心力衰竭藥物治療的現(xiàn)狀

ByLiXiuchangDXY心力衰竭藥物治療的現(xiàn)狀一

、

藥

物

治

療

心

衰

對

策

的

變

化二、傳統(tǒng)藥物治療心衰的應用現(xiàn)狀

(

一

)洋地黃

(四)鈣拮抗劑

(二

)

利

尿

劑(五)血管擴張劑

(

三

)

ACEI

(

六

)

其

他三、藥物治療心衰應用的新觀點(一)β-阻滯劑的應用(二)醛固酮拮抗劑的應用(三

)ATI受

體阻斷

劑的

應

用(四)胺碘酮的應用四、將來治療心衰的發(fā)展主

要

內(nèi)

容2第一

階段(1948-

1968):洋地黃和利尿劑強心甙

增強心肌收縮力；減慢心房纖顫時的房室傳

導。利尿劑

降低前負荷第二階段(1968-

1978):血管擴張藥a受體阻滯劑

降低前、后負荷硝酸鹽類藥物

降低前負荷動脈擴張藥

降低后負荷鈣通道阻斷劑

降低后負荷一、

心

衰

藥

物

治

療

對

策

的

變

化3第三階段

(1978-1988)

:正性肌力刺激β腎上腺能興奮劑

增加心肌收縮力和松弛鈣敏感性藥物

增加心肌收縮力磷酸二酯酶抑制劑

增強心肌收縮力和松弛

第四階段

(1988-)

:保

護

衰

竭

心臟轉(zhuǎn)換酶抑制劑

降低前負荷和后負荷減低正性肌力刺激β阻斷劑

減低正性肌力作用第五階段(?):

糾正心肌異常?

?

改變異常基因產(chǎn)物合成一、

心

衰

藥

物治

療

對

策的

變

化4(

一

)

洋

地

黃洋地黃的應用發(fā)展可分為三個不同的認識階段：1.

飽和療法階段：2.

維持療法階段：3.

洋地黃對死亡率影響的認識：DIG

研

究二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀5DIG

研

究

：N

Engl

J

Med

2019The

DigitalisInvestigationGroupStudy

(DIG)。本

研

究

共

觀

察

6

8

0

0

例

心

衰

病

人(EF≤45),

服

用Digoxin,隨訪28～58個月，2019年結(jié)束，結(jié)果如下：1.治療心衰的老藥有了臨床試驗，得到了客觀的結(jié)論，

目前仍是治療急慢性心衰的基礎療法之一。二

、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀62.地戈辛主要用于HIF+Af的患者，

HF+竇律者也可應用。對HF

患者死亡率的影響是中性的。3.可降低HF患者的惡化率。4.對心肌收縮力正常者，應用洋地黃也是安全的。5.洋地黃毒性低。6.不增加室性心律失常的發(fā)生率。二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀71、洋地黃已被證實可解除癥狀，任何時間需要解

除心力衰竭癥狀的左室收縮功能障礙，均可應用。單

純無癥狀1級心功能者無指征。2、宜在ACEI/β-B

基礎上加用。3、心力衰竭合并快速房顫時，應給地高辛+β-B,前者控制靜息時心率，后者控制運動時心率。目

前

洋

地

黃

應

用

現(xiàn)

狀84、已用地高辛而未用ACEI或β-B

控制癥狀

前，

不宜撤去地高辛。5、

大多數(shù)心力衰竭者可耐受地高辛，長期

應用是否中毒尚無證據(jù)。濫測地高辛濃度指導劑量缺乏實用性證據(jù)，并且濃度與效果無關。6、

劑量：起始和維持劑量為0·25mg/d,更

高劑量很少應用，極快房顫心室率可短期加用。

老年或腎功降低者，劑量減半或隔日半片。目

前

洋

地

黃

應

用

現(xiàn)

狀9(

二

)

利

尿

劑在心衰的不同階段，有不同程度的水

、

鈉潴留

，

所以應用利尿劑可減輕水腫，

改

善

心

功

能

，

尤

其

高

血

壓

+

心

衰

患

者

，利尿劑更是首選

。二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀10應用利尿劑的現(xiàn)狀：1.可改善心衰者的癥狀，

所有有癥狀的心衰，即使無水腫，也應使用利尿劑。2.利尿劑應與穩(wěn)定心力衰竭病情的藥物合用：利尿劑+ACEI

ACEI+地高辛利尿劑+β-B利尿劑+ACEI+β-B3.利尿劑對心衰患者死亡率的影響不明顯。4.

僅適用于水、鈉潴留的心衰患者，

一旦水、鈉潴留消除即應停用，不必長期應用。二

、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀115.

