中藥注射劑的發(fā)展與展望

中藥注射劑的發(fā)展與展望

中藥注射液是中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展的產物，是中藥制劑基礎上發(fā)展起來的一種新制劑。作為我國獨創(chuàng)的新劑型,中藥注射劑肩負著促進我國中藥振興和發(fā)展的重大使命。作為中藥創(chuàng)新的重要體現(xiàn),中藥注射劑已有60多年的歷史。在這60多年中,中藥注射劑經歷了從無到有,從種類稀少到種類眾多,從數(shù)量增多到質量上升的各種階段。現(xiàn)在隨著國家投入和各種中藥注射劑的臨床使用的逐漸增多,以及社會重視程度的加大,中藥注射劑正朝著不斷提高注射劑的質量、優(yōu)化臨床使用和確保中藥注射劑的用藥安全、有效這一方向發(fā)展。隨著各種現(xiàn)代技術的不斷發(fā)展和應用,中藥注射劑將越來越成熟和完善?；仡欀兴幾⑸鋭┑臍v史,掌握其特點,了解其發(fā)展前景,對促進中藥注射劑的發(fā)展和推動中藥現(xiàn)代化具有重大意義。本文就中藥注射劑的發(fā)展現(xiàn)狀與分析展望這一領域作簡要概述。1中藥注射液的定義1.1中藥、天然藥物的配制中藥注射劑是指以中醫(yī)藥理論為指導,采用現(xiàn)代科學技術和方法,從中藥或天然藥物的單方或復方中提取的有效物質制成的無菌溶液、混懸液或臨用前配成溶體的滅菌粉末供注入體內的制劑。1.2中藥方劑的定義以中醫(yī)藥理論為指導,采用現(xiàn)代科學技術和方法,從中藥或復方中藥中提取有效物質制成的注射劑稱為中藥注射劑。1.32005版《中國藥典》的定義指藥材經提取、純化后制成的供注入體內的溶液、乳狀液及供臨用前配制成溶液的粉末或濃溶液的無菌制劑。1.4中藥與其他天然藥的聯(lián)合用藥中藥注射劑一般是指在中醫(yī)藥理論與經驗的基礎上,采用現(xiàn)代科學技術與方法,從中藥或其他天然藥中提取有效物質制成,功能主治用中醫(yī)藥術語或同時用中醫(yī)藥術語與相關的西醫(yī)藥術語聯(lián)合表述的供注入體內的各種無菌制劑。2中藥注射液的發(fā)展史2.1中藥制劑的發(fā)展在20世紀30年代就開始了中藥注射劑的創(chuàng)制研究,但發(fā)展較緩慢。20世紀40年代第一個中藥注射劑——柴胡注射液的成功研制標志著中藥注射劑的誕生。1954年12月,柴胡注射劑在武漢制藥廠實現(xiàn)了工業(yè)化生產,成為國內第一批工業(yè)化生產的中藥注射劑。60年代興起了研究熱潮,相繼研制出“抗601注射液”、茵梔黃注射液、板藍根注射液等20多個品種。這一時期的中藥注射劑有的至今仍在廣泛使用。與此同時,1963年版的《中國藥典》第一次收載了中藥注射劑。2.2中藥制劑的發(fā)展進入20世紀70年代,由于質量不斷提高,療效也很穩(wěn)定,中藥注射劑逐漸被人們認識和接受,除了科研、教學、生產單位進行研制以外,一些城鄉(xiāng)醫(yī)療單位也開展了試制工作。除了《中國藥典》收載以外,各省市衛(wèi)生部門還陸續(xù)制定了“中草藥制劑規(guī)范”和“標準”,收集了大量的中藥注射劑。據(jù)統(tǒng)計,中藥注射劑在此期間經過臨床使用、有資料報道的就有700多種,《中國藥典》1977年版(一部)則收載了23種中藥注射劑。中藥注射劑的迅猛發(fā)展,滿足了中藥臨床對急病重癥的治療要求。但是迅猛的發(fā)展也使該段時間缺乏了相應的監(jiān)管,造成一些產品質量不過關,不良反應較大。進入20世紀80年代,中藥注射劑的研究熱潮持續(xù),其數(shù)量曾達1400種左右。2.3中藥制劑的發(fā)展歷程20世紀90年代后,國家頒布了一系列法律法規(guī)及藥品標準來加強對中藥注射劑的監(jiān)管,以確保中藥注射劑的質量、療效和促進中藥注射劑的合理規(guī)范化發(fā)展?！吨兴幾⑸鋭┭兄浦笇г瓌t》、《中藥注射劑研究的技術要求》、《加強中藥注射劑質量管理》等先后出臺。