慢性淋巴細(xì)胞白血病診治指南

中國慢性淋巴細(xì)胞白血病診治指南

1編輯版ppt近年，慢性淋巴細(xì)胞白血病（CLL）的基礎(chǔ)研究、新的預(yù)后標(biāo)志、診斷標(biāo)準(zhǔn)及治療等方面取得了巨大進(jìn)展，為提高我國臨床醫(yī)生對CLL診斷、鑒別診斷及規(guī)范化治療水平，中華醫(yī)學(xué)會血液學(xué)分會制定了此指南。中華血液學(xué)雜志,2011,32(7):507簡介2編輯版ppt定義慢性淋巴細(xì)胞白血病/小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（CLL/SLL）是一種成熟B淋巴細(xì)胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細(xì)胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。所謂的T-CLL現(xiàn)歸為T幼稚淋巴細(xì)胞白血?。═-PLL）。3編輯版ppt臨床表現(xiàn)中位發(fā)病年齡在65歲左右，起病緩慢隱襲，可有疲乏無力、體力下降、盜汗、食欲減退和虛弱等表現(xiàn)，疾病晚期可出現(xiàn)體重減輕、反復(fù)感染、出血和嚴(yán)重的貧血癥狀。80%以上患者有淋巴結(jié)腫大，50%的患者有輕到中度的脾臟腫大，部分患者疾病晚期可有肝臟腫大。胸骨壓痛罕見。部分患者可出現(xiàn)皮損。CLL易并發(fā)自身免疫性疾病，20%的患者直接抗人球蛋白試驗(yàn)陽性，其中近半數(shù)有自身免疫性溶血性貧血（AIHA）表現(xiàn)。少數(shù)合并免疫性血小板減少癥（ITP）、純紅細(xì)胞再生障礙性貧血（PRCA）。10%~15%患者轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤/白血病，最常見轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞淋巴瘤，稱為Richter綜合征。4編輯版ppt診斷標(biāo)準(zhǔn)

⑴外周血B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)

5

109/L，且

3個(gè)月。B細(xì)胞<5

109/L，存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致血細(xì)胞減少，也可診斷CLL；⑵血涂片中的白血病細(xì)胞特征性的表現(xiàn)為小的、成熟淋巴細(xì)胞，胞質(zhì)少、核致密、核仁不明顯、染色質(zhì)部分聚集。涂抹細(xì)胞也是CLL的特征。外周血淋巴細(xì)胞中幼稚淋巴細(xì)胞<55%；⑶典型的免疫表型：CD5+、CD10-、CD19+、FMC7-、CD23+、CD43+/-、CCND1-。表面免疫球蛋白（sIg）、CD20、CD22及CD79b弱表達(dá)（dim）。白血病細(xì)胞限制性表達(dá)

或

輕鏈。備注：⑴B淋巴細(xì)胞<5109/L，存在CLL細(xì)胞骨髓浸潤所致血細(xì)胞減少，診斷CLL；⑵免疫表型不典型CLL：sIgbright,CD20bright,CD23-/dimFMC7+,IHC檢測CCND1或FISH檢測t(11;14)5編輯版ppt診斷標(biāo)準(zhǔn)SLL：與CLL是同一種疾病的不同表現(xiàn)。具有CLL的組織形態(tài)與免疫表型特征。診斷標(biāo)準(zhǔn)：⑴淋巴結(jié)和/或脾、肝腫大；⑵無骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少；⑶外周血B細(xì)胞<5×109/L。單克隆B淋巴細(xì)胞增多癥（MBL）：MBL是指健康個(gè)體外周血存在低水平的單克隆B淋巴細(xì)胞。診斷標(biāo)準(zhǔn)：⑴B細(xì)胞克隆性異常；⑵B淋巴細(xì)胞<5×109/L；⑶無肝脾淋巴結(jié)腫大（所有淋巴結(jié)<1.5cm）；⑷無貧血及血小板減少；⑸無LPD的其他臨床癥狀。根據(jù)免疫表型將分為二類：即CD5+MBL（CLL樣表型）或CD5-MBL（非CLL樣）。6編輯版pptCLL積分系統(tǒng)MarkerScorepoints10CD5PositiveNegativeCD23PositiveNegativeFMC7NegativePositivesIgWeakStrongCD22/CD79bWeakStrongCLL：3-5分；非CLL

