泰國年輕男性死亡病因?qū)W研究

泰國年輕男性死亡病因?qū)W研究

臨床應(yīng)用于100多年的心電圖。在心電圖的歷史上，很少有人使用虛擬波名。1953年,美國OsbomJJ醫(yī)生在生理學(xué)報發(fā)表的文章中,精辟的論述了J波的發(fā)生機制,與低溫和酸中毒的關(guān)系等。此后,越來越多的人將J波稱之為Osborn波。1991年,西班牙醫(yī)生BrugadaP和BrugadaJ在NASPE會議報告了“右束支阻滯、持續(xù)性ST段抬高和猝死”的論文。隨后,世界各國陸續(xù)報告了與之相同的病例,1996年,日本Miyazaki首次將這種心電圖異常與猝死病征稱之為Brugada綜合征。2001年,HurstJW將Brugada描述的Vl~V3導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)的具有特征性的心電圖表現(xiàn)稱為Brugada波(圖1)。一、難以解釋的死亡現(xiàn)象Brugada波的發(fā)現(xiàn)與猝死的研究密切相關(guān)。早在幾十年前,亞洲的居民就發(fā)現(xiàn)男性常在夜間發(fā)生猝死。在菲律賓這一病癥被稱為“睡眠時尖叫后猝死(bangungut或ariseandmoan)”,在日本稱之為夜間意外的突然死亡(pokkusi),在泰國這類形式的猝死被稱為“睡眠時的死亡”(Laitai)。泰國東北地區(qū)的土著居民認(rèn)為這些睡眠時死亡的青年男子是被寡婦的鬼魂帶走了,所以一些青年男子在夜間身著女裝睡眠,希望借此迷惑鬼魂不帶走這些青年男子。但是沿襲達(dá)70年之久的習(xí)俗并未解決這一問題,泰國每一百萬人中有2.6~3.8人發(fā)生這一形式的猝死,老撾則每一萬人中有10人發(fā)生這種猝死,意外的猝死是泰國年輕男性自然死亡的第二位最常見原因。1976~1977年,位于美國喬治佐州亞特蘭大市的疾病控制中心(CentersofDiseaseControl,CDC)報告,在越戰(zhàn)結(jié)束后移民到美國的老撾、柬埔寨等國的亞裔難民中,年輕男性的猝死發(fā)生率異乎尋常的高,患者多見于健康狀況良好的男性年輕人,不明原因的意外死亡常發(fā)生在夜間睡眠時,病人從呼吸困難發(fā)作開始,數(shù)分鐘內(nèi)可發(fā)生死亡。少數(shù)復(fù)蘇成功的幸存病人曾有室顫發(fā)作病史或在電生理檢查時能夠誘發(fā)多形性室速或室顫。疾病控制中心(CDC)將發(fā)生在東南亞后裔的這一奇怪的猝死現(xiàn)象稱為難以解釋的猝死綜合征(SuddenUnexplainedDeathSyndrome,SUDS)。198l~1982年,該死亡率上升至高峰,達(dá)到2.5人/10萬人,平均年齡32歲(16~63歲),死亡者中68%來自老撾,18%來自柬埔寨,13%來自越南。1986年,西班牙醫(yī)生Brugada兄弟發(fā)現(xiàn)了首例Brugada綜合征病人,患者是一位波蘭的3歲兒童,其多次發(fā)生短陣性意識喪失,并多次被搶救復(fù)蘇成功。患兒的同胞姐姐也歷經(jīng)多次猝死搶救存活后,2歲時突然死亡,死亡前正在服用胺碘酮并植入VVI起搏器,兩位同胞姐弟的心電圖極為相似(圖2)。此后又有2例相似的病例被發(fā)現(xiàn)。Brugada在1991年的NASPE年會上首次報告了這些病例。此后,Brugada兄弟又總結(jié)了4例相同病例,并于1992年在美國心臟病雜志發(fā)表了題為“右束支阻滯、Vl~V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高是無器質(zhì)性心臟病患者猝死的標(biāo)志”的論文,論文包括了上述8個病例。由于這些病例臨床特征的一致性,特別是大部分人都有發(fā)生室顫和猝死的嚴(yán)重后果,立即引起世界范圍的關(guān)注。實際在Brugada的文章發(fā)表之前,已有多位醫(yī)生注意到心電圖的這些特點,認(rèn)為這些是正常心電圖的變異或用其他機制給予解釋,未能發(fā)現(xiàn)這些心電圖表現(xiàn)與猝死之間的關(guān)系。