雖然在1990年,雙黃連粉針劑作為世界上第一支中藥粉針劑型誕生,并進入工業(yè)化生產。但這一時期批準的新的中藥注射劑的數(shù)量很少。1990年版的《中國藥典》未收載中藥注射劑,1995年版和2000年版均只收載中藥注射劑2個品種。2005年收載中藥注射劑品種4個,另外在部頒標準中收載中藥注射劑70個品種。按照國家近年來頒布的相關注冊審評辦法和政策,部分品種調整后,目前獲得國家食品藥品監(jiān)督管理局批準文號的中藥注射劑共計117個品種。由于藥品標準頒布的時間不同,也造成已有的中藥注射劑的質量標準也不盡相同。2.4中藥注射液安全性評價的相關依據(jù)從2006年的“魚腥草注射液事件”到2008年的“刺五加注射液事件”、“茵梔黃注射液事件”,再到2009年的“雙黃連注射液事件”,在這一系列中藥注射液安全性問題事件的出現(xiàn),使國家對于中藥注射劑安全性問題的關注達到了前所未有的高度?！吨兴帯⑻烊凰幬镒⑸鋭┗炯夹g要求》、《中藥注冊管理補充規(guī)定》、《關于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知》的下達,明確了中藥注射劑從研發(fā)環(huán)節(jié)到藥材基源、生產工藝、質量控制再到臨床使用整個過程的相關要求,也為中藥注射劑的再評價提供了重要依據(jù)。國家的高度重視和相關法規(guī)的出臺都意味著中藥注射劑必將迎來一個嶄新的時代。3中藥溶液的特點3.1中藥注射液的質量中藥注射劑絕大部分是復方制劑,成分復雜,色素、鞣質、淀粉、蛋白質等以膠態(tài)形式存在于藥液中。由于藥材的來源、生產工藝、廠房設備、質量標準的差異,多個廠家生產的同一種中藥注射劑,以及同一廠家生產的不同批次的中藥注射劑質量都會有所差異。即使是同一廠家生產的同一批次的中藥注射劑,也需要適應的存放環(huán)境和合理的臨床使用才能確保質量可控和藥效穩(wěn)定。2007年8月份由中國中藥協(xié)會主辦的中藥注射劑現(xiàn)狀分析與發(fā)展方向研討會暨首屆中藥注射劑研究論壇中,一篇研究報告中指出:“不同廠家生產的雙黃連注射液,其總成分含量相差最多在3倍以上。同一廠家不同批號的雙黃連注射液,其總成分含量相差20%~30%,而對于不做含量控制的雙花的主要成分綠原酸的含量則相差幾十倍。”3.2新產品研發(fā)的理論與技術中藥注射劑是在我國傳統(tǒng)中藥長期臨床用藥基礎上研究開發(fā)的新劑型,是傳統(tǒng)中醫(yī)藥理論與現(xiàn)代生產工藝相結合的產物。它突破了中藥傳統(tǒng)給藥方式,相對其他中藥劑型,具有以下優(yōu)點。3.2.1生物利用度注射劑中的藥物成分以液體狀態(tài)注入人體組織、血管或器官內,快速分布于靶組織或受體,作用迅速,并且注射劑不經胃腸道的代謝,避免了肝臟的首過作用,具有較高的生物利用度,可確保劑量準確,作用可靠。藥液直接進入血液循環(huán),不存在吸收過程,適用于搶救危重患者,打破了傳統(tǒng)中藥只適合治療慢性病的思維,為中藥對急癥、重癥的治療開辟了道路,在治療心腦血管疾病、腫瘤、細菌和病毒感染等方面有其獨特的治療優(yōu)勢,臨床上有廣泛的應用。3.2.2給藥途徑的選擇對于由于神志不清、昏迷、驚厥及消化系統(tǒng)功能不佳而難以進行口服用藥的患者,采用注射劑是較為合理有效的給藥途徑。一些藥物由于自身的理化性質,不易被胃腸道吸收或吸收后容易失活,還有一些藥物對胃腸道有較大的刺激性。若制成注射劑,則能較好的解決此類問題。3.2.3醫(yī)理論原則中藥注射劑在滿足注射劑使用要求的同時,還以中醫(yī)理論原則為指導,根據(jù)患者的自身條件進行辨證論治。如穴位注射可使某些藥物發(fā)揮定時、定位、定向的藥效,可針對一些特定的疾病起到快速治療的作用。3.3不充分的中藥消費品隨著中藥注射劑的臨床使用不斷增多,中藥注射劑的不良反應時有發(fā)生,不足之處也日益顯現(xiàn)。3.3.1中藥制劑的制備工藝藥材基源的不同,藥材種植基地氣候環(huán)境、采收的時節(jié)和炮制方法都各有不同,造成藥材的質量參差不齊。