超分子化學(xué)在藥物共晶中的應(yīng)用

超分子化學(xué)在藥物共晶中的應(yīng)用

1988年，法國科學(xué)家首次提出了“超分子化學(xué)”的概念。超分子化學(xué)是在分子間因相互作用而形成的聚合體化學(xué)?，F(xiàn)代社會表明，物質(zhì)的性質(zhì)和功能不僅取決于組成系統(tǒng)的分子的性質(zhì)，還取決于分子的聚合體的結(jié)構(gòu)和高級結(jié)構(gòu)。超分子化學(xué)主要是對超分子化合物的結(jié)構(gòu)和功能進(jìn)行研究，并通過非共價(jià)限制的弱相互作用，如氫約束、范德華力、脲-收集、靜電作用及其相互作用形成的聚合體的結(jié)構(gòu)和功能。經(jīng)過20多年的發(fā)展，超分子化學(xué)形成了自己的概念和體系，如分子識別、分子自組裝、超分子材料和超分子材料，形成了化學(xué)家族中一個(gè)具有吸引力的新分支。通過對超分子及其形成過程的深入研究，我們可以闡明超分子體系中分子之間的作用性質(zhì)，了解超分子體系的形成過程的規(guī)律，從而達(dá)到通過手動(dòng)調(diào)節(jié)形成預(yù)算結(jié)構(gòu)和實(shí)現(xiàn)預(yù)測功能的目的。超分子化學(xué)在藥物開發(fā)中的應(yīng)用研究是國際學(xué)術(shù)界和工業(yè)界共同關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn).藥品是關(guān)系到廣大人民群眾生命安危與健康的特殊商品,考慮到儲存、服用與攜帶的方便及制造成本等諸多因素,大部分藥物都設(shè)計(jì)成固體劑型,而在藥物的各種固體形態(tài)中,晶型藥物由于穩(wěn)定性、重現(xiàn)性及操作性等方面的優(yōu)勢而被優(yōu)先選用.晶型藥物包括了藥物的多晶型、水合物、溶劑化物和鹽類.藥物活性分子(API)通常因含有各種官能團(tuán)而具有不同的生物活性.最新研究發(fā)現(xiàn),這些官能團(tuán)能夠利用氫鍵或者其它非共價(jià)鍵作用而與其它有機(jī)分子通過分子間的識別作用生成超分子化合物,即藥物共晶,從而有效改善藥物本身的結(jié)晶性能、物化性質(zhì)及藥效,成為藥物固體制劑的一個(gè)新選擇.被引入的有機(jī)分子,也稱為共晶試劑(CCF),可以是輔料、維生素、礦物質(zhì)、氨基酸及食品添加劑等,因此,對于一個(gè)給定的藥物,可能生成數(shù)以百計(jì)的藥物共晶,為劑型設(shè)計(jì)提供了更多的選擇.此外,新的藥物共晶可獲得知識產(chǎn)權(quán)保護(hù),延長原有藥物的市場周期,具有廣闊的應(yīng)用前景.1分子、國際、分子間作用從超分子化學(xué)的角度來說,共晶是不同種類的分子之間相互識別,通過分子間作用力(包括氫鍵、范德華力、π-π堆積和靜電作用等)組裝形成的超分子結(jié)構(gòu).其中氫鍵由于強(qiáng)度較大,且具有方向性和飽和性,成鍵模式豐富,而成為共晶形成中最重要的一種超分子作用力.圖1給出了幾類常見的氫鍵超分子合成子.利用劍橋晶體學(xué)數(shù)據(jù)庫檢索特定的分子、基團(tuán)或合成子可以研究晶格中分子間作用力的各項(xiàng)特征及參與作用力的基團(tuán)種類.Etter和Donohue通過分析晶格中的氫鍵及其堆積模式總結(jié)出氫鍵的成鍵規(guī)則:(1)分子結(jié)構(gòu)中所有的酸性氫參與形成氫鍵;(2)所有質(zhì)子的良給體與良受體形成氫鍵;(3)最強(qiáng)的氫鍵給體與最強(qiáng)的氫鍵受體優(yōu)先形成氫鍵.另外,共晶是一個(gè)復(fù)雜的分子識別過程,必須綜合考慮氫鍵競爭位點(diǎn)、分子構(gòu)象、位組效應(yīng)及偶極或靜電競爭作用等因素的影響.