保鉀利尿劑+排鉀利尿劑并用：螺

內(nèi)

酯

+

HCT

(

或

速

尿

)氨苯蝶定+

HCT(或速尿)6、利尿劑療效不佳時，應該：1)兩種利尿劑合用2)改用靜脈制劑3)短期加增加腎血流量的藥物：

多巴胺或多

巴酚酊胺4)停用非甾體類抗炎類藥物二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀127、

副作用：1)電介質(zhì)丟失2)利尿劑可刺激神經(jīng)體液因素(RAS、交感神經(jīng))活性，有可能促使心衰惡化。3

)

低

血

壓4)發(fā)生或加重氮質(zhì)血癥5)可使心鈉素水平降低，致外周血管收縮。13(

三

)

ACEI心衰時，腎血流量，

→

腎素、血管緊張素水平個，RAAS

被激活→致水、鈉

潴留，→加重水腫、外周血管阻力個→心

衰加重。二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀14應

用ACEI

的

現(xiàn)

狀

：1.所有心衰(收縮性與舒張性)均應使用ACEI,

尤其收

縮性心力衰竭。即使無癥狀的左心室收縮性心衰，EF<45%,

也應給予ACEI,

除非有禁忌癥或不能耐受。2.ACEI一般用于慢性心力衰竭，不能用于搶救急性心力衰竭。3.ACEI應是無限期終生用藥。二

、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀154.ACEI

與其它藥物的合用：1)ACEI+利尿劑：用ACEI之前，應首先使用利尿劑，排除體內(nèi)潴留的水、鈉，這可增強對ACEI的敏感性。如無液體潴溜也可單獨應用。

一般不必補充鉀鹽。2)

ACEI+β-B3)

ACEI+地高辛4)ACEI+β-B+

地高辛165、

應用ACEI,

可降低心衰患者的死亡率。6、

ACEI

的用量：臨床試驗中推薦的ACEI

劑量較大，宜從小劑量開始，

逐漸增至最大耐受量或靶劑量，

一旦達到最大耐受量后，即可長期維持應用。ACEI

的耐受性約90%,

而不應按

癥狀的改善來調(diào)整劑量。起始治療前需注意利尿劑已維

持在最合適劑量。起始治療后1-2周內(nèi)應監(jiān)測腎功能和血

鉀，

以后定期復查。二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀177、ACEI

禁忌癥或須慎用的情況絕對禁用的情況：對ACEI

曾有致命性副作用的患者，如曾有血管神經(jīng)性水腫、無

尿性腎衰竭或妊娠婦女，絕對禁用ACEl。慎用的情況：雙側(cè)腎動脈狹窄；血肌酐水平顯著升高(>3mg/dl);高血鉀癥

(>5.5mmol/L);低血壓(收縮壓<80mmHg)。

低血壓患者需先經(jīng)其它處理，待

血液動力學穩(wěn)定后再決定是否應用ACEI。188、ACEI

的副作用與AⅡ

抑制有關的副作用：(1)低血壓：

很常見，

常見于用藥頭數(shù)天或加量時。

通常無癥狀，但如出現(xiàn)腎功能惡化，視覺模糊或昏厥

時就應注意。心衰患者伴RAS高度激活者易于出現(xiàn)低血壓，

臨床上可從顯著的低鈉血癥(<130mmol/L

)

