多肽自組裝成納米管道的研究進(jìn)展

多肽自組裝成納米管道的研究進(jìn)展

納米科學(xué)是現(xiàn)代科學(xué)中最重要的研究領(lǐng)域和前沿學(xué)科之一。納米技術(shù)在工業(yè)制造、國防建設(shè)、醫(yī)藥技術(shù)、光學(xué)器件、微電子等方面都有著廣泛的應(yīng)用。在各種各樣的納米材料中,尺寸在1nm~100nm的納米管因其具有特殊形狀和性質(zhì),在化學(xué)、材料學(xué)以及生物學(xué)等學(xué)科中具有潛在的、廣闊的應(yīng)用價值。借鑒生物體系的自組裝和自組織現(xiàn)象,近年來,化學(xué)家們制備了許多具有特殊結(jié)構(gòu)的有機小分子。它們能通過非共價相互作用力自組裝形成穩(wěn)定的納米管道結(jié)構(gòu)。許多研究表明人工合成的有機納米管道在生物和物理化學(xué)方面具有很多的特殊性質(zhì),可以作為離子通道、酶反應(yīng)器、選擇性鍵合分子,甚至具有抗菌或抗癌活性。它們在化學(xué)、生物、醫(yī)藥和材料方面具有廣闊的應(yīng)用前景。多肽的自組裝在生物體系中扮演著重要的角色,它對我們理解生命現(xiàn)象,探索生命起源都有重要意義。多肽自組裝納米管是有機化學(xué)最活躍的研究領(lǐng)域之一,應(yīng)用不同的多肽,通過多肽分子內(nèi)或分子間的氫鍵相互作用和疏水相互作用等多種非共價相互作用進(jìn)行多肽自組裝已有大量報道,但相關(guān)綜述不多,最近國內(nèi)有一篇文章綜述了環(huán)狀化合物自組裝納米管的結(jié)構(gòu)和應(yīng)用。本文將從多肽的自組裝形式角度綜述多肽特別是直鏈寡肽自組裝納米管。1架間的氫鍵組裝D,L-α-多肽和游離二肽可以通過骨架-骨架間的氫鍵組裝形成納米管,兩親多肽則可以通過肽鏈的疏水相互作用自組裝形成納米管。下面將對這三種多肽的組裝方式以及結(jié)構(gòu)做詳細(xì)的描述。1.1d-螺酸酯肽的合成線形D,L-α-多肽通過β-螺旋形成管狀的結(jié)構(gòu)如圖1所示。β-螺旋是多肽的一種超二級結(jié)構(gòu),它是由β-折疊形式的氫鍵所穩(wěn)定的一種多肽的螺旋構(gòu)象。早在1971年Urry就提出β-螺旋是D,L-多肽的一種主要構(gòu)象。計算表明每圈分別由4.8,6.2和8.2個α-氨基酸殘基組成的單股β-螺旋形成2.3?,3.3?和4.7?大小孔徑的管狀結(jié)構(gòu)?；趯μ烊豢咕鷦┒虠U菌肽A所形成的β-螺旋的興趣,人們研究了各種非天然的D,L-多肽的結(jié)構(gòu)。早期對聚(γ-卞酯-D,L-谷氨酸)的研究發(fā)現(xiàn),該肽可以形成雙股的或單股的β-螺旋,螺旋每圈的α-氨基酸殘基數(shù)跟結(jié)晶時所用的溶劑有關(guān),殘基數(shù)從5.6到10.9不等。1975年DeSantis等報道了X(L-Ala-D-Val)mY(X=Cbz,H2·Br+,H;Y=OCH3,NHNH2;m=3,4)在固態(tài)時形成α-折疊片,而該類肽在三氟乙醇中的CD譜研究表明該肽在溶液狀態(tài)采取的是β-螺旋構(gòu)象。1979年Lorenzi等研究了Boc-(L-Val-D-Val)4-OMe的晶體結(jié)構(gòu),首次從原子水平解析了該肽的β-螺旋結(jié)構(gòu)。該肽采取的是一個具有C2對稱的β5,6-左手螺旋,它所形成的孔徑大小約為3?。Lorenzi等還發(fā)現(xiàn)β-螺旋的形成與氨基酸殘基所帶的側(cè)鏈有關(guān),帶有β或者γ側(cè)鏈的氨基酸所形成的多肽易于形成β-螺旋。所有的實驗表明,溶劑、肽鏈的長度、氨基酸的組成和肽鏈的端基對β-螺旋的形成有顯著的影響,這些因素增加了我們調(diào)控β-螺旋形成管道孔徑的難度。這些構(gòu)象的混亂性以及β-螺旋所形成管道的尺寸的難以調(diào)控性限制了它在很多方面的應(yīng)用。因而在近20年幾乎沒有相關(guān)D,L-多肽組裝形成納米管的研究。