運(yùn)用超分子原理來設(shè)計(jì)藥物共晶時(shí),首先要對API的構(gòu)象、官能團(tuán)及所包含的氫鍵給體和受體的數(shù)目和位置等結(jié)構(gòu)信息進(jìn)行全面的分析,找出可能的超分子合成子(如羧酸-酰胺、羧酸-吡啶、酰胺-酰胺及羥基-酰胺等),然后結(jié)合氫鍵和空間結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性特征,選擇合適的共晶試劑.通常,剛性較強(qiáng)、對稱性較高、分子量較低且含有質(zhì)子的良給體或受體的藥物容易形成共晶,可將其選為API.在選擇CCF時(shí),要綜合考慮氫鍵成鍵規(guī)律、分子識別原則及毒副作用等因素.此外,通常CCF和API的分子結(jié)構(gòu)的形狀和極性相似時(shí)比較容易形成共晶.2藥物共晶的制備相對于有機(jī)合成,藥物共晶制備的條件比較溫和,合成的方法很多,其中最常用的是溶液結(jié)晶法,即將API和CCF按照一定的化學(xué)計(jì)量比加入到合適的溶劑中進(jìn)行共結(jié)晶.溶液結(jié)晶法包括了反應(yīng)結(jié)晶法、溶解介導(dǎo)相變法、溶劑揮發(fā)法、不良溶劑擴(kuò)散法、溶劑熱法、混懸法及熔融結(jié)晶法等.用溶液法制備共晶,溶液中API和CCF的相互作用要強(qiáng)于其它分子間的相互作用力,才能保證藥物共晶的生成.要選擇合適的溶劑、結(jié)晶溫度和速度及組分之間的化學(xué)計(jì)量比,以避免API或CCF單獨(dú)析出的情況.藥物共晶的另一種常用制備方法是固態(tài)研磨法,即將API和CCF混合于研缽或球磨機(jī)中,共同研磨一段時(shí)間,借助機(jī)械力的作用來制備共晶.研磨時(shí)固體與固體的反應(yīng)能力取決于兩種分子的結(jié)構(gòu)互補(bǔ)性和移動(dòng)性.研究發(fā)現(xiàn),加入少量適當(dāng)?shù)娜軇?可以提高分子的移動(dòng)性,加快共晶的生成.除了上述幾種常用方法外,高通量結(jié)晶法、超聲法、熱臺法和差熱掃描法也被應(yīng)用于藥物共晶制備當(dāng)中.CCF的引入改變了API分子間的連接和堆積方式,相應(yīng)地,藥物的物化及藥學(xué)性質(zhì)也會發(fā)生改變.研究表明,藥物形成共晶后不僅可以改變藥物的熔點(diǎn)、溶解度和溶出速率,還可以改善藥物的生物利用度、穩(wěn)定性及可壓縮性等.因此藥物共晶為無需改變藥物分子的共價(jià)結(jié)構(gòu)即能達(dá)到修飾藥物性質(zhì)提供了一條嶄新的途徑.3藥物共晶研究基于超分子化學(xué)的藥物共晶研究在國際上已經(jīng)取得了一些進(jìn)展,本文按照API分子含有的不同氫鍵官能團(tuán),總結(jié)了幾類具有代表性的研究應(yīng)用.3.1以1種為原料的含酰胺鍵的藥物卡馬西平(Carbamazepine,CBZ)、吡拉西坦(Piracetam,PRA)和阿戈美拉汀(Agomelatin,AML)是3類含酰胺鍵的藥物,其分子結(jié)構(gòu)和可用的超分子合成子結(jié)構(gòu)見圖2.3.1.1卡馬西平系超分子化合物的共晶卡馬西平是一種應(yīng)用廣泛的抗癲癇和鎮(zhèn)痛藥物,其固體口服制劑水溶性差(17.7μg/mL),導(dǎo)致其生物利用度較低,需要較高劑量(>100mg/d)才能達(dá)到治療效果.卡馬西平無電離中心,無法通過成鹽改善其溶解性,許多課題組嘗試通過形成藥物共晶的方法來解決這個(gè)難題.在卡馬西平的晶體結(jié)構(gòu)中,卡馬西平分子通過酰胺鍵形成二聚體,二苯并氮卓環(huán)的空間位阻效應(yīng)導(dǎo)致酰胺鍵的一個(gè)N—H沒有參與生成氫鍵,因此Rodríguez-Harnedo等提出了兩種卡馬西平共晶的設(shè)計(jì)方案:(1)利用超分子合成子Ⅰ與酰胺鍵閑置的N—H生成氫鍵得到共晶;(2)利用強(qiáng)的氫鍵共晶試劑(如羧酸化合物),打破卡馬西平分子的二聚結(jié)構(gòu),生成新的超分子合成子Ⅱ,從而得到共晶.Rodríguez-Harnedo和Zaworotko等多個(gè)課題組開展了卡馬西平共晶的研究工作,通過溶劑滴加研磨法(SDG)和溶液結(jié)晶法制備了30多個(gè)卡馬西平的共晶化合物,結(jié)果證明這兩種共晶的設(shè)計(jì)方案都是可行的.