來確定這類病人。當出現(xiàn)低血壓時，首先停用其他的擴血管劑。如病人無明顯液體潴留，可將利尿劑減量或

增加食鹽攝入。19(2)腎功能惡化：

腎灌注顯著減少腎小球濾過高度依賴AⅡ的出球小動脈收縮作用的病人；

如NYHAIV級或

低鈉血癥患者；最易發(fā)生腎功能惡化。重度心衰者應

用ACEI后約15-30%出現(xiàn)肌酐顯著升高(

>0.5

mg/dl

);而輕、中度心衰患者的發(fā)生率約5-15%。減少

利尿劑的用量通常可使腎功能改善。(3)鉀潴留：

心衰患者應用ACEI時可產(chǎn)生高鉀血癥，

嚴重時可引起心臟傳導障礙。高鉀血癥一般見于腎功能惡化的患者或同時口服鉀鹽或保鉀利尿劑者，特別

是有糖尿病的患者。20與激肽積聚有關的副作用：(1)咳嗽：

ACEI

引起的咳嗽約為5-

15%;亞洲人的發(fā)生率可

能更高，這也是ACEI

停藥的最常見的原因。

一般在用藥后頭數(shù)月內(nèi)發(fā)生，停藥后1-2周消失。再次用藥則數(shù)日內(nèi)即復發(fā)。如咳

嗽持續(xù)且困擾病人，則只能停用ACEI,可代之以AⅡ

受體拮抗劑。(2)血管神經(jīng)性水腫：

約<1%患者應用AC

EI后發(fā)生血管神經(jīng)性水腫

用，

C

一旦疑為血管神21l上后。?？傊?，

ACEI

目前已確定是治療慢性收縮性心力衰

竭的基石。所謂標準治療就是ACEI

單用或加用利尿劑；

NNYHIAⅡ、Ⅲ

級患者加用β-B。地高辛可合用亦可不用。目前已有的證據(jù)表明，ACEI

治療慢性收縮性心力衰竭是一類藥物的效應，各種ACEI

對心衰患者的癥狀、

臨床狀況、死亡率或疾病進展均無差別。各種ACEI

藥理學的差別如組織選擇性、ACE

結(jié)合部位、短或長效等，對臨床影響不大。因此在臨床實踐中，各種ACEI

均可

應用。221.SOLVD:StudyOfLeftVentricularDysfunction病人：2569例慢性心衰者藥物：

Enalaprll2.5～5.0mg/d隨訪：22～55個月結(jié)論：

Enalaprll+

傳統(tǒng)藥物能降低病死率及住院率。臨床試驗

：232.V-HeFT

:Vasodilator

Heart

FailureTrial

I病人：804例慢性心衰者藥物：

Enalapril10mg/d隨訪：0.5～5.7年結(jié)論：改善生活質(zhì)量，對心衰有益。臨床試驗

：24(

四

)

鈣

拮

抗

劑從理論上講，

Ca+

拮抗劑可用于慢性心衰的治療(因可擴張血管，減輕心臟負荷，又

能抗心肌缺血)。從臨床試驗結(jié)果看，并不支持心衰病人應用Ca++拮抗劑。二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀251.對收縮性心衰未證實有益，甚或有害，

故不主張應用。2.長效鈣拮抗劑對心衰的作用，有待進一步研究。PRAISE

試

驗為中

性的

。3.對舒張性心衰可應用。4.

心力衰竭合并下列情況者：(1)勞累性心絞痛：鈣拮抗劑可作為輔助用藥；(2)高血壓：

當利尿劑、ACE1

無效時，鈣拮抗劑可選

用

。5.

早期心肌梗塞合并心力衰竭。二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀26PRAISE試驗：

ProspectiveRandomizedAmlodipineSurvival

Evaluationtrial.病人：

1153例嚴重心衰者藥物：Amlodipine5～10mg/d隨訪：6

-

33個月。結(jié)果：中性的，對死亡無影響。臨床試驗

：27PRAISE-1B試驗正在進行中

，仍應用Amlodipine,觀察該藥對非缺血性心臟病心衰者死亡率的影響

。臨床試驗

：28(五

)

血

管

擴

張

劑1、對CHF

是有益的。因可降低心臟前后負荷，

改善血流動力學狀態(tài)。2、在洋地黃、利尿劑的基礎上應用。3、下列血管擴張劑用于CHIF已被淘汰，

因降壓

明顯，反射性致心動過速。哌

唑

嗪、

肼

苯

達

嗪

、

酚

妥

拉

明

。4、下列血管擴張劑仍用于CHF。硝普鈉、硝酸脂類、某些c-

阻斷劑(如壓寧定

)

。二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀29(六)其他治療心衰的藥物1

、PDE

抑制劑：為正性肌力藥物，使心輸出量

個。代表藥物：氨力依、米力儂。(1)PROMISE研究：長期口服米力儂可使

CHF

的死亡率128%。故對該類藥物持否定態(tài)

度。(2)只用于頑固性心衰的短期治療。二

、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀30二

、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀2、

兒茶酚胺類藥物：為正性肌力藥物。

代表藥物：多巴胺、多巴酚丁胺。(1)可使心肌耗氧量個、心率失常個、心衰惡

化。(2)多巴酚丁胺：

已很少在心衰中應用。(3)多巴胺：

只小劑量在嚴重心衰+低血壓

時應用。313、

生

長

激素

14

IUNN該藥使蛋白合成個

→使特發(fā)性擴張型心肌病者左室厚度顯著個

→使心室容積↓

→使心室

機械效率個

→改善心功能、改善癥狀、改善生活質(zhì)量。目前應用病例少，經(jīng)驗少。二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀324、

外

科

療

法(1)心肌動力成形術(shù)：

游離背闊肌包被心臟+起搏器刺激?？蓵菏剐牟總€。(2)左室縮容術(shù)：切除部分心肌、縮小心腔，改善心功能。用于心室腔高度擴大的心衰患者。(3)同種心臟移植術(shù)：應用病例較少。

(4)人工心臟：正處于研究階段。二、

治

療

心

衰

傳

統(tǒng)

藥

物

的

應

用

現(xiàn)

