病毒性肝炎(講稿)

病毒性肝炎

viralhepatitis臨床學(xué)院1病毒性肝炎流行廣泛，呈全球分布。乙型肝炎75%分布在亞太地區(qū)。病毒性肝炎在我國各類傳染病中發(fā)病率最高

HBV感染率58%，我國HBV攜帶者逾1.1億

7.18%，病毒性肝炎可發(fā)展為肝硬化、肝癌，每年近30萬人死于HBV肝病或肝癌

病毒性肝炎在我國危害極大2

一、概述

病毒性肝炎是由一組嗜肝病毒(hepadnavirus)包括甲、乙、丙、丁、戊型型肝炎病毒）引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。

主要表現(xiàn)為

明顯的消化道癥狀、全身疲乏無力，肝臟腫大。肝功能異常，部分病例出現(xiàn)黃疸。

甲、戊型肝炎大多數(shù)順利恢復(fù)，少數(shù)乙、丙、型肝炎

可遷延為慢性，演變?yōu)楦斡不⒏伟?。極少數(shù)病例可發(fā)展為重型肝炎，預(yù)后差，死亡率高。3二、病原學(xué)

病原學(xué)及肝炎的命名4甲型肝炎病毒HAV

（HepatitisAVirus）嗜肝微小RNA病毒形態(tài)正二十面體球形顆粒外殼RNAHAV基因組單股線狀RNA3個編碼區(qū)P1編碼核衣殼結(jié)構(gòu)蛋白

P2、P3編碼非結(jié)構(gòu)蛋白。

抵抗力在外界生存力強(qiáng)，耐酸、耐堿、耐乙醚，對熱敏感。煮沸5分鐘全部滅活抗原抗體血清抗HAVIgM、抗HAVIgGHAV-RNA

糞便HAAgHAV-RNA病原學(xué)5HAV圖HAV電鏡照片，無包膜，球形，20面體對稱6大球形顆粒管形顆粒小球形顆粒圖HBV三種顆粒，電鏡，負(fù)染×120000

病原學(xué)乙型肝炎病毒HBVHBV屬DNA病毒嗜肝DNA病毒科

●形態(tài)結(jié)構(gòu)

Dane顆粒大球形顆粒是完整的乙型肝炎病毒（HBV）顆粒，又稱Dane顆粒。包膜

HBsAg

核心核酸HBV-DNA

HBV-DNA–pHBcAg7MiddlesurfaceantigenNucleocapsidDNApolymeraseEnvelopeGenomicDNASmallsurfaceantigenRNAprimerLargesurfaceantigen8HBV基因組(HBV-DNA)為環(huán)狀的部分雙股的DNA

負(fù)鏈(L)正鏈(S)

負(fù)鏈(L)編碼區(qū)S

前S1、前S2S區(qū)---HBsAg

CHBeAgHBcAg

PHBVDNA–pXHBxAg病原學(xué)910病原學(xué)