圖3給出了卡馬西平通過超分子合成子Ⅰ分別與對苯二甲醛(BDA)、4,4′-聯(lián)吡啶(BPY)和煙酰胺(NA)形成共晶的結(jié)構(gòu).在CBZ/BDA和CBZ/BPY的共晶結(jié)構(gòu)中,卡馬西平分子維持二聚體結(jié)構(gòu),閑置的酰胺鍵N—H分別與醛基和吡啶氮通過超分子合成子Ⅰ橋聯(lián)形成一維鏈[圖3(A)和3(B)];CBZ/NA存在A和B型兩種多晶型,這兩種共晶中的煙酰胺都通過超分子合成子Ⅰ與卡馬西平結(jié)合,但A型共晶中的煙酰胺形成二聚體[圖3(C)],而B型共晶中的煙酰胺形成一維鏈[圖3(D)].圖4給出了卡馬西平通過超分子合成子Ⅱ分別與苯甲酸(BA)、丁二酸(SA)和戊二酸(GA)形成共晶的結(jié)構(gòu).其中CBZ/BA和CBZ/SA中的羧酸與卡馬西平的酰胺鍵分別按照摩爾比1∶1和1∶2形成共晶[圖4(A)和(B)];在CBZ/GA中,戊二酸通過羧基-羧基氫鍵合成子形成二聚體后,兩端的羧基又分別結(jié)合了一分子的卡馬西平[圖4(C)].在卡馬西平眾多的共晶化合物中存在較多的多晶型現(xiàn)象,除了之前提到的CBZ/NA多晶型,卡馬西平與4-羥基苯甲酸(4HBA)和糖精(SAC)在形成共晶時(shí)也有多晶型現(xiàn)象.圖5給出了CBZ/4HBA(A型和B型)及CBZ/SAC(A型和B型)的共晶結(jié)構(gòu):A型CBZ/4HBA和A型CBZ/SAC均通過超分子合成子Ⅰ形成[圖5(A)和(C)];B型CBZ/4HBA和B型CBZ/SAC均通過超分子合成子Ⅱ形成[圖5(B)和(D)].與卡馬西平相比,部分共晶化合物表現(xiàn)出更好的物化和藥學(xué)性質(zhì),如CBZ/SAC在穩(wěn)定性、溶解性及生物利用度等方面都得到顯著改善,與市售產(chǎn)品Tegretol?的達(dá)峰時(shí)間(tmax)接近,但血藥峰濃度(cmax)更高.3.1.2共晶化合物的形成吡拉西坦是一類中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物,可以增強(qiáng)認(rèn)知和記憶能力,緩解老年癡呆癥.已有多個(gè)課題組對吡拉西坦的共晶進(jìn)行了研究,Liao等通過溶液結(jié)晶法對一系列含羥基的苯甲酸[包括4-羥基苯甲酸(4HBA)、2,3-二羥基苯甲酸(23DHBA)、2,4-二羥基苯甲酸(24DHBA)、2,5-二羥基苯甲酸(25DHBA)、3,4-二羥基苯甲酸(34DHBA)、3,5-二羥基苯甲酸(35DHBA)及2,6-二羥基苯甲酸(26DHBA)]進(jìn)行了共晶篩選.結(jié)果發(fā)現(xiàn),除了2,6-二羥基苯甲酸外,其它含羥基的苯甲酸都可與吡拉西坦形成共晶,且都是羧酸與吡拉西坦的酰胺鍵通過超分子合成子Ⅱ結(jié)合,只是氫鍵網(wǎng)絡(luò)連接模式在細(xì)節(jié)處略有不同(圖6).2,6-二羥基苯甲酸之所以不能與吡拉西坦形成共晶,一方面是由于2位及6位兩個(gè)羥基的位阻效應(yīng)阻礙了吡拉西坦分子的靠近,另一方面是由于2位及6位羥基優(yōu)先與羧酸形成分子內(nèi)氫鍵,削弱了形成分子間氫鍵的能力.DSC測試結(jié)果表明,上述共晶化合物的位置異構(gòu)體的熔點(diǎn)介于120～150℃之間,且按照PRA/24DHBA>PRA/34DHBA>PRA/23DHBA>PRA/25DHBA>PRA/35DHBA的順序依次遞減.由此可見,共晶試劑官能團(tuán)的位置異構(gòu)會影響晶體堆積過程中氫鍵網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)結(jié)模式,并最終影響共晶的物理化學(xué)性質(zhì).Viertelhaus等通過SDG法和溶液結(jié)晶法篩選出一系列脂肪鏈羥基羧酸化合物,并發(fā)現(xiàn)吡拉西坦可與L-酒石酸(LTA)、檸檬酸(CA)、扁桃酸(MA)及L-扁桃酸(LMA)形成共晶.