狀33目前抗心衰治療主要集中在：抑制交感神

經(jīng)活性、阻斷血管緊張素的作用及拮抗醛固酮

等。

因此，藥物治療心衰的新觀點主要包括四個方面：(一)β-受體阻滯劑的應用(二)醛固酮拮抗劑的應用(

三

)

ATI受

體

拮

抗

劑

的

應

用(四)胺碘酮的應用三

、

藥

物

治

療

心

衰

的

現(xiàn)

代

觀

念34臨

床

研

究

表

明

：溶

栓

劑

應

用，

可

改

善EF

值2～4%

;ACEI

的

應

用，

可改

善EF

值5～8%

;β-阻滯劑的應用，可改善EF

值8%以上主要見于擴張型心肌病心衰患者。(一)β-受體阻滯劑的應用：35心衰時自主神經(jīng)系統(tǒng)功能的變化：

心衰時均有心肌受

損情況，為適應這種情況，

自主神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生如下功

能的變化：即交感神經(jīng)興奮性增強。(1)通過壓力感受器等的作用，使正常的迷走神經(jīng)優(yōu)勢減弱，

從而交感神經(jīng)興奮性升高。(2)心衰時RAAS

被激活，這即使醛固酮分泌增加，也使交感神經(jīng)興奮性升高。1、

β

-阻滯劑治療心衰的機理36心衰時交感神經(jīng)興奮性升高的后果：

交感神經(jīng)興奮性高，分泌去甲腎上腺素及腎素增加，其作用有兩個方面的結(jié)果。(

1

)

近

期

效

應

：

可

獲

有

益

的

效

果

。

因

交

感

神

經(jīng)興奮性增強，使去甲腎上腺素水平上升，

從

而使心肌收縮及心排血量增加，可減輕肺瘀

血，減輕呼吸困難。1、

β

-阻滯劑治療心衰的機理37(Ii)長期效應：可出現(xiàn)不良后果。因為：①去甲腎上腺素(NE)

分泌增加→心臟后負荷個→

心肌肥厚與擴張；②NE

個

→刺激心肌細胞生長、

促使氧化

→

心肌細胞凋亡③NE

個→心肌需O2量個(因心率個、心縮力個)

→

肥厚的心肌缺O(jiān)?及能量供應更缺乏→心肌細胞死亡；1、

β

-阻滯劑治療心衰的機理38④NE

個→刺激纖維細胞增生→心肌纖維化；⑤促發(fā)血管壁肥厚；⑥促發(fā)動脈粥樣硬化的

發(fā)生與發(fā)展；⑦促血小板聚集；

⑧促發(fā)心肌梗塞。(3)另外，交感神經(jīng)興奮性個，易致心律失常，可促發(fā)猝死。1、

B-

阻滯劑治療心衰的機理391.

心衰時由于交感神經(jīng)興奮性個，給予正性肌力藥物，雖可改善癥狀，但可增加死亡率。2.

心衰時給予血管擴張劑，雖可改善癥狀，但對存活無益或很少有益。3.

心衰時給予ACEI

雖可延緩心肌的小結(jié)：40病理性生長過程，也能改善癥狀及提高生存率，

但服用ACEI后血漿中NE水平呈進行性個趨勢?？梢姡氤バ乃r有害的神經(jīng)體液因

素

(RAAS、

交感神經(jīng)系統(tǒng)、血管加壓素、細胞因子、內(nèi)皮素),就應該使用β-阻滯劑。小結(jié)：41(

1

)

第

一

代特點：非心臟選擇性β-阻滯劑，使β1、β2受體均活。

無附加作用(指阻斷β受體以外的作用)。不宜用于心衰的治療。代表藥物：無內(nèi)在擬交感活性藥：普萘洛爾、噻嗎洛爾、納多洛爾、索他洛爾。有內(nèi)在擬交感活性藥：

吲哚洛爾、氧烯洛爾、烯丙洛爾。2、

B-阻滯劑的分類：42(

2

)

第

二

代特點：心臟選擇性β-阻滯劑。多無附加作用?？稍囉糜谛乃サ闹委?。代表藥物：無內(nèi)在擬交感活性藥：阿替洛爾、美多洛爾、

艾司洛爾(有弱內(nèi)在擬交感活性)

。有內(nèi)在擬交感活性藥：醋丁洛爾。2、

β-阻滯劑的分類43(

3

)

第

三

代特

點

：●心臟非選擇性β-阻滯劑：主要阻斷β?