B-LPD：0-2分CLL典型免疫表型：sIgM±IgD,CD5,CD19,CD20(weak),CD22(weak),CD79a,CD23,CD43,CD11c(weak),CD10-,CCND1-,FMC7±,CD79b±MoreauEJ,etal.AmJClinPathol,1997,108:3787編輯版ppt分期：Rai和Binet分期系統(tǒng)Rai分期Binet分期危險(xiǎn)分組生存期(年)0期.僅有外周血和骨髓中淋巴細(xì)胞增多

A期.<3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大，Hb>100g/L，PLT>100×109/L低危14-17Ⅰ期.淋巴細(xì)胞增多伴淋巴結(jié)腫大B期.

3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)腫大,Hb>100g/L，PLT>100×109/L中危5-7Ⅱ期.淋巴細(xì)胞增多伴肝和/或脾腫大Ⅲ期.淋巴細(xì)胞增多伴Hb<110g/LC期.Hb<100g/L,和/或PLT<100×109/L,不管淋巴結(jié)區(qū)域累及多少高危2-3Ⅳ期.淋巴細(xì)胞增多伴PLT<100×109/L

外周血淋巴細(xì)胞>15109/L（持續(xù)4周）和骨髓淋巴細(xì)胞40%淋巴結(jié)區(qū)包括：⑴頭部和頸部，包括咽淋巴環(huán)；⑵腋窩；⑶腹股溝；⑷可觸及的脾臟；⑸可觸及的肝臟。[體檢?。?！]8編輯版ppt預(yù)后評估預(yù)后良好預(yù)后不良DNA測序：IGHV

2%突變

2%突變流式細(xì)胞術(shù)CD38ZAP70

30%

30%

20%

20%預(yù)后不良預(yù)后中等預(yù)后良好del(11q)del(17p)正常+12單純del(13q)間期細(xì)胞遺傳學(xué)（FISH）IGHV基因突變及其流式替代標(biāo)志VH3-21基因使用陽性標(biāo)準(zhǔn)？；治療前、換方案前重復(fù)FISH檢查9編輯版ppt鑒別診斷B幼稚淋細(xì)胞白血?。≒LL）毛細(xì)胞白血?。℉CL）套細(xì)胞淋巴瘤（MCL）

脾邊緣區(qū)淋巴瘤（SMZL）濾泡淋巴瘤（FL）小淋巴細(xì)胞淋巴瘤（SLL）：淋巴結(jié)/脾腫大、無骨髓浸潤所致的血細(xì)胞減少及外周血B細(xì)胞<5

109/L。10編輯版ppt鑒別診斷形態(tài)學(xué)特征CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL細(xì)胞大小小中中/大中小很小染色質(zhì)成塊致密疏松/棉絮狀斑點(diǎn)狀致密致密核仁無/小顯著無無/小無無核形規(guī)則規(guī)則腎形切跡規(guī)則核裂細(xì)胞質(zhì)甚少中豐富/絨毛中少甚少鑒別診斷免疫表型CLLB-PLLHCLMCLSMZLFL積分3~50~201~20~20~1CD5++-/+陰性+++-CD23++-/+陰性-/+-/+-/+sIg弱表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)FMC7-/+++++++++++CD79b弱表達(dá)強(qiáng)表達(dá)中等表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)強(qiáng)表達(dá)CCND1陰性陰性弱表達(dá)陽性陰性陰性鑒別診斷