OsherHL等1953年在美國心臟病雜志發(fā)表了“與急性心肌損傷相似的心電圖表現(xiàn)”的論文,EidekenJ1954年發(fā)表了題為“右胸前導(dǎo)聯(lián)S-T段的抬高可能是心電圖的一種正常變異”的文章。LevineHDl960年發(fā)表“與急性心肌梗死相似的砷中毒時的損傷電流”。CaloAA在1975年發(fā)表了:“右胸導(dǎo)聯(lián)次R波、R-S-T段抬高和T波倒置三聯(lián)征:一種正常心電圖的變異”。1989年,Manini等報告6例特發(fā)性室顫,其中3例患者的心電圖有右束支阻滯及Vl~V3導(dǎo)聯(lián)的ST段抬高,6例患者中5例發(fā)現(xiàn)有右室心肌病證據(jù)。1991年之后,世界各國越來越多的報告了相同的病例,這些病例都有特征性心電圖改變及引發(fā)室速、室顫的嚴(yán)重臨床后果。1996年,日本Miyazaki首次將這一心電圖與臨床征候群稱為Brugada綜合征。隨后的研究發(fā)現(xiàn),右胸Vl~V3導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)右束支阻滯伴ST段抬高的心電圖,其發(fā)生機制可能與鈉通道的某些異常相關(guān),這種特征性的心電圖表現(xiàn)還可見于其它情況。美國Emory醫(yī)學(xué)院的HurstJW教授在2001年出版的“InterpretingElectrocardiogram”專著中將Brugada最早描述的右胸導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)的心電圖表現(xiàn)稱為Brugada波。二、心電活動紊亂患者心電圖表現(xiàn)Brugada綜合征是一種原發(fā)性心電活動紊亂性疾病,心電圖的一些異常是其基本表現(xiàn),包括心電圖圖形的異常以及繼發(fā)的惡性室性心律失常。1、兩種形態(tài)st段抬高改善的區(qū)別Brugada波由抬高的ST段及伴有的右束支阻滯共同組成(圖1D),有人將ST段抬高、右束支阻滯和T波倒置稱為心電圖右胸導(dǎo)聯(lián)三聯(lián)征。這種特征性的心電圖表現(xiàn)只出現(xiàn)在Vl~V3導(dǎo)聯(lián),少數(shù)病例可波及V4導(dǎo)聯(lián)。右胸導(dǎo)聯(lián)的ST段抬高呈下斜型抬高或弓背向上馬鞍形抬高兩種(圖3),兩種形態(tài)的ST段抬高可以單獨出現(xiàn),也可混合出現(xiàn)?；旌铣霈F(xiàn)時常在V1、V2導(dǎo)聯(lián)表現(xiàn)為下斜型抬高,V3導(dǎo)聯(lián)呈弓背向上的馬鞍型抬高。Brugada波中的ST段抬高與急性前間壁心肌缺血、心包炎、心室壁瘤、早期復(fù)極綜合征等情況出現(xiàn)的ST段改變均不相同。Vl~V3導(dǎo)聯(lián)的T波倒置常與ST的抬高共存,ST段抬高消失時T波也相應(yīng)變?yōu)橹绷ⅰl~V3導(dǎo)聯(lián)的QRS波呈右束支阻滯是Brugada波的另一個特征性改變,這一圖形反映了患者真的存在右束支阻滯,還是反映右室心外膜的早復(fù)極目前尚不完全肯定?，F(xiàn)有的臨床和電生理資料表明這兩種可能性都存在。部分病例心電圖ST段正?；?右束支阻滯的圖形依然存在,而且心電圖常伴有HV間期的延長,支持患者可能存在傳導(dǎo)系統(tǒng)的病變。但在另一些病例中,抬高的ST段恢復(fù)正常后,右束支阻滯的圖形也相應(yīng)消失,提示可能是一種功能性心電圖表現(xiàn),反映了右室心外膜的早復(fù)極。有人將QRS波中右束支阻滯的r′波稱為J點上移。(1)br膜波的發(fā)生率由于Brugada波的多變性、間歇性、隱匿性等因素的影響,Brugada波的發(fā)生率難以確定。