、特殊毒性試驗。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究急性毒性試驗試驗?zāi)康模汗罍y試品毒性程度、觀察受試物毒性癥狀、計算治療指數(shù)。試驗要求：實驗動物：多用小鼠，也可用大鼠。品種明確，體重相近、雌雄各半、健康合格。給藥方法：注意選擇與臨床途徑相同者，有的新藥應(yīng)選用兩種以上的給藥途徑。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究觀察時間：依毒性反應(yīng)快、慢而定，一般不少于3天。觀察指標：密切注意動物的各種反應(yīng)，并詳細記錄。實驗條件：室溫控制在20℃上下；給藥前要禁食1夜，保證體重一致。試驗測定方法：所用方法很多，如加權(quán)回歸機率單位法、簡化機率單位法、改良的冠氏法、機率單位－對數(shù)劑量繪圖法、序貫法等。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究長期毒性試驗試驗?zāi)康?/p>

觀察動物因連續(xù)給藥所產(chǎn)生的毒性反應(yīng)，中毒癥狀，停藥后恢復(fù)情況，確定毒性反應(yīng)的靶器管，明確毒性反應(yīng)敏感的指標。

提出較為確切的無毒性反應(yīng)劑量。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究試驗要求動物①種屬：某些新藥“長毒”要求兩種動物、嚙齒類常用大鼠，非嚙齒類常用犬。②體重和年齡：大鼠－年齡為6周，體重約100克；犬－年齡4～6月。③動物數(shù)量：大鼠－如試驗時間少于90天，每個劑量組雌雄各10只；如多于90天，每組雌雄各20只。犬－每個劑量組雌雄各二只。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究劑量

應(yīng)設(shè)三個劑量組小劑量組－給等效劑量或略高于動物有效劑量；大劑量組－能產(chǎn)生明顯毒性反應(yīng)的劑量；中劑量組－介于兩者之間。劑量差用等比級數(shù)。給藥途徑

原則上應(yīng)選用與推薦臨床試驗給藥途徑一致的途徑。臨床用藥為靜脈注射者，大鼠可采用其他適當給藥途徑。試驗周期

長毒試驗給藥時間一般為臨床試驗用藥期的2～3倍，最長半年。第四章中藥新藥的藥理學(xué)毒理學(xué)研究觀察指標①一般觀察體重、食量、外觀體征、行為活動、糞便性狀等。②血液學(xué)指標紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、血紅蛋白、血小板計數(shù)、白細胞分類、凝血時間。③血液生化指標天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)換酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)核酶（ALT）、堿性磷酸酶（ALP）、尿素氮（BUN）、總蛋白（TP）、白蛋白（ALB）、血糖（GLU）、總膽紅素（T-BIL）、肌酐（Crea）、總膽固醇（T-CHO）。④病理學(xué)檢查1)系統(tǒng)解剖全面細致。2)臟器系數(shù)心、肝、脾、肺、腎、腎上腺、甲狀腺、睪丸、卵巢、子宮、腦和前列腺（g或mg/100g體重）。3)病理組織學(xué)檢查出示病理專家所寫病理報告和病理彩照。