受體，一定程度

地阻斷β2受體，有的還阻斷α受體?！鹩懈郊幼饔??！?/p>

用于心衰的治療?！鹁鶡o或僅有弱內(nèi)在擬交感活性作用。2、

β-阻滯劑的分類44代表藥物：卡維洛爾：阻斷β1-受體+兼阻斷β2受體兼阻斷q受體。

擴張血管、抗氧化、抗自由基、Ca+2

拮抗劑、抑制SMC增殖。拉貝洛爾：阻斷β-受體+兼阻斷a受體。布興洛爾：阻斷β-受體+兼阻斷β2受體?？剐穆墒С?。比索洛爾：

阻斷阻斷β1受體+兼阻斷β2受體?？剐穆墒С?、

β-阻滯劑的分類45(

1

)

病

因

方

面

：主要用于擴張型心肌病心衰，其次為缺血性心肌病心衰、高血壓性心臟病心衰。對于慢性瓣膜性心臟病心衰或先天性心臟病

心

衰

的

資

料

尚

無

報

道

。(2)

心衰患者的血流動力學穩(wěn)定后再應用β-阻

滯劑，

即在充分保護藥物3、

β-阻滯劑在心衰治療中的應用463、β-阻滯劑在心衰治療中的應用(ACEI、

利尿劑、洋地黃)治療基礎上，加用β-阻滯劑

。(3)治療開始必須從小劑量開始。(4)遞增劑量時速度應逐漸減慢：開始時可一

周遞增一次劑量，

以后隨劑量的增大或遇

有不利因素時，可隔四周遞增一次劑量。(5)嚴密觀察心衰者癥狀、體征的變化，必要時可暫緩遞增劑量或減量β-阻滯劑。473、β-阻滯劑在心衰治療中的應用(6)清醒患者，心率大50次/分時，即可應用β-阻滯

劑

。(7)心衰患者血壓偏低時，不必加用過多的利尿劑及血管擴張劑，

以免影響β-阻滯劑的

應用，可加大ACEI

的用量。(8)心衰+心律失常時：不宜過早應用抗心律失常藥物(這是有害的),可首選β-阻滯劑(或胺碘酮),這可降低死亡率或猝死率。483、β-阻滯劑在心衰治療中的應用但β-阻滯劑與胺碘酮不可同步增量，可胺碘酮用至維持量后，再調(diào)整β-阻滯劑的用量。(9)選用脂溶性的比水溶性β-阻滯劑可能為好。國外動物試驗：脂溶性β-阻滯劑(心得安、美多洛爾、卡維洛爾等)可降低ANI

的死亡率，這可能與阻斷交感神經(jīng)活性有關。兼有親脂性

及親水性β-阻滯劑(比索洛爾)也可取。49(10)應用心臟非選擇性β-B

較心臟選擇性β-B

為好。(11)

應用無內(nèi)在擬交感活性的β-B

較有內(nèi)在擬交感活性的β-B

為好。(12)應選用有附加作用的β-B

為好。所以，治療心力衰竭，應選用第三代的β-B

較為為理想。50(1)

較早期的臨床試驗(17項資料):觀察例數(shù)不多，觀察時間不長。初步結(jié)果認為，β-阻滯劑治療組的死亡率及病情惡化率均有較明顯的下降。4、β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗51(2)MDC

試

驗：Metoprolol

in

Dilated

Cardiomyopathy.病人：383例擴張型心肌病心衰患者，

NYHIAI

一1級

EF≤40%隨訪：

12～18個月藥

物

：Metoprolol100～150mg/d結(jié)果：降低臨床惡化率、改善癥狀和心功能、

降低危險性34%、有良好的耐受性。4、

β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗52(3)CIBIS:Cardiac

InsufficiencyBisoprololStudy.病

人

：

6

4

1

例

心

衰

者

，NYHAIII-IV級，EF≤40%隨

訪

：1

.

90±0

.

1年藥

物

：Bisoprolol

1.25～5mg/d結(jié)果：擴張型心肌病亞組病人，其死亡率明顯<安慰劑組。4、β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗53(4)CiBIS-病人：264

7

例

心

衰

者

，NYHA

II-IV級

，EF≤3

5%隨訪：平均1.3年給藥：Bisoprolol

1.25～10mg/d結(jié)果：降低死亡率，總死亡率為11.8VS17.5%,心血管死亡率9VS12%,降低住院率，有良好的耐受4、

β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗54(5)MOCHA:MulticenterOralCarvedilolHeart

failure

Assesment.病人：345例心衰者，

EF≤35%隨訪：6個月藥物：Carvedllol6.25mgX2/d,12.5mgX2/d,25mgX2/d結(jié)果：

降低病死率，

降低住院率，改善左室功能且呈量效關系；

有良好的耐受性。4、

β-阻滯劑治療心衰的臨床試驗55(

6

)