在PRA/LTA中,1個(gè)吡拉西坦分子可通過2個(gè)超分子合成子Ⅲ和1個(gè)超分子合成子Ⅳ結(jié)合3個(gè)L-酒石酸分子[圖7(A)],1個(gè)L-酒石酸分子也可同時(shí)結(jié)合3個(gè)吡拉西坦分子[圖7(B)],形成1∶1的共晶化合物[圖7(C)].在PRA/LMA(2∶1,摩爾比)中,2個(gè)吡拉西坦分子通過酰胺-酰胺氫鍵合成子形成二聚體后,再通過超分子合成子Ⅰ結(jié)合L-扁桃酸分子生成共晶[圖7(D)].有趣的是,在所有這些共晶化合物的結(jié)構(gòu)中都沒有形成超分子合成子Ⅱ.實(shí)驗(yàn)證明,除了PRA/LTA的熔點(diǎn)增高(171℃)外,其它共晶化合物PRA/CA(1∶1,摩爾比),PRA/CA(3∶2),PRA/MA(2∶1)及PRA/LMA(2∶1)的熔點(diǎn)均有所下降.所有上述共晶化合物在水溶液中的溶解度均有所下降.此外,吡拉西坦與L-酒石酸形成共晶后吡拉西坦的吸濕性得到改善.3.1.3阿戈美拉汀與醋酸及乙二醇共晶化合物的合成阿戈美拉汀是一種新型抗抑郁藥,但其生物利用度較低.研究發(fā)現(xiàn),市售的阿戈美拉汀的分子間通過氫鍵形成一維鏈[圖8(A)],結(jié)構(gòu)比較穩(wěn)定,不利于藥物的溶解和吸收.因此,我們嘗試運(yùn)用晶體工程策略進(jìn)行阿戈美拉汀的共晶研究,并獲得了阿戈美拉汀與醋酸及乙二醇的共晶化合物,得到了其單晶結(jié)構(gòu).晶體結(jié)構(gòu)研究結(jié)果表明,由于與醋酸及乙二醇共晶化合物的形成斷開了阿戈美拉汀分子間的氫鍵[圖8(B)],因此,阿戈美拉汀與醋酸及乙二醇形成共晶后,其溶解度增大了1倍.3.2以伊曲康唑?yàn)樵噭┖铣蒼-fmo咖啡因(Caffeine,CAF)和伊曲康唑(Itraconazole,ITZ)是兩類含氮唑的藥物,其分子結(jié)構(gòu)和可用的超分子合成子結(jié)構(gòu)見圖9.3.2.1維鏈狀結(jié)構(gòu)咖啡因是一種中樞神經(jīng)興奮劑,能夠暫時(shí)驅(qū)走睡意并恢復(fù)精力.咖啡因具有吸濕性,導(dǎo)致其機(jī)械加工性能不佳.為改善咖啡因的吸濕性,Jones等制備了咖啡因與草酸(OA)、丙二酸(MOA)、戊二酸(GA)及馬來酸(MEA)的共晶.在CAF/OA(2∶1,摩爾比)結(jié)構(gòu)中,1個(gè)草酸分子通過超分子合成子Ⅴ橋連2個(gè)咖啡因分子[圖10(A)];CAF/MOA(2∶1)的結(jié)構(gòu)與CAF/OA(2∶1)類似;在CAF/GA(1∶1)的結(jié)構(gòu)中,1個(gè)戊二酸分子先與1個(gè)咖啡因分子通過超分子合成子Ⅴ結(jié)合,然后再通過戊二酸分子間氫鍵形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)[圖10(B)];而在CAF/MEA(1∶1)結(jié)構(gòu)中,馬來酸利用1個(gè)羧酸與咖啡因通過超分子合成子Ⅴ結(jié)合,另外1個(gè)羧酸形成了分子內(nèi)氫鍵[圖10(C)].穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)測定結(jié)果表明,咖啡因與草酸和丙二酸形成共晶后,咖啡因的穩(wěn)定性大為增強(qiáng),如CAF/OA(2∶1)即使在98%的濕度下放置49d也未發(fā)生吸濕現(xiàn)象.為了改善咖啡因的機(jī)械加工性能,Sun等發(fā)現(xiàn),沒食子酸甲酯(MG)與咖啡因形成1∶1(摩爾比)的共晶CAF/MG后,沒食子酸甲酯與咖啡因通過分子間氫鍵形成滑移面[圖10(D)和(E)],其機(jī)械加工性能大為改觀.目前報(bào)道的藥物共晶大部分為API與一種CCF形成的二元體系,API與兩種不同CCF形成的三元體系則較為少見.Jones等發(fā)現(xiàn),在不同溶劑中,咖啡因與丁二酸按照不同摩爾比形成具有不同空腔的框架結(jié)構(gòu).