日本22077例成人組的前瞻性研究結(jié)果表明,Brugada波的發(fā)生率僅僅0.05%(12例),而在日本Awa地區(qū)進(jìn)行的另一項10420例成人組的研究表明,Brugada波及Brugada綜合征的發(fā)生率0.6%(66例),而在163110例兒童組的研究表明,Brugada波在兒童中發(fā)生率僅0.0006%(1例)。這些結(jié)果提示,Brugada波及Brugada綜合征主要見于成年人群。有趣的是Brugada兄弟1986年發(fā)現(xiàn)的最初兩例病例均為2歲的嬰兒。(2)br膜波的發(fā)生率在一組48例無器質(zhì)性心臟病而猝死的患者資料中發(fā)現(xiàn),約57%的病人心電圖有典型的Brugada波。令人驚訝的是這些有典型Brugada波的患者均為男性,而該組病人中女性10例,其中特發(fā)性室速6例,病人心電圖均無Brugada波。由此認(rèn)為Brugada波及Brugada綜合征主要見于男性,有些學(xué)者認(rèn)為該波或該綜合征幾乎毫無例外的發(fā)生于男性。(3)br膜波的多變性典型的Brugada波可持續(xù)存在,也可能間歇性存在。Brugada波的間歇性是指不同時間記錄的心電圖中,該波或有或無。這一特點能使患者某次心電圖有典型的Brugada波,其后的心電圖可以完全正?；?Brugada波消失,再過一階段的心電圖中,該波可再次出現(xiàn)。Brugada波的多變性是指心電圖特征性改變在不同時間可有不同程度的改變。心電圖Brugada波三聯(lián)征均具有多變性,而且三者的變化呈一定的同步性。三聯(lián)征中最引入注目的是ST段抬高的改變。有時在同一患者同一天的心電圖中,ST段可輕度抬高,明顯抬高,進(jìn)一步抬高等(圖4),心電圖的這些變化也可能相隔時間較長,使Brugada波從典型到不典型甚至消失,也可能發(fā)生反向變化,這些動態(tài)變化給心電圖Brugada波的診斷帶來一定困難。ST段抬高程度的變化與繼發(fā)性室速、室顫之間的關(guān)系尚無定論,少數(shù)病例中發(fā)現(xiàn)ST段的抬高有助于室速、室顫的自發(fā)或誘發(fā),而Brugada波的消失或正?；軌驕p少室速、室顫的發(fā)生。截至目前令人信服的相關(guān)資料尚少,兩者之間的關(guān)系還不能最后確定。Brugada波的影響因素主要包括自主神經(jīng)的調(diào)控,抗心律失常藥物的作用,心動周期的長短等,多種因素的影響使Brugada波呈現(xiàn)間歇性及多變性。(4)藥物激發(fā)試驗隱匿性Brugada波是指一般情況下Brugada波不出現(xiàn),只在應(yīng)用藥物做激發(fā)試驗后才出現(xiàn)(圖5)。顯性Brugada波和隱匿性Brugada波的發(fā)生率目前都未肯定。有文獻(xiàn)認(rèn)為,Brugada綜合征患者中,心電圖Brugada波陽性者占60%以上,Brugada波不典型或呈隱匿性者的不足40%。對于Brugada波隱匿性的患者,依靠心電圖無法診斷,病人可能首發(fā)癥狀即為室速、室顫伴發(fā)的暈厥或猝死。心電圖Brugada波隱匿性患者,平素又無臨床癥狀時可以表現(xiàn)為突然發(fā)病甚至猝死,這種病人具有更高的危險性及猝發(fā)性。資料表明,Brugada波顯性及隱匿性者,惡性室性心律失常與猝死的發(fā)生率相近。臨床常用的Brugada波激發(fā)試驗是靜脈注射緩脈靈(ajmaline),給藥后可使Brugada波顯露,其敏感性、特異性較強。遺傳學(xué)的研究結(jié)果表明,應(yīng)用緩脈靈后所有出現(xiàn)ST段抬高的患者在其后的基因分析中均顯示有突變,而用藥后未出現(xiàn)ST段高的陰性者中無基因異常,提示該激發(fā)試驗的敏感性、特異性均達(dá)100%。藥物激發(fā)試驗不但能使隱匿性Brugada波顯露,還可使間歇性Brugada波或不典型的Brugada波顯露或變?yōu)榈湫?也能使已有的ST段抬高進(jìn)一步抬高。因此高度懷疑Brugada綜合征而Brugada波不明顯的患者均可進(jìn)行這一藥物激發(fā)試驗。