HBV

抵抗力強(qiáng)耐熱、耐寒，對一般化學(xué)消毒劑不敏感

滅活僅對0.5%過氧乙酸、2%苯扎溴銨敏感煮沸10分鐘以上高壓蒸汽消毒11HBV抗原抗體系統(tǒng)及臨床意義HBsAgHBV感染標(biāo)志,

具有抗原性,無傳染性。

抗HBs

保護(hù)性抗體，恢復(fù)期出現(xiàn)。

PreS1HBV感染、復(fù)制標(biāo)志抗PreS1保護(hù)性抗體

PreS2HBV復(fù)制標(biāo)志抗PreS2保護(hù)性抗體

HBcAg存在于肝細(xì)胞核內(nèi)，感染性標(biāo)志。

抗HBc

于HBsAg出現(xiàn)后3－5周，持續(xù)多年，

單獨(dú)陽性表示既往感染

抗HBcIgm

存在于急性期和慢性肝炎急性發(fā)作期。HBeAg

重要的免疫耐受因子HBV活動性復(fù)制和傳染性強(qiáng)標(biāo)志

抗HBe病毒復(fù)制減弱，傳染性降低。

病原學(xué)12HBV的分子生物學(xué)標(biāo)志HBV-DNAHBV感染最直接，特異靈敏的指標(biāo)HBV-DNA聚合酶（HBV-DNAP）HBV復(fù)制的標(biāo)志13RNA病毒黃病毒科丙肝病毒屬HCV在血液中濃度極低，未能在電鏡下直接觀察到HCV病毒顆粒，但可觀察到基本相似的HCV病毒樣顆粒（virus-likeparticles，VLPs）。HCVVLPs：55nm直徑的球形顆粒。包膜和表面突起核心部分：33nm直徑，核殼蛋白包被單股正鏈RNA基因組圖HCV示意圖病原學(xué)丙型肝炎病毒HCV14HCV基因組編碼區(qū)核蛋白（C）區(qū)包膜蛋白（E）區(qū)P7蛋白區(qū)非結(jié)構(gòu)（NS）區(qū)

分為NS2、NS3、NS4、NS5等區(qū)NS4和NS5都可分出A、B兩區(qū)。非編碼區(qū)5′端非編碼區(qū)（5’NCR）3

′端非編碼區(qū)（3’NCR）圖HCV基因組結(jié)構(gòu)圖15抗HCV反映血液具有傳染性HCV-RNAHCV存在具有傳染性病原學(xué)16丁型肝炎病毒HDV缺陷RNA病毒基因組單股環(huán)狀閉合負(fù)鏈RNA組成抗原抗體肝組織HDAg、HDV-RNA

血清抗HDVIgm、抗HDVIgG.HDV-RNA病原學(xué)17戊型肝炎病毒（HEV）RNA病毒HEV病毒顆粒呈球狀，無包膜，表面不規(guī)則，直徑27～34nm，在肝細(xì)胞內(nèi)復(fù)制，通過膽汁排出?；蚪M單股正鏈RNA抗HEV-IgM抗HEVIgG

感染后2~3周出現(xiàn)

6周達(dá)高峰持續(xù)9~12月病原學(xué)18三、流行病學(xué)傳染源（sourceofinfection）

病毒性肝炎患者和亞臨床感染者急性患者甲型黃疸發(fā)生前14天至黃疸出現(xiàn)后1周傳染性最大

戊型病前9天至病后8天傳染性最大

慢性患者乙、丙、丁型肝炎病毒攜帶者傳染性大小與病毒復(fù)制指標(biāo)是否陽性有關(guān)19三、流行病學(xué)傳播途徑(routeoftransmission）

糞－口傳播甲型、戊型

體液傳播乙、丙、丁型輸血、血制品輸入、不潔注射、生活密切接觸性接觸傳播乙、丙型20母嬰傳播乙、丙型

醫(yī)院內(nèi)傳播五型肝炎三、流行病學(xué)傳播途徑21人群易感性（susceptiblepopulation）

甲型：幼兒青少年易感

乙、丙、戊型：人群普遍易感

乙型嬰幼兒及青少年多抗HBs陰性者均易感

戊型成年顯性感染多高危人群新生兒醫(yī)務(wù)人員職業(yè)獻(xiàn)血員：反復(fù)輸血的受血者、血透患者、靜脈藥癮者和性亂人群流行病學(xué)22流行特征散發(fā)性發(fā)病各型肝炎流行的主要方式。甲型兒童多見乙型家庭聚集流行爆發(fā)水、食物傳播,常見甲、戊型

季節(jié)性甲型秋、冬戊型春、冬乙、丙、丁型不明顯

流行病學(xué)23PrevalenceofChronicHBVCarriersMargolisetal,1991PercentagechronicHBsAgcarriers:<2%–Low2–7%–Intermediate>8%–High24四、發(fā)病機(jī)制甲型肝炎

HAV可能通過免疫介導(dǎo)引起肝損害。

HAV激活T細(xì)胞→γ干擾素→促進(jìn)HLA-I抗原在肝細(xì)胞上的表達(dá)