在CAF/OA(1∶1,摩爾比)結(jié)構(gòu)中,咖啡因和丁二酸形成如圖11(A)所示的具有空腔結(jié)構(gòu)的二維層,該二維層再通過層間堆積作用形成具有一維孔道的三維框架結(jié)構(gòu)[圖11(B)],溶劑作為客體分子存在于一維孔道中.實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),不同制備方法和不同溶劑均會影響上述框架結(jié)構(gòu)的形成,如利用溶液法制備時(shí),僅有二氧六環(huán)等少數(shù)溶劑可以誘導(dǎo)框架結(jié)構(gòu)的形成,但采用SDG法則在大部分溶劑中均可獲得上述框架結(jié)構(gòu)的共晶.尤其要指出的是,Jones等還利用該方法獲得了二茂鐵等固體分子作為客體的三元體系藥物共晶.隨后又在三氯甲烷和三溴甲烷中獲得了咖啡因和丁二酸形成的另外一種框架結(jié)構(gòu),在該結(jié)構(gòu)中,咖啡因和丁二酸以4∶1(摩爾比)形成如圖11(C)所示的具有空腔結(jié)構(gòu)的二維層,該二維層通過層間堆積作用形成具有一維孔道的三維框架結(jié)構(gòu)[圖11(D)].3.2.2采用二元羧酸化合物伊曲康唑是一類三氮唑抗真菌藥物,幾乎不溶于水,市售商品為無定形膠囊,需要用酸性飲料送服才能獲得較好的口服生物利用度.為了改善其性能,Remenar等利用二元羧酸化合物進(jìn)行伊曲康唑的藥物共晶研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn),伊曲康唑可以通過超分子合成子Ⅴ與丁二酸(SA)、L-蘋果酸及酒石酸以2∶1(摩爾比)形成共晶(圖12),其中ITZ/L-蘋果酸及ITZ/酒石酸的水溶性及口服生物利用度接近于市售的無定形產(chǎn)品.研究還發(fā)現(xiàn),由于分子結(jié)構(gòu)的幾何形狀不匹配,伊曲康唑不能與馬來酸、丙二酸、戊二酸及己二酸形成共晶.3.3以1種藥物為原料的含硫雜環(huán)的藥物AMG517(AMG)、美洛昔康(Meloxicam,MX)、吡羅昔康(Piroxicam,PX)和乙酰唑胺(Acetazolamide,ACZ)是4類含硫雜環(huán)的藥物,其分子結(jié)構(gòu)和可用的超分子合成子結(jié)構(gòu)見圖13.3.3.1共晶化合物的結(jié)構(gòu)AMG是一類候選鎮(zhèn)痛藥,水溶性差但滲透性較好,屬于生物藥劑分類系統(tǒng)(BCS)Ⅱ類藥物(即低溶解度高滲透性藥物).AMG的水溶性大大限制了其吸收效率,為了改善其溶解性,人們制備了多種鹽類,但AMG分子成鹽后其醚鍵在水溶液中容易分解,Bak等通過藥物共晶來增加AMG的溶解度,利用溶液冷卻結(jié)晶法和SDG法制備了AMG與山梨酸(SBA)、trans-2-己烯酸(2HA)、乙醇酸、2-羥基己酸、L-乳酸、L-酒石酸、檸檬酸、蘋果酸、丙二酸(MOA)、丁二酸(SA)、戊二酸、己二酸(AA)、馬來酸、苯甲酸、trans-肉桂酸(CNA)、2,5-二羥基苯甲酸、苯甲酰胺、丙酰胺(PNA)、戊酰胺、己酰胺(HNA)及肉桂酰胺的共晶化合物,研究了AMG/SBA(1∶1,摩爾比)、AMG/CNA(1∶1)、AMG517/2HA(1∶1)、AMG/MOA(1∶1)、AMG/SA(2∶1)、AMG/AA(2∶1)、AMG/PNA(1∶1)及AMG/HNA(1∶1)的單晶結(jié)構(gòu).在AMG/SBA[圖14(A)]和AMG/CNA[圖14(B)]的結(jié)構(gòu)中,2個(gè)AMG分子先通過O…S作用連接成二聚體后,再通過超分子合成子Ⅵ結(jié)合2個(gè)山梨酸或肉桂酸分子.己二酸分子則通過合成子Ⅵ橋連2個(gè)AMG分子[圖14(C)].由于丙二酸分子太短,無法像己二酸那樣橋連2個(gè)AMG分子,因此2個(gè)丙二酸分子先通過羧酸-羧酸氫鍵合成子形成二聚體后,再通過超分子合成子Ⅵ橋連2個(gè)AMG分子[圖14(D)].在AMG/PNA的結(jié)構(gòu)中,丙酰胺分子通過超分子合成子Ⅵ與AMG分子結(jié)合后,其分子之間再通過N—H…O氫鍵形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)[圖14(E)].