對于有猝死家族史者,反復(fù)暈厥、猝死存活者,有室顫而無Brugada被者也適合做這種藥物激發(fā)試驗。激發(fā)試驗不僅有使Brugada波顯露的作用,還可能使惡性心律失常更易誘發(fā)。目前這些藥物試驗臨床還未能常規(guī)使用。除緩脈靈外,還可用其他Ia或Ic類鈉通道阻滯劑如氟卡胺,普魯卡因酰胺等藥物,這些藥物試驗的特異性、敏感性略差。2、br膜電泳現(xiàn)己明確,神經(jīng)體液等多種因素能夠影響B(tài)rugada波,使其具有明顯的間歇性、多變性、甚至隱匿性,使心電圖改變多樣化,使其診斷和分析發(fā)生困難。(1)心率調(diào)整對st段抬高的影響心率變化可使Brugada波的ST段抬高程度發(fā)生改變,多數(shù)情況下,心率增加時ST段抬高的程度降低,心率降低時ST段抬高程度增加。心率變化對ST段的影響可出現(xiàn)在竇律時,也可出現(xiàn)在房顫,房顫時的長R-R間期后,ST段抬高更為顯著(圖6)。不同頻率的心房調(diào)搏也能引起患者ST段抬高的變化(圖7)。除此,心率減慢使ST段抬高更為明顯的現(xiàn)象,可以解釋病人暈厥及室顫的發(fā)生有慢心率依賴的傾向,可以解釋暈厥及室顫多發(fā)生在夜間。但也有患者ST段抬高的變化與心率的關(guān)系與上述情況相反。(2)br膜的運動運動可使心率增快,同時使交感神經(jīng)的興奮性增加,運動通過這兩方面的變化影響B(tài)rugada波。多數(shù)情況下,運動后心率增快使ST段抬高的程度減輕,也有部分病人運動后ST段的抬高進(jìn)一步加劇。(3)給藥后st段的變化Ia類、Ic類及Ⅲ類抗心律失常藥物應(yīng)用后,不論是靜脈給藥還是口服均可使原有的抬高的ST段進(jìn)一步抬高(圖7)。顯然,與這些藥物對細(xì)胞膜離子通道的影響有關(guān),也與藥物應(yīng)用后使心率減慢的間接作用有關(guān)。(4)迷走神經(jīng)信號和nd猝死與植物神經(jīng)的關(guān)系一直令人注目。同樣,Brugada波和Brugada綜合征與植物神經(jīng)的關(guān)系也令人重視。迷走神經(jīng)的影響:迷走神經(jīng)興奮可使Brugada波更加明顯,使繼發(fā)性室速、室顫更易發(fā)生。刺激迷走神經(jīng)時,Vl~V3導(dǎo)聯(lián)ST段的抬高能進(jìn)一步加劇,迷走神經(jīng)興奮時引起的心率減慢,能使ST段的抬高變的更為明顯。除此,刺激迷走神經(jīng)可以增加室速、室顫的自發(fā)和誘發(fā),這些因素對Brugada綜合征的猝死幾乎都發(fā)生在迷走神經(jīng)占優(yōu)勢的夜間有影響。交感神經(jīng)的影響:刺激交感神經(jīng)時,原Vl~V3導(dǎo)聯(lián)抬高的ST段可降低,甚至使Brugada波消失,交感神經(jīng)引起心率加快的作用也可使ST段的拾高發(fā)生逆轉(zhuǎn)。除此,服用抗交感神經(jīng)作用的β受體阻滯劑、胺碘酮等藥物后,不能預(yù)防Brugada綜合征病人的猝死也能間接說明這一問題。上述資料似乎能得到這種印象,迷走神經(jīng)興奮對Brugada波及Brugada綜合征有促發(fā)作用,而交感神經(jīng)興奮似乎有減退作用。文獻(xiàn)中也有資料表明,Brugada波和Brugada綜合征與自主神經(jīng)張力的平衡無關(guān)或有相反作用的報告。目前病理生理的研究未發(fā)現(xiàn)患者心臟自主神經(jīng)的支配有病理性改變,因此認(rèn)為Brugada綜合征患者并不存在明確的心臟植物神經(jīng)支配異常的情況。Brugada綜合征與長QT間期綜合征一樣,自主神經(jīng)可能只是一個調(diào)節(jié)性因素而不是其病因。3、室速、室顫受感染的臨床癥狀指征Brugada波+致命性室性心律失常構(gòu)成Brugada綜合征。Brugada波伴發(fā)的惡性室性心律失常多是快速性、多形性室速或室顫。發(fā)生前多無先兆,QT間期正常,多數(shù)發(fā)作時竇律比較緩慢,呈慢頻率依賴性。