CD8+細(xì)胞→殺傷HAV感染的靶細(xì)胞

NK細(xì)胞的作用免疫復(fù)合物參與25發(fā)病機(jī)制乙型肝炎

肝細(xì)胞損傷機(jī)制

1、特異性免疫引起的肝損傷，免疫反應(yīng)清除

HBV過程中導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷

26

TKoCTLTsTHIL、IFN、TNF、RIF肝細(xì)胞HBsAgHBeAgHBcAgHLA-1發(fā)病機(jī)制1、特異性免疫細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)作用B細(xì)胞→抗-HBs→清除HBV

27乙型肝炎肝細(xì)胞損傷機(jī)制

2、靶抗原的作用靶抗原在肝細(xì)胞膜表達(dá)直接引起肝細(xì)胞損傷

3、自身免疫反應(yīng)對肝細(xì)胞特異性脂蛋白(LSP）、肝細(xì)胞膜抗原有細(xì)胞免疫反應(yīng)，通過抗體依賴介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用)

4、細(xì)胞因子INF、IL-1、IL-6、TNF激活肝細(xì)胞溶酶體的活性發(fā)病機(jī)制28

HB不同臨床表現(xiàn)的發(fā)病機(jī)制急性免疫功能正常慢性免疫耐受免疫功能低下病毒變異重型二次損傷學(xué)說原發(fā)性肝損傷細(xì)胞免疫反應(yīng)過強(qiáng)體液免疫過強(qiáng)抗原抗體復(fù)合物激活肝內(nèi)超敏反應(yīng)（Arthus反應(yīng)）繼發(fā)性肝損傷TNFa、I-L1、IL-6、IL-8、TGF?1

血小板激活因子、白三烯等丙型發(fā)病機(jī)制可能與乙肝相似29五、病理急性肝炎

小葉內(nèi)肝細(xì)胞腫脹，嗜酸性變、脂肪性變。點(diǎn)狀、灶性壞死，中央帶狀壞死。膽管內(nèi)有膽栓。匯管區(qū)漿細(xì)胞或淋巴細(xì)胞浸潤。30急性肝炎肝臟病理31圖1匯管區(qū)炎細(xì)胞浸潤，向肝實質(zhì)溢出。無界面炎癥。圖2肝細(xì)胞腫脹、氣球樣變，均勻分布。血竇細(xì)胞反應(yīng)活躍。肝細(xì)胞、庫普弗細(xì)胞膽色素沉積，毛細(xì)膽管淤膽。圖3腺泡帶顯著炎癥壞死，腺泡內(nèi)炎癥活躍。圖4終末肝小靜脈周圍炎癥壞死，網(wǎng)狀纖維支架塌陷。急性肝炎32

慢性肝炎肝細(xì)胞炎癥纖維化輕度點(diǎn)狀、灶性變性壞死輕度碎屑樣壞死有/無門脈區(qū)擴(kuò)大纖維延伸中度中度碎屑壞死，少量橋形壞死重纖維間隔形成小葉結(jié)構(gòu)大部存在重度廣泛橋形壞死，重度碎屑壞死重纖維間隔形成小葉結(jié)構(gòu)紊亂病理33匯管區(qū)靜脈分支

圖慢性肝炎（大量炎癥細(xì)胞浸潤，如中性粒細(xì)胞，淋巴細(xì)胞及漿細(xì)胞）膽管

34肝纖維化圖無肝硬化時的纖維間隔圖匯管區(qū)纖維化（膠原纖維從匯管區(qū)向外周肝細(xì)胞擴(kuò)展并包繞。）35圖肝硬化（大體照片）圖肝硬化（大體照片小視野）圖肝硬化（染色后低倍鏡照片）36病理