目

前

正

在

進

行

的

臨

床

試

驗①BEST:Beta-blocker

Evaluation

SurvivalTrial目的：

評價β-阻滯劑

(Bucindolol)存活率的試驗。病

人：

2

8

0

0

例

心

衰

者，EF≤35%隨

訪

：

2

1

8

個

月藥物：Bucindolol3-20mg/d結(jié)果：

尚未完成對心衰病人56②MERIT-HF:MetoprololCR/XLRandomized

Intervention

Trial

in

HeartFailure目的：評價Metoprolol

對心衰病人死亡率的影響病人：3200例心衰者，

NYHIA

II-II級，

EF≤40%藥物：

Metoprolol

200mg/d結(jié)果：

尚未完成，預期2000年完成。(

6

)

目

前

正

在

進

行

的

臨

床

試

驗57(

6

)

目

前

正

在

進

行

的

臨

床

試

驗③COMET:Carvedilol

or

Metoprolol目的：對比Carvedllol及Metoprolol

對心衰的作用病

人：3073

例

心

衰

者，NYHAII-I級，EF≤35%藥

物：Carvedilol/Metorolol隨訪：平均36個月結(jié)果：

尚未完成58④COPER-NICUS:Carvedilol

ProspectiveRandomized

Cumulative

Survival

Trial目的：

Carvedlol前瞻性隨機累積存活試驗病人：2500例心衰者，

NYHA

III

b-IV級，EF≤25%隨訪：平均36個月藥物：

Carvedilol/Placebo結(jié)果：

尚未完成(

6

)

目

前

正

在

進

行

的

臨

床

試

驗591.

心衰時應用醛固酮拮抗劑的機理(1)心衰時可致繼發(fā)性醛固酮增加①心衰時，

心輸出量↓,通過壓力感受器反射性使交感神經(jīng)活性增強，使NE分泌↑,后者可激活RAAS,從而使醛固酮個。②心衰時由于過分限鹽，致稀釋性低血鈉；可激活RAAS,而使醛固酮個。(

二

)

醛

固

酮

拮

抗

劑

的

應

用60活RAAS,而使醛固酮個。④由于應用利尿劑，過分限水，致低血容量?？杉せ頡AAS,

而使醛固酮個

。⑤心衰時，

由于血容量及腎灌注壓均↓,使醛固酮清除率↓,而致醛固酮1。隨心衰的惡化，RAAS

活

性

1

,

從

而

血中醛固酮水平更個。(

二

)

醛

固

酮

拮

抗

劑

的

應

用③由于應用保鉀利尿劑或已有腎功↓,致高血鉀。激可61①增加心臟壓力負荷。因心衰時激活RAAS致全身小動脈收縮，血壓個。②增加心臟容量負荷。因醛固酮可促腎小管Na+重吸收，故使血容量個；另

外，RAAS可拮抗心納素，也使Na+,H?O

潴留，也使血容量個。(2)血中醛固酮個對心臟的危害62③可使心肌重建，心肌纖維化。因心衰激活RAAS,使心肌實質(zhì)細胞及間質(zhì)細胞均可增加，從而使心肌肥厚及心肌纖維化，這可使心臟收縮功能及舒張功能均↓,從而使心衰加重。④醛固酮可影響心肌內(nèi)K+平衡，使排K*增加。63⑤鎂丟失。ALD增加尿鎂的排泄，而獨立地引起鎂丟失。AⅡ則對血鎂水平的影響極微。ACEI使血鎂水平僅升高2%。而螺旋內(nèi)酯則可升高13%。心衰時，

由于應用排鎂利尿劑使鎂的丟失更為突出，而ALD的排鎂作用更使之加劇。低鎂的有害作用是很重要的，可引起冠脈收縮和心律失常。

變異性心絞痛患者還可使冠脈痙攣的發(fā)作增加。低鎂血癥的心衰患者，室性早搏增加，靜脈或口服補鎂后，室性心率失常即減少。(2)血中醛固酮個對心臟的危害64⑥

交感激活。近年來的證據(jù)表明，ALD加強兒茶酚胺(CA)

的作用。其確切的機制還不清楚，可能是阻斷心肌對CA的

攝取，細胞外CA增加可誘發(fā)心率失常和心肌缺血；

然而，

當細胞外CA被心肌細胞攝取后，則CA很快被代謝、

滅活。因而ALD可加劇CA的致心率失常和促心肌缺血的

作用。65⑦副交感/壓力反射抑制。只是在最近，才發(fā)現(xiàn)ALD有降低副交感神經(jīng)活性的作用。人體研究表明，在同等的壓力刺激下，ALD使反射心動