植入的ICD記錄的資料表明,部分病例的室速、室顫發(fā)作前竇律相對較快。室速、室顫可以自發(fā),也可被心室電刺激誘發(fā),其中80%的室速可經(jīng)S2或S3刺激誘發(fā),另有部分患者需加S4刺激誘發(fā),總誘發(fā)率約為93%(圖8)。發(fā)生的室速、室顫有一定的自限性,即發(fā)作后短時間內(nèi)室速、室顫能自然終止,臨床只表現(xiàn)為陣發(fā)性呼吸困難,或夜間睡眠中被驚醒等,也可能發(fā)生暈厥或抽搐。若無旁觀者證實,這些病人常可被視為無癥狀或正常(圖9)。也有相當(dāng)比例的室速或室顫表現(xiàn)為持續(xù)性,并能導(dǎo)致心臟停搏或猝死。引起室速、室顫的自限性或持續(xù)性的原因有否不同,是否與藥物,低血鉀,睡眠相關(guān)性因素(如呼吸睡眠暫停綜合征)等有關(guān)尚不清楚。如果室速、室顫的自限性發(fā)作突然轉(zhuǎn)變?yōu)槌掷m(xù)性發(fā)作并導(dǎo)致猝死時,該患者可能被認(rèn)為猝死是其首發(fā)癥狀,但實際情況并非如此。Brugada波伴發(fā)的室速或室顫有較高的復(fù)發(fā)性,可以復(fù)發(fā)原來就有的室性心律失常,也可又突然出現(xiàn)危險性極高的另一種形式的心律失常。未經(jīng)治療的患者l~2年的隨訪期中30~40%的患者有惡性室性心律失常的重新發(fā)生。歐洲的近期資料表明,Brugada綜合征患者一年內(nèi)出現(xiàn)室顫或心臟停搏的累積發(fā)生率接近60%,其中約40%的患者發(fā)生猝死,明顯高于對照組,提示有Brugada波的患者預(yù)后較差。這些病人除了有猝死或心臟停搏發(fā)生的高危險性之外,還可表現(xiàn)為輕微到嚴(yán)重偏癱等缺血性腦病。4、hv間期缺失Brugada波顯性或隱匿性者的心電圖還可伴有其他表現(xiàn),這些患者房顫的發(fā)生率較高,約為10%;有發(fā)生房室阻滯的傾向,心電圖表現(xiàn)為一度房室阻滯,心內(nèi)電圖證實大多數(shù)原因為HV間期輕度延長,延長后的HV間期很少超過70ms。除此,心率變異性檢查多為陽性,常規(guī)心臟電生理檢查時室速、室顫的誘發(fā)率較高等。三、波發(fā)生器1、心外膜心肌細(xì)胞動作電位的特征心室肌細(xì)胞的動作電位按發(fā)生順序人為地分成五個時期,即0相除極,l相,2相,3相,4相的復(fù)極(圖10)。從圖10可以看出1相、2相的復(fù)極是由K+離子的外流,Na+離子、鈣離子的內(nèi)流共同形成?？焖兮c內(nèi)流形成0相除極,這是鈉通道在跨膜電壓達(dá)到-70~-60mV時激活開放的結(jié)果(圖11)。開放后的鈉通道失活曲線有兩個時間常數(shù),第一個時間常數(shù)<1ms,提示快速鈉內(nèi)流十分短暫,形成0相除極后鈉流關(guān)閉快速,第二個時間常數(shù)約為400ms,關(guān)閉鈉流緩慢,可延續(xù)到動作電位的末期。鈉通道有靜息、激活、失活三種狀態(tài)。l相、2相時鈉內(nèi)流為緩慢內(nèi)流。心肌細(xì)胞外鈣離子濃度遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于細(xì)胞內(nèi),但心肌細(xì)胞膜并不透過鈣離子。鈣離子能經(jīng)過兩條途徑進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),一個是鈉-鈣交換系統(tǒng)的反向運轉(zhuǎn),尤其在動作電位平臺早期。另一個是鈣通道,鈣通道在除極達(dá)到一定電位值時開放,與快速鈉內(nèi)流共同形成0相除極,先開放的是T型鈣通道,L型鈣通道開放激活電壓高于T型鈣通道。L型鈣通道開放有二種形式:一種是猝發(fā)開放,一種是較長時間開放,可持續(xù)到復(fù)極1相、2相。