重型肝炎

急性重型肝炎大塊肝細(xì)胞壞死

亞急性重型肝炎亞大塊肝細(xì)胞壞死，肝細(xì)胞再生，小膽管增生,重度淤膽。慢性重型肝炎慢性肝病的背景伴有亞大塊肝細(xì)胞壞死。

淤膽型肝炎輕度急性肝炎變化毛細(xì)膽管內(nèi)膽栓形成37亞急性重型肝炎38重型肝炎肝臟病理39圖急性重型肝炎1.壞死帶擴(kuò)大，形成V－P間的橋聯(lián)壞死。2.終末肝靜脈周圍的肝細(xì)胞壞死后，殘存網(wǎng)狀纖維支架塌陷。匯管區(qū)有少量固有的纖維組織

1240重型肝炎肝臟病理生理

肝臟攝取、結(jié)合和排泄膽紅質(zhì)的功能下降--黃疸

肝功能衰竭、血氨及毒性物質(zhì)潴留--肝性腦病

蛋白合成障礙、激素不能滅活----腹水

凝血因子合成障礙----出血

41臨床分型

急性肝炎:

急性黃疸型肝炎急性無黃疸型肝炎

慢性肝炎：輕度中度重度

重型肝炎：急性重型肝炎亞急性重型肝炎慢性重型肝炎

淤膽型肝炎：急性淤膽型慢性淤膽型

七、臨床表現(xiàn)

42七、臨床表現(xiàn)

潛伏期(incubationperiod)

甲型30天（5－45天）乙型70天（30－180天）丙型50天（15－150天）丁型同乙型戊型40天（10－70天）43臨床表現(xiàn)

急性病毒性肝炎(acuteviralhepatitis)

可分為急性黃疸型急性無黃疸型

急性黃疸型黃疸前期急起病，發(fā)熱，明顯消化道癥狀和乏力。平均5－7天。血清轉(zhuǎn)氨酶水平升高。

黃疸期

鞏膜皮膚黃染，癥狀減輕，肝大、質(zhì)軟。

2－6周

恢復(fù)期黃疸漸消退，癥狀緩解，肝功恢復(fù)正常。

1月急性無黃疸肝炎

癥狀輕無黃疸44㈠急性肝炎45臨床表現(xiàn)：各型肝炎特點(diǎn)

甲型肝炎/戊型肝炎發(fā)熱常見急性肝炎乙型肝炎起病緩，常無發(fā)熱丙型肝炎起病隱匿，癥狀輕微，黃疸少見，容易慢性化

戊型肝炎：淤膽表現(xiàn)，黃疸深病程較長，尤其是合并妊娠丁型肝炎在HBV感染基礎(chǔ)上感染HDV病情重,70％轉(zhuǎn)為慢性

46臨床表現(xiàn)慢性肝炎（chronichepatitis）

僅見于乙、丙、丁型肝炎。病程＞6月反復(fù)消化道癥狀、乏力。慢性肝病面容、肝掌、蜘蛛痣肝腫大、質(zhì)中，部分脾腫大。肝功異常。47慢性肝炎（chronichepatitis）輕度癥狀輕或無,僅血清ALTAST增高重度明顯持續(xù)的癥狀慢肝體征除外肝硬化肝功ALB＜32g／L，

TB＞85.5umol/lPTA40-60％中度介于輕度和中度之間臨床表現(xiàn)48重型肝炎（severehepatitis

）急性重型（acuteseverehepatitis）

病程2周內(nèi)迅速出現(xiàn)肝性腦病黃疸加深、肝臟縮小、出血。亞急性重型（subacuteseverehepatitis）

病程15天－24周嚴(yán)重消化道癥狀、乏力。

TB＞171umol/lPTA＜40%

腹水、肝性腦病、出血。臨床表現(xiàn)49

●

慢性重型肝炎（chronicseverehepatitis）臨床表現(xiàn)同亞急性重肝有慢性肝炎、肝硬化或HBsAg攜帶史

●

淤膽型肝炎（cholestatichepatitis)

可分為急性、慢性淤膽型肝炎肝內(nèi)梗阻性黃疸為主要表現(xiàn)、黃疸深、持續(xù)3周以上癥狀輕肝功損害輕臨床表現(xiàn)5051圖瘀斑（手）圖瘀點(diǎn)（腹部）52圖臍疝圖腹壁靜脈曲張5354八、實驗室檢查