過緩的反應減半。心衰患者，螺旋內(nèi)酯在6-10AM之間降低心率最顯著,盡管同時伴有血壓降低。愈來愈多的證據(jù)表

明，副交感神經(jīng)性與心血管疾病的存活率有關。心率變異中的副交感成分獨立的與心血管疾病預后有關。在任何特定的射血分數(shù)，

HRV中副交感成分減少可使死亡率增加2-3

倍

。66因此，有學者提出，刺激副交感神經(jīng)可作為一種新

的干預手段。⑧誘發(fā)心肌缺血。ALD增加交感神經(jīng)活性而增加心

率、心肌耗氧和冠脈張力，導致心肌缺血。ALD引起鎂丟失可致冠脈收縮。此外，

ALD引起左室肥厚，使冠脈

儲備力降低。67⑨誘發(fā)室律失常。ALD引起低鎂、交感活性增加、副交感活性降低、心肌纖維化和心肌缺血的綜合機制

可誘發(fā)室律失常。Arora、Somari

應用狗冠狀動脈結(jié)扎模型，輸注腎上腺素或ALD,

觀察室律失常的情況。結(jié)果：ALD的致心律失常效應較腎上腺素更為明顯而持久，且呈劑量依賴性。且室律失常迅速發(fā)生，提示不大可能是繼發(fā)于低鎂和/或低鉀。此外，

ALD水平有日夜變化，6-10Am最高，與猝死

時間一致，螺旋內(nèi)酯可明顯降低心衰患者6-10Am的心

率，但對其他時間的心率則有輕微作用。68由上可見，

ALD(醛固酮)的有害作用包括短期和長

期作用，短期作用主要是自主神經(jīng)平衡失調(diào)：

即不僅

使交感活性增加，還抑制副交感活性。長期作用主要

是促進心肌纖維化和心肌重構(gòu)。ACEI可急性降低ALD水平，但長期應用作用很弱；ACEI能降低靜息ALD水平，但不能降低運動后的ALD水平升高。所以，血中醛固酮

上升是影響心衰預后的重要因素，而且β-阻滯劑的應

用也不能解除醛固酮水平上升，故心衰中應用抗醛固

酮制劑是不可忽視的。69(1)也是在應用ACEI、

排K+利尿劑及洋地黃的

基

礎

上，

來

應

用

安

體

舒

通

。(2)應以最小有效劑量服用為宜。25mg/d

(

國

外

)

,

2

0mg/d

(國內(nèi))。RALES:Randomized

AIdactoneEvaluation

Study.病人：

200例心衰患者2.

抗醛固酮制劑

-

安體舒通的應用70藥

物

：Aldactone隨訪：

12周結(jié)果：25mg/d為宜。(3)地戈辛+安體舒通，

效果優(yōu)于單用安體舒通

(4)安體舒通在心衰治療中的獲益，

已遠遠超過它的利尿作用，

一年后死亡率下降24%,

死亡危險性下降30%以上。2.

抗

醛

固

酮

制

劑

-

安

體

舒

通

的

應

用71(

三

)

ATⅡ

受

體

阻

斷

劑

的

應

用1.

心衰時應用ATI

受體阻斷劑的機理ATI

對心衰病人的危害

在心衰病人中RAS活性個，使ATⅡ形成個，

ATI對心臟可產(chǎn)生下列

不良影響。在細胞水平:①促血管重塑：

因ATI

促血管SMC

增生，故使血管重塑。72(

三

)

AT

受

體

阻

斷

劑

的

應

用②促

心室重塑：因ATI

促

心肌細胞生長與增生，促膠原纖維合成，故使心室重構(gòu)。在器官水平：①促血管收縮：因A

TI

刺激動脈S

MC

收縮，使外周血管阻力個，此作用為NE

的10-40倍。②增強心肌收縮力，促使心肌肥厚。③可興奮交感神經(jīng)，釋放NE,從而產(chǎn)生一系列心血管損害。73④可興奮大腦口渴中樞，釋放精氨酸加壓素。⑤對腎臟的作用：

抑制腎臟腎素釋放，

刺激腎小球血管收縮，

出球小動脈收縮>入球小動脈收縮。⑥對腎上腺的作用：促腎上腺皮質(zhì)球狀帶分泌醛固酮

，

增

加

腎

小

管

對

鈉

的

重

吸

收

。(

三

)

ATⅡ

受

體

阻

斷

劑

的

應

用74⑦還使釋放前列環(huán)素個。⑧還抑制壓力感覺器的敏感性。ATI

的作用是多方面的，但主要是致血管阻力個，使血容量個，促細胞生長與增生。2.