中藥注射劑本身成分復雜,生產加工過程容易引入雜質,而現(xiàn)有的生產工藝又難以將雜質完全除盡。從中藥注射劑制備工藝調查中發(fā)現(xiàn),我國目前中藥注射劑的制備工藝不到10類,這些工藝主要有:提取有效成分單體、提取有效部位、水煎醇沉法、醇提水沉法、水蒸氣蒸餾法、綜合法等。其中,采用提取有效成分單體的有6種占5.50%;提取有效部位的有14種占12.84%;水煎醇沉法有35種占32.11%;醇提水沉法有9種占8.26%;水蒸氣蒸餾法有11種占10.09%;綜合法有19種占17.3%。除去12個保密品種工藝不得而知外,其余97個品種中,很少有新方法、新技術、新工藝的應用。這些都給了中藥注射劑的質量控制造成了困難。由此可以看出中藥注射劑的制備工藝大部分都還停留在20世紀70年代的水煎醇沉法水平,該方法還存在許多不足之處,影響著中藥注射劑的內在質量。3.3.2中藥注射液劑的質量標準不平衡中藥注射劑成分復雜,難以確定活性成分,無法闡明各成分的作用機制。針對中藥注射劑的質量標準還須進一步完善。中藥注射劑起步較晚,20世紀60~70年年代品種達到700多種,90年代20多種,可以看出其發(fā)展是不平衡的。質量標準頒發(fā)的時間不同,不同時期的中藥注射劑遵循的質量標準也不同?？v觀其他中藥注射劑的質量標準,除止喘靈注射液和注射用雙黃連(凍干)等4種中藥注射劑被2005年版《中國藥典》收載外,其余少數(shù)被衛(wèi)生部藥品標準收載,絕大部分中藥注射液劑還只是停留在一些地方省市藥品標準,且相當一部分中藥注射劑對反映其產品內在質量的重要指標——主要有效成分的含量也未作規(guī)定,其水平還停留在20世紀70年代。以魚腥草注射液為例,其質量標準是1998年修訂后的質量標準,只能對1種成分進行控制,而魚腥草注射液中含有多種成分,因此該標準不能更好地控制該產品的質量。3.3.3中藥制劑的制備中藥注射劑是在中藥湯劑的基礎上形成的,由湯劑改變?yōu)樽⑸鋭?藥物不再經過胃腸道的代謝轉化,真正起治療作用的有效成分難以確定。中藥注射劑許多都為復方制劑,并使用了一些非藥典法定品種的原料。我國列入國家標準的中藥注射劑有109種,屬于復方制劑的有50種。其中,原料藥3味以上的34種,超過5味的16種,超過7味的6種,而清熱解毒注射劑更是多達12味。59種單味中藥注射劑所涉及的51種原料中,非藥典法定品種就占了37%左右,多達19種。中藥注射劑的原料藥味數(shù)越多,制備工藝難度就越大。而大量非藥典法定品種原料的使用,其質量標準、化學成分、毒性大小等少有參考資料和標準可依,這些都使中藥注射劑的成分更加復雜,有效成分難以確定。3.3.4中藥與制劑不良反應近些年來,隨著中藥注射劑在臨床上的廣泛應用,其不良反應的數(shù)量也開始增加、品種也較多,國家藥品不良反應監(jiān)測中心就曾先后通報了清開靈、雙黃連、葛根素、穿琥寧、參麥、魚腥草、蓮必治等注射劑的不良反應,并對葛根素注射劑的說明書作了修訂。2001-2003年,中藥不良反應報告數(shù)量占藥品不良反應報告總數(shù)的13.5%,中藥注射劑不良反應報告占中藥不良反應病例報告總數(shù)的77.2%,絕大多數(shù)為變態(tài)反應。2004-2007年的藥品不良反應報告統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),這一比例都維持在80%左右。近幾年,據(jù)國家藥品藥物不良反應(ADR)監(jiān)測中心統(tǒng)計,在藥品ADR病例報告中,中藥ADR/AE(不良事件)病例報告僅占同期總體病例報告的11.68%,較西藥少;但中藥注射劑ADR/AE病例報告占整體中藥病例報告的72.64%,其中嚴重ADR/AE報告占中藥嚴重病例報告的76.57%。不良反應的發(fā)生已經成為制約中藥注射劑應用和發(fā)展的主要因素。3.3.5用藥過程中出現(xiàn)的問題中藥注射劑由于其自身特點,在臨床使用中比西藥注射劑有更多的要求和注意事項。