心室肌細(xì)胞的2相復(fù)極時間較長,允許更多的鈣離子進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),適應(yīng)心室肌細(xì)胞機械收縮的需要。短暫外向鉀流(Ito)是形成0相除極后最早期l相復(fù)極的主要離子流。Ito通道主要運載K+離子,該通道激活速度相對較快,并具有電壓依賴性。其快速失活時間常數(shù)為幾十毫秒,緩慢失活時間常數(shù)為數(shù)百毫秒。當(dāng)心室肌細(xì)胞0相除極化接近峰電位的一半時,Ito通道激活并在復(fù)極1相達(dá)到峰值,瞬間形成的強大的外向鉀流使除極時己成為正值的動作電位迅速下降,形成l相快速復(fù)極,形成動作電位尖峰波(spike)或稱0相與2相間的切跡,在體表心電圖表現(xiàn)為J波。此后,Ito通道在進(jìn)入復(fù)極化2相后活性銳減,使2相平臺期內(nèi)緩慢鈣內(nèi)流(ICa)及鈉內(nèi)流(INa)等內(nèi)向電流占優(yōu)勢,形成2相的圓頂波(dome)。所以復(fù)極的1相尖峰波主要由Ito形成,復(fù)極的2相圓頂(平臺)波是Ito電流銳減,緩慢持續(xù)的ICa及INa內(nèi)流形成。正常時,心外膜層心肌與心內(nèi)膜層心肌的動作電位存在一定的差異(圖12),兩者動作電位的0相上升速率無明顯差別,靜息電位水平也無明顯差異。但心外膜心肌動作電位0相幅度較低,1相尖峰波明顯,2相圓頂波形態(tài)也相對明顯,而且其動作電位的時程APD在一定因素的影響下可明顯縮短。心外膜層與心內(nèi)膜層動作電位的差異主要是因Ito在心外膜心肌細(xì)胞的分布占優(yōu)勢,在心內(nèi)膜心肌細(xì)胞的分布較少,這使心內(nèi)膜動作電位曲線缺乏尖峰圓頂?shù)奶卣?圖12)。雖然心外膜心肌動作電位的0相振幅比心內(nèi)膜心肌略低,但正常時整個心室肌的動作電位不存在心內(nèi)膜與心外膜之間顯著的電壓差異,故兩者復(fù)極差度很小,使ST段呈正常的等電位線(圖13A)。但在一些因素的影響下,例如藥物、自主神經(jīng)的緊張度、缺血、電解質(zhì)紊亂、心動周期的變化等,心外膜心肌細(xì)胞動作電位的圓頂波壓低甚至消失,其與心內(nèi)膜心肌細(xì)胞的復(fù)極電壓梯度明顯增大,可導(dǎo)致復(fù)極波ST段的升高,T波倒置(圖13B)。Brugada波ST段的抬高及T波倒置就是心外膜心肌細(xì)胞動作電位在某些因素的作用下,2相圓頂波壓低或消失的結(jié)果。而1相的尖峰波仍存在,使J波更為明顯并形成右束支阻滯圖形中的r′波。兩者結(jié)合在一起形成J點或J波后的ST段抬高。心外膜心肌細(xì)胞動作電位的上述變化,在右室心外膜比左室心外膜更明顯,因為右室心外膜的Ito強度比左室更大(圖12)。因此,Brugada波主要出現(xiàn)在右胸Vl~V3導(dǎo)聯(lián)。由于心肌細(xì)胞2相圓頂波的形成是Ito、ICa、INa等離子流共同形成,所以凡能影響Ito、ICa、INa的因素都能影響B(tài)rugada波。例如Na+通道阻滯劑緩脈靈、氟卡胺等能夠減少鈉內(nèi)流,使Ito電流相對更強,促使2相圓頂波壓低或消失,使隱匿性Brugada波出現(xiàn)或原有的ST段抬高更為顯著。這也是Brugada波藥物激發(fā)試驗的機理。2、相平臺期全或無的復(fù)極模式Brugada波陽性的患者,93%的人可經(jīng)心室電刺激反復(fù)誘發(fā)快速性室性心律失常(圖8),提示其快速的室性心律失常(室速或室顫)由折返機制引起。傳統(tǒng)的折返機制為0相折返,即折返的產(chǎn)生及維持均是動作電位0相除極化電流沿折返徑路傳導(dǎo)的結(jié)果,折返環(huán)路上相鄰細(xì)胞的除極通過0相除極化電流介導(dǎo)。與0相折返不同,Antzelevitch在犬的不同區(qū)域心室肌細(xì)胞進(jìn)行的電生理特征的研究中發(fā)現(xiàn),折返傳導(dǎo)還可以經(jīng)動作電位2相平臺期電流介導(dǎo),并在1993年提出“2相折返”的理論和概念。