在AMG/HNA結(jié)構(gòu)中,己酰胺分子通過超分子合成子Ⅵ及N—H…N氫鍵交替橋連AMG分子形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)[圖14(F)].研究表明,AMG/SBA共晶化合物的溶出性質(zhì)得到顯著改善,大鼠口服懸浮液給藥的生物利用度提高了10倍.3.3.2美洛曾康的羧酸化合物美洛昔康(MX)主要用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)病.該藥的水溶性極低(溶解度12μg/mL,25℃),屬于BCSⅡ類藥物.為了增加其溶解度,人們制備了其環(huán)糊精包結(jié)物、溶劑化物、硫酸鹽、銨鹽、鈉鹽和鉀鹽等,但效果均不理想.Zaworotko和Myz等通過藥物共晶來改善美洛昔康的溶解性.他們通過SDG法、泥漿法和溶液反應(yīng)法制備了美洛昔康與一系列羧酸化合物[如L-蘋果酸(LMA)、D,L-蘋果酸、乙醇酸、富馬酸、馬來酸(MEA)、丙二酸、丁二酸(SA)、戊二酸(GA)、己二酸、(+)-樟腦酸、苯甲酸、水楊酸(1HBA)、4-羥基苯甲酸、龍膽酸、肉桂酸和1-羥基-2-萘甲酸(1HNA)]的共晶,研究了MX/1HBA,MX/MEA,MX/SA,MX/LMA,MX/1HNA及MX/GA的單晶結(jié)構(gòu).MX/1HBA通過超分子合成子Ⅵ結(jié)合形成1∶1的二聚體結(jié)構(gòu)[圖15(A)].MX/MEA、MX/SA與MX/LMA的結(jié)構(gòu)類似,均采用2個(gè)美洛昔康分子先形成二聚體,再與富馬酸、丁二酸及L-蘋果酸通過超分子合成子Ⅵ橋連形成一維鏈[圖15(B)].其中,MX/LMA中的蘋果酸失去1個(gè)質(zhì)子給美洛昔康,所以美洛昔康二聚體中含有1個(gè)陽離子和1個(gè)中性分子.在MX/1HNA的結(jié)構(gòu)中,2個(gè)美洛昔康分子形成二聚體后,再通過超分子合成子Ⅵ分別連接2個(gè)1-羥基-2-萘甲酸形成四聚體結(jié)構(gòu)[圖15(C)].在MX/GA的結(jié)構(gòu)中,2分子美洛昔康和2分子戊二酸分別形成二聚體,然后戊二酸二聚體再通過超分子合成子Ⅵ交替連接美洛昔康二聚體形成一維鏈狀結(jié)構(gòu)[圖15(D)].3.3.3吡羅期康與1-羥基-2吡羅昔康(PX)的結(jié)構(gòu)與療效同美洛昔康相似,用于緩解各種關(guān)節(jié)炎及軟組織病變的疼痛和腫脹的對癥治療.吡羅昔康的溶解度也很低,屬于BCSⅡ類藥物,口服后需2h以上才能達(dá)到最大血藥濃度.Childs等試圖利用藥物共晶來提高其溶解度,并制備了吡羅昔康與不同羧酸化合物形成的五十多種藥物共晶,研究了吡羅昔康與1-羥基-2萘甲酸(1HNA)、辛酸(CPA)、苯甲酸(BA)、丁二酸(SA)及4-羥基苯甲酸(4HBA)形成的藥物共晶體的單晶結(jié)構(gòu).其中,PX/1HNA和PX/CPA與MX/1HNA結(jié)構(gòu)相似,均為2個(gè)吡羅昔康分子先通過其酰羰基和羥基之間的氫鍵連接成為二聚體,再通過超分子合成子Ⅵ與2分子1-羥基-2-萘甲酸或辛酸形成四聚體結(jié)構(gòu)[圖16(A)].在PX/BA的四分子聚集體中,吡羅昔康分子內(nèi)的羥基氫轉(zhuǎn)移到吡啶氮原子上形成內(nèi)鹽結(jié)構(gòu),2個(gè)吡羅昔康內(nèi)鹽分子間通過酰胺羰基和吡啶氮上的氫之間的氫鍵結(jié)合形成二聚體,再通過O—H…O氫鍵連接2個(gè)苯甲酸分子[圖16(B)].PX/SA的結(jié)構(gòu)與MX/LMA類似,2個(gè)吡羅昔康分子形成二聚體后,再與丁二酸通過超分子合成子Ⅵ橋連形成一維鏈[圖16(C)].在PX/4HBA的結(jié)構(gòu)中,2個(gè)4-羥基苯甲酸先通過羧酸-羧酸氫鍵合成子形成二聚體,再通過2個(gè)羥基分別結(jié)合2個(gè)吡羅昔康分子形成四聚體結(jié)構(gòu)[圖16(D)].3.3.4化合物的合成乙酰唑胺(ACZ)為碳酸酐酶抑制劑,臨床上用于心臟性水腫、腦水腫、消化性潰瘍病和青光眼的治療.