肝功能凝血酶元時間PT

血氨肝纖維化指標(biāo)HAPⅢPC-Ⅳ、LN55肝炎病毒標(biāo)志物檢測各型肝炎病毒抗原、抗體檢測(ELISA、RIA)

病毒DNA(PCR檢測、斑點(diǎn)雜交)

病毒RNA(RT-PCR)

肝組織病毒標(biāo)志(免疫組化)

肝活體組織學(xué)檢查

超聲檢查

B超彩超實驗室檢查56九、診斷臨床診斷病原診斷

57急性肝炎

(acutehepatitis)

流行病學(xué)史病程6個月內(nèi)癥狀、體征肝功ALTASTTB異常病原學(xué)檢測陽性

臨床診斷58慢性肝炎（chronichepatitis）

病程＞6月癥狀有／無慢肝體征肝功異常病原學(xué)標(biāo)志乙、丙、丁型陽性輕、中、重度臨床診斷59

重型肝炎

（severehepatitis）

急性重型亞急性重型慢性重型

淤膽型肝炎（cholestatichepatitis)臨床診斷60病原學(xué)診斷

甲型

血清抗HAV-Igm陽性雙份血清抗HAV-IgG轉(zhuǎn)陽糞便HAVHAV-RNA

61病原診斷

乙型

現(xiàn)癥HBV感染具有以下任何一項

1、血清HBsAg陽性

2、HBV-DNA陽性

3、抗HBc-IgM陽性

4、肝組織HBcAg／或HBsAg、HBV-DNA陽性62病原診斷

丙型血清抗-HCV-IgM抗-HCVHCV-RNA陽性

丁型血清HBsAg、抗HD-IgM抗HD-IgGHDV-RNA陽性肝組織(免疫組化)HD-Ag或HDV-RNA陽性

戊型血清抗-HEV抗HEV-IgMHEV-RNA陽性糞便HEVHEV-RNA63病理學(xué)診斷64急性肝炎

隔離、臥床休息、清淡飲食。保肝治療支持對癥。急性丙型肝炎抗病毒治療65十、治療慢性肝炎

動靜結(jié)合、飲食保肝治療（解毒、降酶、護(hù)肝藥物）

抗病毒治療

適應(yīng)癥HBV高復(fù)制HBV-DNA≥10*5拷貝/mlALT≥2×ULN

或10ULN>ALT≥2×ULN(干擾素)HCV-RNA陽性藥物α-干擾素（α-IFN)(普通、聚乙二醇干擾素））核苷類拉米夫定(lamivudine等）恩替卡韋(entecavir）替比夫定(telbivudine)

核苷酸類阿德福韋酯（adefovirdipivoxil） 替諾福韋（tenofovir）注意藥物副作用禁忌癥療效及耐藥監(jiān)測66治療:丙型肝炎抗病毒治療藥物方法：IFN-α或IFN-α+病毒唑，聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療PEG-IFN-α優(yōu)于普通IFN-α-2aPEG-IFN與利巴韋林聯(lián)合治療是目前最有效的方案利巴韋林禁忌者單用PEG-IFNα或IFNα今后：蛋白酶抑制劑（已通過臨床驗證）67十、治療

免疫調(diào)節(jié)抗肝纖維化68重型肝炎

綜合支持治療維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡血漿白蛋白針對發(fā)病機(jī)制治療促肝細(xì)胞再生前列腺素E1肝細(xì)胞生長素

改善微循環(huán)丹參低分子佑旋糖酐免疫調(diào)節(jié)胸腺肽病因治療抗病毒核苷類似物防治并發(fā)癥：感染、肝性腦病、出血、肝腎綜合征人工肝支持系統(tǒng)治療

（artificialliversupportsystem，ALSS），簡稱人工肝

肝移植

(livertransplantation)69治療:重型肝炎

人工肝支持系統(tǒng)70

治療:淤膽型肝炎（chol