FISHCLLB-PLLHCLMCLSMZLFLdel(13q)40%~50%存在無存在存在無del(11q)20%存在無存在存在無+1215%罕見罕見/無罕見無罕見del(17p)10%50%無存在罕見無/罕見t(11;14)無存在無無t(14;18)無無無存在del(7q)/+3無無存在無治療指征符合下述任何一項(xiàng)即開始治療。不符合治療指征的患者，每2~6個(gè)月隨訪：隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、臨床癥狀、肝脾淋巴結(jié)腫大等。1．進(jìn)行性骨髓衰竭的證據(jù)：表現(xiàn)為血紅蛋白和/或血小板進(jìn)行性減少。2．巨脾（如左肋緣下

6cm）或進(jìn)行性或有癥狀的脾腫大。3．巨塊型淋巴結(jié)腫大（如最長直徑

10cm）或進(jìn)行性或有癥狀的淋巴結(jié)腫大。4．進(jìn)行性淋巴細(xì)胞增多，如2個(gè)月內(nèi)增多

50%，或淋巴細(xì)胞倍增時(shí)間（LDT）

6個(gè)月。當(dāng)初始淋巴細(xì)胞

30

109/L，不能單憑LDT作為治療指征。14編輯版ppt治療指征5．淋巴細(xì)胞數(shù)

200

109/L，或存在白細(xì)胞淤滯癥狀。6．自身免疫性溶血性貧血（AIHA）和/或血小板減少（ITP）對皮質(zhì)類固醇或其他標(biāo)準(zhǔn)治療反應(yīng)不佳。7．至少存在下列一種疾病相關(guān)癥狀：－在以前6月內(nèi)無明顯原因的體重下降≥10%。－嚴(yán)重疲乏[如ECOG體能狀態(tài)≥2；不能進(jìn)行常規(guī)活動(dòng)]。－無感染證據(jù)，發(fā)熱

38.0℃，≥2周。－無感染證據(jù)，夜間盜汗

1個(gè)月。8．患者意愿。9．臨床試驗(yàn)。15編輯版ppt治療前檢查評估：必需治療前必需進(jìn)行全面評估的參數(shù)，初診CLL患者必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目：①病史；②體格檢查：特別是淋巴結(jié)包括咽淋巴環(huán)和肝脾的大??；③體能狀態(tài)：ECOG及疾病累積評分表（CIRS）評分；④B癥狀：盜汗、發(fā)熱、體重減輕；⑤血常規(guī)檢測，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)及分類、血小板計(jì)數(shù)、血紅蛋白等；⑥血清生化檢測，包括肝腎功能、電解質(zhì)、乳酸脫氫酶、

2-微球蛋白等；⑦骨髓活檢±涂片：治療前、療效評估及鑒別血細(xì)胞減少原因；⑧HBV檢測；⑨如擬采用蒽環(huán)類或蒽醌類藥物治療，超聲心動(dòng)圖檢查；⑩育齡女性妊娠試驗(yàn)。特殊情況下檢測：免疫球蛋白定量；網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)；治療前胸部/腹部/骨盆CT；生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。（下頁具體）16編輯版ppt治療前檢查評估-特殊情況需要免疫球蛋白定量檢測：反復(fù)感染時(shí)，指導(dǎo)IVIG。網(wǎng)織紅計(jì)數(shù)和直接抗人球蛋白試驗(yàn)：貧血時(shí)，AIHA?治療前胸部/腹部/骨盆CT，特別是外周存在淋巴結(jié)腫大和癥狀并且提示可能存在巨塊型淋巴結(jié)。

2-微球蛋白。治療前單側(cè)的骨髓活檢（±涂片）。生育和精子庫相關(guān)問題的討論等。對于懷疑存在Richter轉(zhuǎn)化的患者可以行PET/CT以指導(dǎo)淋巴結(jié)活檢的部位。17編輯版ppt體能狀態(tài)評分及疾病累積評分