乙酰唑胺的水溶性(0.72mg/mL,25℃)和滲透性均很差,屬于BCSⅣ類藥物,因而通過藥物共晶改善其物化性質(zhì)具有重要意義.H?pfl等利用SDG法研究了乙酰唑胺與20種不同的共晶試劑的作用情況,發(fā)現(xiàn)其能夠與4-羥基苯甲酸(4HBA)和煙酰胺(NA)形成共晶化合物ACZ/4HBA和ACZ/NA/H2O.在ACZ/4HBA中,4-羥基苯甲酸通過超分子合成子Ⅴ和Ⅵ與乙酰唑胺結(jié)合[圖17(A)].在ACZ/NA/H2O中,由于煙酰胺的酰胺鍵酸性較弱,未形成超分子合成子Ⅵ,而是由2個(gè)煙酰胺分子先通過2分子水的氫鍵橋連作用形成二聚體,該二聚體再通過超分子合成子Ⅴ與乙酰唑胺二聚體結(jié)合形成一維鏈[圖17(B)].DSC測試結(jié)果表明,ACZ/4HBA和ACZ/NA/H2O的熔點(diǎn)從258℃分別降至235℃和154℃.3.4以加巴噴丁為酰氯化試劑為藥物合成羧酸吲哚美辛(Indomethacin,IND)、諾氟沙星(Norfloxacin,NF)和加巴噴丁(Gabapentin,GABA)是3類含羧酸的藥物,其分子結(jié)構(gòu)見圖18.3.4.1苯磺酸鈉共晶法吲哚美辛(IND)是一類常用的解熱鎮(zhèn)痛消炎藥,可用于治療關(guān)節(jié)炎.該藥為γ晶型,不溶于水(溶解度2.5～4μg/mL,25℃),屬于BCSⅡ類藥物;可通過與環(huán)糊精或親水性聚合物共沉淀的方法得到無定形藥物以改善其溶解性,但卻存在向γ晶型轉(zhuǎn)變的問題.Basavoju等嘗試通過藥物共晶以改善吲哚美辛的溶解性和穩(wěn)定性.利用溶液共結(jié)晶法研究了吲哚美辛與二十多種不同的共晶試劑(包括羧酸化合物、糖類和氨基酸)的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),吲哚美辛可以與糖精(SAC)生成共晶,在該晶體結(jié)構(gòu)中,吲哚美辛和糖精分別通過羧酸-羧酸和酰胺-酰胺合成子連接成二聚體,2個(gè)二聚體再通過弱的N—H…O氫鍵結(jié)合形成獨(dú)特的共晶模式(圖19).進(jìn)一步研究表明,IND/SAC的溶出速率與吲哚美辛相比顯著提高,且無吸濕性.3.4.2藥物共晶改善溶解度諾氟沙星(NF)是一種氟喹諾酮類抗菌藥,具有廣譜抗菌作用,適用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、腸道感染和傷寒及其它沙門菌感染.諾氟沙星在水溶液中以兩性離子的形式存在,所以水溶性較差(0.28～0.40mg/mL),這為常規(guī)劑型(如片劑)的開發(fā)帶來很大的挑戰(zhàn),同時(shí)也阻礙了液體劑型(如眼藥水)的開發(fā).因此,通過藥物共晶改善溶解性對于諾氟沙星的劑型設(shè)計(jì)具有重要意義.Basavoju等通過溶劑結(jié)晶法和SDG法研究了諾氟沙星與異煙堿(INA)、丙二酸、丁二酸(SA)及馬來酸等的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),諾氟沙星與異煙堿生成共晶,但與一系列羧酸化合物反應(yīng)生成鹽.在NF/INA/CHCl3的結(jié)構(gòu)中,2個(gè)異煙堿分子通過酰胺-酰胺氫鍵合成子形成二聚體后,再通過N—H…O氫鍵連接2個(gè)諾氟沙星分子[圖20(A)].在NF/SA/H2O(2∶1∶1,摩爾比)結(jié)構(gòu)中,丁二酸的2個(gè)質(zhì)子分別轉(zhuǎn)移到2個(gè)諾氟沙星分子的哌嗪氮原子上,以1∶2的比例(摩爾比)通過如圖20(B)所示的分子間氫鍵橋連為帶狀結(jié)構(gòu).溶解度測定結(jié)果表明,諾氟沙星與上述化合物生成共晶及鹽后,溶解度與原藥物相比增加3～45倍.3.4.3加巴噴丁共晶的合成加巴噴丁(GABA)是一類抗驚厥藥物.Reddy等通過溶液反應(yīng)結(jié)晶法研究了加巴噴丁和水楊酸、3-羥基苯甲酸、4-羥基苯甲酸、1-羥基-2-奈酸、R,S-扁桃酸、S-扁桃酸、R-扁桃酸、D,L-酒石酸、L-酒石酸、D-酒石酸、蘋果酸、(+)樟腦酸及沒食子酸等一系列羧酸化合物的作用.