而造成中藥注射劑在臨床上的不良反應和用藥安全問題的因素除藥物本身成分復雜和患者個體差異以外,就是臨床使用過程中出現(xiàn)的問題。溶媒選擇不當,稀釋度較低,超劑量用藥,都會使中藥注射劑的濃度改變和微粒增加;混合用藥,未使用間隔液的配伍變化都會使中藥注射劑的理化性質發(fā)生變化,成分不確定性增加;重復用藥、超適用證用藥造成藥物濫用和浪費的同時也增大了不良反應的發(fā)生率;輸液器的選擇、滴速的控制和給藥途徑也都影響著進入人體內微粒的數(shù)量。因此,要想確保中藥注射劑在臨床上的用藥安全,需要綜合考慮,謹慎使用。4中藥溶液分析4.1中藥制劑的重要性中藥注射劑是在中藥制劑基礎上發(fā)展起來的一種新劑型,它在中藥制劑基礎上結合了現(xiàn)代制劑技術,在臨床實踐和疾病治療中起著越來越重要的作用。中藥注射劑的發(fā)展對推動中藥的發(fā)展和醫(yī)療體系的完善都有著重要的意義。中藥注射劑為我國獨創(chuàng),具有巨大的研發(fā)價值和開拓國際市場的潛力。中藥注射劑是一種創(chuàng)新,也是今后開發(fā)新藥的一種途徑。在臨床上,中藥注射劑在治療危急重癥和其他一些疾病方面有很好的療效。4.2解決現(xiàn)行問題,提高管理水平中藥注射劑成分復雜,活性成分難以確定,并且無西藥那樣較為完善的評價體系。并且隨著中藥注射劑不良反應的時有發(fā)生,中藥注射劑是否應該存在一度受到爭議。中藥注射劑自20世紀三四十年代發(fā)展至今,有些方面還不成熟,出現(xiàn)問題也在所難免。重要的是出現(xiàn)這些問題的原因現(xiàn)在也逐漸清晰,并且隨著各項技術的不斷發(fā)展,重視程度和管理水平的逐步提高,這些問題也將有望得到解決?？刹扇〉拇胧┯?擴大臨床試驗范圍建立信息反饋機制、建立不良反應專項報告制度,完善中藥材質量評價體系等。加大中藥注射劑內含物基礎研究的力度,提高質量標準的技術要求,建立多指標含量測定方法,引進新技術、新方法對中藥注射劑生產全過程進行在線和實時監(jiān)控以確保中藥注射劑的質量。4.2.1建立指紋圖譜穩(wěn)定的中藥材是生產質量穩(wěn)定的中藥注射劑的先決條件。應建立中藥注射劑原料藥材生產基地,要固定中藥材品種、產地和采收期等以保證原料藥材的質量,還要制定中藥材、有效部位或中間體、注射劑的指紋圖譜,以完善對中藥注射劑質量的控制和檢測。加大中藥注射劑藥學相關試驗和研究,包括加大中藥注射劑各成分的研究力度,加強有害、致敏物質(如微粒、熱源、內毒素、污染物等)的檢測。利用現(xiàn)代光譜、波譜、色譜、質譜等儀器結合及化學計量學等其他學科建立中藥注射劑的指紋圖譜,實現(xiàn)對中藥注射劑各個成分的控制,著重對其活性成分的含量進行測定。此外,將動物安全性檢查列入質量標準,引進新技術、新方法(如近紅外在線檢測等),對中藥注射劑生產全過程進行在線、實時監(jiān)控,這些都是有望加強中藥注射劑質量控制,確保中藥注射劑質量穩(wěn)定的有效措施和方法。4.2.2超適用證用藥就是“用之得宜,皆有功能,為之應清”中藥注射劑的使用要遵循中醫(yī)辨證論治理論的指導。在使用中藥注射劑時,要區(qū)分清“藥”和“證”之間是否相符,避免超適用證用藥的情況出現(xiàn)。《本草綱目》中指出:藥物“用之得宜,皆有功力,用之失宜清,參術亦能為害”。超適用證用藥就是“用之失宜清”的情況。中藥注射劑的使用說明書在功能主治中明確指出了該中藥注射劑的適應證,應嚴格按照說明書中的規(guī)定使用。一些使用說明書對適應證的描述較簡單,容易使人望文生義進而造成超適應證用藥的發(fā)生。生產企業(yè)應進一步完善和規(guī)范使用說明書的各項內容,醫(yī)務人員應掌握和遵循中醫(yī)理論原則,在病癥相符的前提下合理使用中藥注射劑,以確保中藥注射劑在臨床使用的安全性。4.2.3中藥注射液結構不合理藥品再評價是指用最新的醫(yī)藥學方法對已批準上市的藥品在使用過程中的安全性、有效性等進行再評價。中藥注射劑的再評價工作,包括藥物組成再評價、安全性再評價