1.2le和l-ile-l-val的管道結(jié)構(gòu)G?rbitz小組在1996年發(fā)現(xiàn)游離的疏水二肽L-Val-L-Ala可以通過氫鍵頭尾相連形成一個六邊形管狀結(jié)構(gòu),該管的孔徑為5.2?。該小組對這類疏水二肽進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),L-Ala-L-Ile,L-Ile-L-Ala,L-Val-L-Val,L-Val-L-Ile和L-Ile-L-Val也類似于L-Val-L-Ala可以形成疏水的管道狀結(jié)構(gòu)(見圖2),但是它們的孔徑大小不一樣,最大的是L-Val-L-Ala和L-Ala-L-Val,最小的是L-Val-L-Ile和L-Ile-L-Val。氨基酸的邊鏈對孔徑有著直接的影響,邊鏈的位阻越大,所得納米管的管徑越小。而L-Leu-L-Leu,L-Leu-L-Phe,L-Phe-L-Leu和L-Phe-L-Phe則形成內(nèi)腔親水性的管道,親脂性的邊鏈則都在管外。其中L-Phe-L-Phe所形成的管道的范德華直徑可以達(dá)到10?。最近,Gazit小組發(fā)現(xiàn)L-Phe-L-Phe的1,1,1,3,3,3-六氟-2-丙醇溶液注入到水中能形成更加穩(wěn)定、更加均一的直徑約為100nm納米管,利用這種納米管可以直接制備銀納米線。Shelnutt小組利用這種方法制備了肽納米管和鉑納米粒的納米復(fù)合材料。1.3克氏原子型納米管的組裝和形成和生物體內(nèi)的磷脂一樣,含有親水氨基酸殘基和疏水氨基酸殘基的多肽也具有自組裝性能。Zhang小組在研究多肽水凝膠的過程中發(fā)現(xiàn)氨基端乙?；膬捎H多肽[如:Ac-(Ala)6-Asp,Ac-(Val)6-Asp,Ac-(Val)6-Asp-Asp]在pH=7的條件下可以自組裝形成外徑為30nm~50nm的納米管(見圖3)。但疏水部分很大的Ac-(Leu)6-Asp-Asp八肽除了可以自組裝形成納米管以外還自組裝形成棒狀膠束和囊泡,這種自組裝行為和四丁基溴化銨是比較類似的。從高分辨的透射電子顯微鏡照片可以看出這些納米管的邊上都會長出一些小囊泡。這些囊泡以及膠束破壞了納米管的單一性。除了這些肽以外,由最簡單的氨基酸和天冬氨酸組成的多肽也能組裝形成納米管,同樣這些肽也會形成囊泡。上述多肽都類似陰離子的表面活性劑,那么類似陽離子表面活性劑的多肽能否組裝呢?帶這這樣一個問題,Zhang小組對末端為賴氨酸和組氨酸的多肽進(jìn)行了研究。他們發(fā)現(xiàn)在pH值低于肽的pI值時,該類肽有95%可以形成平均直徑為50nm的納米管,而其他5%則形成直徑為100nm~200nm的納米管。在pH值高于肽的pI值時,該類肽則組裝成片狀的膜結(jié)構(gòu)。Stupp小組也發(fā)現(xiàn)N端帶有烷基鏈的而靠近C端帶有磷酸化的絲氨酸殘基的兩親多肽也能自組裝形成納米管或納米纖維。除了上述兩親多肽可以自組裝形成納米管以外,Bolaamphilphiles多肽也可以自組裝形成納米管狀結(jié)構(gòu)。Shimizu小組合成了一系列Bolaamphilphiles多肽(1~6,見圖4),透射電鏡、原子力顯微鏡、紅外光譜和pH值滴定研究發(fā)現(xiàn)在一定的條件下這類多肽可以自組裝形成納米管。這類多肽能否自組裝形成納米管與連接肽鏈中間的亞甲基的數(shù)目和氨基酸殘基的組成密切相關(guān),當(dāng)亞甲基的個數(shù)為偶數(shù)且數(shù)目不大于11,氨基酸殘基為甘氨酸時有利于這類肽自組裝形成納米管。但Matsui小組發(fā)現(xiàn)中間含7個亞甲基的Bolaamphilphiles多肽(1,n=7)在pH=4時也可以自組裝形成納米管。1.4通過分子間的氫鍵自組裝Banerjee小組最近發(fā)現(xiàn)含有酪氨酸殘基的端基保護的三肽Boc-Tyr-Vla-Tyr-OMe和Boc-Tyr-Ile-Tyr-OMe也可以自組裝形成納米管。這種納米管的內(nèi)徑約為5?。