結(jié)果發(fā)現(xiàn),加巴噴丁與3-羥基苯甲酸(3HBA)生成共晶;與水楊酸(1HBA)、1-羥基-2-奈酸(1HNA)及R,S-扁桃酸(RSMA)生成鹽;與4-羥基苯甲酸(4HBA)結(jié)合后,晶體結(jié)構(gòu)中加巴噴丁和4-羥基苯甲酸的羧基上的質(zhì)子的幾率各占50%,說明4-羥基苯甲酸的質(zhì)子介于共晶和鹽之間,發(fā)生了部分轉(zhuǎn)移.GABA/3HBA,GABA/4HBA,GABA/1HNA和GABA/RSMA單晶結(jié)構(gòu)和氫鍵連接方式見圖21.3.5兩制約合成的酰胺產(chǎn)品安體舒通(Spironolactone,SPI)和青蒿素(Artemisinin,ART)是兩類內(nèi)酯類藥物,其分子結(jié)構(gòu)見圖22.3.5.1spi/sac/ho型超分子水合物spi/sac/ho安體舒通(Spironolactone,SPI)是一種螺旋內(nèi)酯甾酮類利尿劑,水溶性差但滲透性好,屬于BCSⅡ類藥物,安體舒通較難電離,不能成鹽.因此Takata等通過生成共晶來提高其溶解度.通過一系列共晶篩選發(fā)現(xiàn),安體舒通可與糖精(SAC)通過超分子合成子Ⅴ生成共晶水合物SPI/SAC/H2O(1∶1∶0.5,摩爾比),其結(jié)構(gòu)見圖23,1個(gè)水分子橋連2個(gè)SPI分子,SPI分子沿著c軸堆積成1個(gè)一維孔道,水分子占據(jù)在這個(gè)孔道內(nèi).去除水分子后得到的晶體結(jié)構(gòu)的骨架不變.實(shí)驗(yàn)證明,相比于SPI晶型Ⅱ,SPI/SAC/H2O在模擬腸液中的溶解性得到改善,最大飽和濃度增加了1倍.但SPI/SAC/H2O較高的溶解度促使水合物SPI)/3H2O成核,濃度隨之降低,甚至低于SPI晶型Ⅱ.為了提高溶解度,制劑時(shí)要防止SPI)/3H2O的生成.3.5.2,5-二羥基甲苯和間苯二酚共晶化合物的合成青蒿素(Artemisinin,ART)是一類倍半萜內(nèi)酯抗瘧藥.ART分子沒有電離中心,含有過氧化基團(tuán),遇強(qiáng)酸或強(qiáng)堿都不穩(wěn)定.Karki等利用SDG法研究了青蒿素與75種不同共晶試劑(包括環(huán)糊精、羧酸化合物、維生素、糖類、氨基酸和人工甜味劑)的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn),3,5-二羥基甲苯(ORC)和間苯二酚(RES)能夠與青蒿素形成共晶化合物ART/ORC(1∶1,摩爾比)和ART/RES(2∶1).在ART/ORC的結(jié)構(gòu)中,ORC先通過分子間O—H…O氫鍵橋連為一維鏈,ART分子再通過O…H—O氫鍵與ORC一維鏈相連[圖24(A)].在ART/RES結(jié)構(gòu)中,1個(gè)RES分子通過分子間O—H…O氫鍵橋連2個(gè)ART分子[圖24(B)].DSC測試結(jié)果表明,形成共晶化合物ART/ORC和ART/RES后,ART的熔點(diǎn)降低了四十多度.3.6ppc-m和ppc-4-聚苯胺-3-fluoro-2-fluoro-2-fluoro-2-y的合成鹽酸氟西汀(Fluoxetinehydrochloride,FT-HCl)、米諾地爾(Minoxidil,MD)和PPC{2-[4-(4-Chloro-2-fluorophenoxy)phenyl]pyrimidine-4-carboxamide}是另外3種在共晶方面具有良好應(yīng)用的藥物,其分子結(jié)構(gòu)見圖25.3.6.1ft-hcl/ba11,摩爾比鹽酸氟西汀是一類常用的抗抑郁藥.Childs等通過溶液蒸發(fā)法,利用羧酸類化合物與Cl離子的氫鍵作用,得到鹽酸氟西汀與苯甲酸(BA)、丁二酸(SA)及富馬酸(FA)的共晶化合物.在FT-HCl/BA(1∶1,摩爾比)中,2個(gè)鹽酸氟西汀與2個(gè)苯甲酸通過N—H…Cl,O—H…Cl和N—H…O氫鍵連接成四聚體結(jié)構(gòu)[圖26(A)];在FT-HCl/SA(2∶1)與FT-HC