2相折返的理論是在發(fā)現(xiàn)心肌細(xì)胞特殊的全或無的復(fù)極模式的基礎(chǔ)上產(chǎn)生的。1991年,Antzelevitch用較大劑量的鈉通道阻滯劑進(jìn)行動物試驗,當(dāng)劑量增加到一定程度時,鈉內(nèi)流明顯減少,使形成2相平臺期圓頂波的Ito與INa、ICa的平衡被破壞,使Ito電流在2相占明顯優(yōu)勢,帶正電荷的K+快速外流,引起動作電位迅速下降,復(fù)極化速率加快原來時限較長的2相平臺期變短,甚至消失,整個動作電位的時程明顯縮短40~70%。這種2相平臺期的丟失表現(xiàn)為一種“無”的復(fù)極模式,與正常時“全”的復(fù)極模式一起形成了全或無的復(fù)極現(xiàn)象(a11ornonerepolarization)。應(yīng)當(dāng)了解,某些因素引起心室肌細(xì)胞的這種全或無的復(fù)極模式并非均勻地發(fā)生在所有心室肌,而是在Ito離子通道分布占優(yōu)勢的心外膜明顯,右心室心肌比左室肌更明顯,在心外膜心肌同一部位的不同位點全或無的現(xiàn)象也不均勻,不同位置2相圓頂波的消失常不一致。這種非均質(zhì)性的改變造成了心室復(fù)極的離散,心內(nèi)膜與心外膜之間,右室肌與左室肌期之間,存在2相平臺期與2相平臺期消失的不同部位之間都存在明顯的復(fù)極差,使2相平臺期仍然存在的位點與2相平臺期消失的部位之間電壓梯度顯著增大,產(chǎn)生的局部電流從“全”(2相平臺期存在)向“無”(2相平臺區(qū)消失)的方向流動,形成2相折返性室早以及2相折返性室性心律失常。2相折返性室早的發(fā)生過程中,首先是缺血、藥物,自主神經(jīng)興奮性的變化,電解質(zhì)紊亂等病理生理因素的作用下,部分心外膜心肌細(xì)胞的2相平臺期圓頂波消失(圖14),使動作電位時程APD縮短40~70%,出現(xiàn)平臺期消失的情況,而另外未被病理生理因素影響的心外膜心肌,2相平臺期仍明顯存在甚至延長,APD也延長。上述情況可引起顯著的跨壁或不同位點間的電壓梯度(圖13C),局部電流則從2相圓頂波仍然存在的部位(圖15中的1、2、3點)向2相圓頂波己消失的部位(圖15中的4點)擴(kuò)布,引起該部位被傳導(dǎo)來的2位相電流激動,形成一次聯(lián)律間期很短的室早,稱為2相折返性室早(圖15)。2相折返性室早常能觸發(fā)惡性室性心律失常。2相快速折返性室性心律失常是指2相折返性室早落入心室肌的折返期或易損期,引發(fā)快速連續(xù)的折返,這種功能性折返環(huán)路中也有折返的前傳支及逆?zhèn)髦?圖16)。因此,2相折返機制作為同一基質(zhì),不僅引發(fā)了室早,又經(jīng)室早誘發(fā)了室速或室顫。與長QT間期綜合征比較,長QT間期綜合征的室早是經(jīng)早后除極的觸發(fā)機制引起,在心肌中層M細(xì)胞動作電位不適當(dāng)延長的基礎(chǔ)上,形成了不同層心室肌細(xì)胞之間復(fù)極的離散,觸發(fā)性早搏落入其易損期時容易引起室內(nèi)反復(fù)多次的折返,形成長QT間期綜合征患者伴發(fā)的多形性室速或室顫。而Brugada綜合征是心外膜心肌細(xì)胞動作電位在病理因素的作用下出現(xiàn)全或無的復(fù)極,在QT間期不變的情況下出現(xiàn)了心外膜與心內(nèi)膜心肌復(fù)極的離散并引發(fā)2相折返性室早,又因該同一基質(zhì)引起在復(fù)極離散度很大的心室肌內(nèi)的連續(xù)性折返,形成Brugada綜合征的室速或室顫。盡管長QT間期綜合征與Brugada綜合征患者都可發(fā)生多形性室速或室顫,但二者發(fā)生的基質(zhì)和機制都不相同。3、br膜病變scn5a與鈉通道功能變異Brugada綜合征是一種常染色體顯性遺傳性疾病。近年來,對Brugada波及Brugada綜合征的遺傳學(xué)的研究取得了重要進(jìn)展,相繼發(fā)現(xiàn)了3個與之相關(guān)的基因突變。