對RAS

作用的干預因心衰時RAS

活性個，對

心血管有害，故應干預RAS

的作用。在藥理上

阻滯RAS

的作用，有四個部位。(

三

)

ATⅡ

受

體

阻

斷

劑

的

應

用75(1)腎素抑制劑(β

-

阻滯劑):阻滯血管緊張素原轉(zhuǎn)變?yōu)檠芫o張素1。(2)ACEI:阻

滯

血

管

緊

張

素1

轉(zhuǎn)

變

為

血

管

緊

張

素1(ATI),但它不能完

全阻

滯ATI的

形成，因尚有非ACE

(胃促胰酶CAGE、

組織

蛋

白

酶G

等

)

途

徑

也

能

產(chǎn)

生ATI。(

三

)

ATⅡ

受

體

阻

斷

劑

的

應

用76有研究認為，在心血管中產(chǎn)生ATI

的重要酶是胃促胰酶，尤其在心臟中只有10%的ATI

是

由ACE途徑產(chǎn)

生的，而80%

的ATI

由胃促胰酶所產(chǎn)生的。(3)

ATI

受體拮抗劑：阻滯由ATI

亞型AT?受體所介導的ATI

功能。(4)

AT?受體拮劑：阻滯由ATI

受體亞型AT2受體所介導的ATI

功能。(

三

)

ATⅡ

受

體

阻

斷

劑

的

應

用77有

下

列

四

種

亞

型(1)AT?受體：這是目前了解最多的一種，主要分布在人的心血管、腎、腦、肺及腎上腺

皮質(zhì)。ATI

受體的主要生理功能即是通過AT?受體來介導的。AT1受體的功能：3

、ATI

受

體

亞

型

及

功

能78①使血管收縮，外周血管阻力個。②使心肌收縮力個，使心肌肥厚。③促醛固酮釋放個，使水、鈉潴留。④促血管加壓素釋放個。⑤促血管SMC

合成。⑥增強C

NS的效應：如壓力反射、交感神經(jīng)活性等。3

、ATm受體亞型及功能79(2)AT2受體：主要分布在人胚胎組織中，在人腦、

腎上腺髓質(zhì)、子宮及卵巢中也有分布。AT2

受體功能：①與AT

?受體功能恰好相反。②調(diào)節(jié)組織生長，促進分化。③可能有擴血管作用。(3)AT?受體：

目前了解甚少，只在單個神經(jīng)細胞中被證實。(4)AT?

受體：尚未被克隆。3

、ATm受體亞型及功能80目前只有AT1受體亞型拮抗劑

(AT?

RA),是在受體水平阻斷任何途徑產(chǎn)生的ATI,且副作用少。有下列三大類(統(tǒng)稱Sartan

類

):(1)二苯四咪唑類AT?RA:

以

Losartan為代表。4、AT

受體拮抗劑81(2

)

非

二

苯四咪唑類AT?RA:以Eprosartan

為代表。此外尚有BIBR-2771。(3)非雜環(huán)類AT?

RA:以

Valsartan

(代

文

)

為

代

表

。4、AT

受體拮抗劑此外尚有Candesartan、Irbesartan、D8731、FK239、

SC52458ICl、82(1)AT?RA

的主要作用：擴血管、降低血壓，

減輕心臟前后負荷，減低心肌細胞收縮，

不影響心率

。(

2

)

各種AT?

RA

的臨床藥理作用相似，阻滯AT?

受

體亞型的特異性相同。(3)不同的AT?

RA,拮抗AT?受體亞型的強度不同，選擇性作用AT?與AT2

受體亞型的比值不同。5、AT?RA

藥理特點：83據(jù)檢測，選擇性阻滯AT?與AT2受體亞型的

強

度

比

值

，各

種Sartan

都

在

1

0

0

0

0倍以上，但以Valsartan最強。

另外，對AT受體亞型的選擇性，

Valsartan也高于Losartan

。

由上可見，Valsartan

的作用>Losartan。5、AT?RA

藥理特點：84(4)

各

種AT?

RA的化學活性物，也不盡相同，有的是母體，有的是代謝產(chǎn)物。

例如Losartan

的母體及代謝產(chǎn)物E-3174

均有活性，且E-3174

對AT

受體亞型的親和力強于

母體10倍，作用強度也大15-20倍，其清除半

衰

期

也

比

母

體

明

顯

延

長

。5、AT?RA

藥理特點85因已有研究證實，

阻斷RAS

在心衰的治療中具有重要意義，故有人試用AT?RA

來治療心衰。經(jīng)臨床觀察認為，

Losartan

25～50mg/d

最好，用藥后12周，

心衰者的肺毛壓、血壓及血管阻力均顯著↓(2019,

Crozler)。6、

AT?RA

在心衰中的應用86ELITE

試驗：

Evaluation

of

Losartan

lnTheElderly.病人：722例老年心衰患者，

EF≤40%藥物：Losartan

12.5-50mg/d隨訪：48周結(jié)果：降低患者病死率；

降低患者住院率，耐受性好；優(yōu)于Captopril。6、

AT?RA

在心衰中的應用87(1)目前認為，治療心衰時給予Losartan