他們的研究為有機分子的自組裝提供了一種新思路,通過分子間的氫鍵使分子首尾相連,再通過其他一些次級相互作用(如:π-π相互作用、疏水相互作用和靜電相互作用等)可以使分子自組裝形成螺旋狀的管道結(jié)構(gòu)。在這個組裝體中酪氨酸的羥基起到了非常關(guān)鍵的作用,正是因為這個羥基的存在才使得該類三肽能夠通過分子間的氫鍵自組裝形成螺旋狀的納米管(見圖5)。最近Percec小組報道了一類側(cè)鏈帶有樹枝狀化合物末端保護的二肽的自組裝體(見圖6),這類肽的自組裝與它所帶的樹枝狀化合物的構(gòu)象有關(guān),只有當(dāng)樹枝狀化合物都采取反式構(gòu)象時,這類肽才能通過分子間β-螺旋樣的氫鍵而自組裝形成孔徑從8?~15?的納米管道。通過改變二肽的氨基酸殘基和樹枝狀化合物的代數(shù)可以調(diào)節(jié)其自組裝體管道的孔徑大小。2環(huán)肽的自組裝構(gòu)象固定的環(huán)肽是自組裝多肽納米管的一個最重要的次級單元,環(huán)肽次級單元之間通過骨架-骨架的氫鍵而形成連續(xù)的空心管狀結(jié)構(gòu)。環(huán)肽納米管的管徑可調(diào)、管外性質(zhì)和管內(nèi)性質(zhì)可調(diào),因而也表現(xiàn)出更為廣泛的應(yīng)用價值。1974年DeSantis等從理論上預(yù)言了由D,L-氨基酸交替組成的環(huán)肽可以通過VanderWaals作用和氫鍵相互作用形成比α-螺旋更穩(wěn)定的柱狀結(jié)構(gòu)。1987年Lorenzi小組對此進(jìn)行一系列的嘗試,但最終沒有得到環(huán)肽納米管。1993年Ghadiri小組得到了第一個真正意義上由cyclo-[-(L-Gln-D-Ala-L-Glu-D-Ala)2-]自組裝形成的環(huán)肽納米管。隨后幾年的研究發(fā)現(xiàn)β-環(huán)肽,δ-環(huán)肽,α,γ-混合環(huán)肽,α,ε-混合環(huán)肽和含胱氨酸或絲氨酸的環(huán)肽也可以自組裝形成納米管(見圖7)。2004年Undén小組也報道了一個很有意思的結(jié)果。在研究Ghadiri小組工作的基礎(chǔ)上他們認(rèn)為對于空間位阻很大的D,L-α-環(huán)肽的自組裝應(yīng)該具有立體選擇性。為了證實這一點,他們合成了cyclo-[-(D-Gln-L-Tle-D-Glu-L-Tle)2-]和cyclo-[-(L-Gln-D-Tle-L-Glu-D-Tle)2-](Tle為三級亮氨酸)兩個互為對映體的環(huán)肽。組裝研究結(jié)果表明,這兩個環(huán)肽自身不能自組裝,只有將兩個環(huán)肽混合在一起才能組裝。因此他們認(rèn)為位阻很大的環(huán)肽只能與其對映體通過分子間氫鍵自組裝成管道狀結(jié)構(gòu)。Ghadiri小組對這種D,L-α-氨基酸交替組成的環(huán)肽的潛在應(yīng)用做了一些研究。他們發(fā)現(xiàn)這類環(huán)肽不僅可以傳導(dǎo)離子、葡萄糖,而且還具有抗菌、抗病毒和抗癌活性,通過修飾環(huán)肽的邊鏈還可以得到具有特殊光電效應(yīng)的有機材料。我們小組在γ-肽的自組裝研究中做了大量的工作,設(shè)計并合成了帶3-氨基環(huán)己基甲酸殘基的直鏈多肽和環(huán)肽的系列衍生物,并研究了他們自組裝的可能性。由四個3-氨基環(huán)己基甲酸殘基和兩個半胱氨酸殘基構(gòu)建的二硫鍵環(huán)肽有很強的自組裝趨勢,透射電鏡和掃描電鏡研究表明這類環(huán)肽可以自組裝形成30nm左右的納米管道。3通過自組裝來形成納米管不管是鏈狀多肽還是環(huán)狀多肽,只要它們的構(gòu)象適合都可以通過分子內(nèi)、分子間氫鍵或者疏水相互作用組裝形成管道狀結(jié)構(gòu)。在這些組裝單元中,D,L-α-直鏈多肽因其能采取多種構(gòu)象,管道的孔徑難以調(diào)控,所以由D,L-α-直鏈多肽自組裝形成納米管很難達(dá)到應(yīng)用的目的;游離二肽直接通過分子間的氫鍵形成納米管的方法現(xiàn)在已經(jīng)開始用于納米復(fù)合材料的制備中,