Brugada波與長QT間期綜合征有重要的相似性,兩者都有心肌復(fù)極的異常,一個表現(xiàn)為復(fù)極延長,一個表現(xiàn)為復(fù)極的全或無模式,兩者都可發(fā)生危及生命的室性心律失?！，F(xiàn)已證實,引發(fā)Ⅲ型長QT間期綜合征的鈉通道蛋白SCN5A是引發(fā)人類室速或室顫的原因。因此,鈉通道蛋白SCA5N是Brugada綜合征遺傳學(xué)研究中最重要的候選基因。SCN5A基因是人類3號染色體上P21~24的編碼心臟電壓依賴性鈉通道蛋白,該基因編碼的鈉通道蛋白含4個功能區(qū)(Ⅰ~Ⅳ)(圖17)。每個功能區(qū)含6個跨膜段(S1~S6),SCN5A的不同的基因突變都會引起鈉通道功能不同程度的改變。圖16是鈉通道蛋白SCN5A的模式圖,圖中細(xì)胞膜外側(cè)Ⅲ區(qū)和Ⅳ區(qū)中標(biāo)有L1、L2和L3是IH型長QT間期綜合征的三個基因突變位點,包括錯義突變(Ⅲ區(qū)的L1和Ⅳ區(qū)的L3)和缺失突變(L2),這些基因突變引起的鈉通道功能改變表現(xiàn)為晚期鈉內(nèi)流(INa)增強,使心肌復(fù)極減慢、APD和QT間期延長。在Brugada綜合征患者及家系成員進(jìn)行的重點候選基因SCN5A的分子生物學(xué)研究中,使用單序列結(jié)構(gòu)多態(tài)性突變分析和DNA序列分析方法,1998年Chen報告了Brugada綜合征的第一個突變基因,此后又發(fā)現(xiàn)了另外的2個基因突變。目前發(fā)現(xiàn)的Brugada綜合征的三個基因突變是:(1)位于Ⅲ區(qū)的跨膜段S3和S4之間的細(xì)胞膜外環(huán)上的密碼子1620中的錯義突變,即胞嘧啶C被胸腺嘧啶T替代,導(dǎo)致蘇氨酸(T)被甲硫氨酸(M)替代(圖17的B1點)。Ⅳ區(qū)在鈉通道的激活和失活偶聯(lián)中起重要的作用,基因發(fā)生的這種錯義突變可使失活后的鈉離子通道恢復(fù)加速。(2)在功能I區(qū)的S1~S2之間插入2個核苷酸,破壞了SCN5A的內(nèi)含子7的splice—donor序列(圖17的B2點)形成基因的結(jié)合突變。(3)在功能Ⅲ區(qū)1397密碼子單核苷酸(A)的缺失可形成框架內(nèi)的終止密碼子,使SCN5A的DⅢS6、DIVS1—DIVS6以及羧基端缺失(圖17的B3點)。發(fā)生在SCN5A的后兩種基因突變可影響鈉通道蛋白的結(jié)構(gòu)與功能,導(dǎo)致鈉通道功能的全部喪失。上述三種類型的基因突變可造成鈉通道的功能改變或功能喪失,使這些患者的心肌組織內(nèi)同時存在正常和突變的鈉通道,可引起心外膜心肌動作電位圓頂波的變化,產(chǎn)生明顯的右室心外膜與心內(nèi)膜復(fù)極離散度加大,引起心電圖Brugada波的出現(xiàn)。同時也造成心肌不同部位的2相平臺區(qū)喪失或仍然存在,使不應(yīng)期出現(xiàn)不勻質(zhì)性,形成復(fù)極顯著離散,最終構(gòu)成折返性心律失常的發(fā)生基質(zhì),在此基礎(chǔ)上引起了2相折返性早搏,進(jìn)而引發(fā)患者的室速或室顫。在SCN5A同一鈉通道蛋白上既發(fā)現(xiàn)了III型長QT間期綜合征的基因突變,也發(fā)現(xiàn)了Brugada綜合征的基因突變,但由于突變的位點不同,突變的形式不同,引起的生物物理學(xué)結(jié)果也不相同,使III型長QT間期綜合征與Brugada綜合征的心電圖及臨床表現(xiàn)不同?？傊?Brugada綜合征和Brugada波是因編碼心肌細(xì)胞膜離子通道蛋白的基因突變導(dǎo)致離子通道功能障礙而引發(fā)的心電圖和臨床多種表現(xiàn)的綜合征。在長QT間期綜合征的研究中發(fā)現(xiàn),T波形態(tài)和時程可以反映跨膜復(fù)極異質(zhì)性的程度,T波和U波的異常與基因突變相關(guān),T波寬大是I型的特點,T波雙峰或低平是II型的特征,ST段延長和T波狹窄高聳是III型特征,這些ST-T波的表現(xiàn)也常在不同基因突變類型間有重疊。目前還可將長QT間期綜合征患者心電圖ST-T波形態(tài)分成10