改良疾病累積評分表（M-CIRS量表）累及系統(tǒng)評分（0～4）心臟_________高血壓_________血管及血液系統(tǒng)_________呼吸系統(tǒng)_________眼耳鼻喉咽_________上消化道_________下消化道_________肝臟_________腎臟_________泌尿系統(tǒng)_________肌肉骨骼系統(tǒng)_________神經(jīng)系統(tǒng)_________內(nèi)分泌代謝_________精神心理_________總分_________體能狀態(tài)ECOG(美國東部腫瘤協(xié)作組)評分：

0

正常生活

1

有癥狀，但不需臥床，生活可以自理

250%以上時(shí)間不需臥床，偶需照顧

350%以上時(shí)間需臥床，需特殊照顧

4

臥床不起注：合并癥的評價(jià)MCIRS量表包括14個(gè)方面，每個(gè)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重程度均分為5級：0：I級——沒有損害1：II級——輕微損害，但不干擾正?；顒?dòng)，無需治療，預(yù)后良好2：III級——中度損害，干擾正常活動(dòng)，需要治療，預(yù)后良好3：IV級——重度損害，可能致殘，立即需要治療，預(yù)后較差4：V級——致命性損害，需要緊急治療，預(yù)后嚴(yán)重。若同一系統(tǒng)同時(shí)出現(xiàn)一個(gè)以上疾病時(shí)，只需記錄最嚴(yán)重的疾病。SalviF,etal.JAmGeriatrSoc,2008,56:192618編輯版ppt初治患者一線治療選擇需要根據(jù)FISH結(jié)果、年齡及身體適應(yīng)性分層治療：無del(17p)或del(11q)伴del(17p)

伴del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)不明（未做FISH）：治療同無del(17p)或del(11q)

19編輯版ppt無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦存在嚴(yán)重伴隨疾病的虛弱患者（不能耐受氟達(dá)拉濱類似物）苯丁酸氮芥

潑尼松環(huán)磷酰胺

潑尼松單用利妥昔單抗皮質(zhì)類固醇沖擊療法20編輯版ppt無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦

≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病

70歲的患者苯丁酸氮芥±潑尼松

利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松

利妥昔單抗利妥昔單抗氟達(dá)拉濱＋利妥昔單抗氟達(dá)拉濱<70歲≥70歲但無嚴(yán)重伴隨疾病的患者：化學(xué)免疫治療氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺＋利妥昔單抗氟達(dá)拉濱＋利妥昔單抗氟達(dá)拉濱＋環(huán)磷酰胺氟達(dá)拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松

利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松

利妥昔單抗

21編輯版ppt伴del(17p)患者的治療推薦氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗大劑量甲潑尼龍±利妥昔單抗氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺氟達(dá)拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松±利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松

利妥昔單抗無有效方案，推薦首選臨床試驗(yàn)。22編輯版ppt伴del(11q)患者的治療推薦≥70歲或存在嚴(yán)重伴隨疾病的<70歲患者苯丁酸氮芥±潑尼松±利妥昔單抗環(huán)磷酰胺±潑尼松

利妥昔單抗減低劑量的氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗利妥昔單抗氟達(dá)拉濱+利妥昔單抗氟達(dá)拉濱23編輯版ppt伴del(11q)患者的治療推薦<70歲或≥70歲但無嚴(yán)重伴隨疾病（化學(xué)免疫治療）氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺氟達(dá)拉濱苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松24編輯版ppt復(fù)發(fā)難治患者的治療選擇復(fù)發(fā)/難治患者，根據(jù)重復(fù)FISH檢查結(jié)果、持續(xù)緩解時(shí)間、年齡及身體適應(yīng)性分層治療無del(17p)或del(11q)伴del(17p)伴del(11q)細(xì)胞遺傳學(xué)不明（未做FISH）25編輯版ppt無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦持續(xù)緩解>2年：重復(fù)一線治療方案。持續(xù)緩解<2年且年齡

70歲化學(xué)免疫治療：減低劑量的氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺+利妥昔單抗大劑量甲潑尼龍±利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松劑量密集利妥昔單抗新鮮冰凍血漿＋利妥昔單抗26編輯版ppt無del(17p)或del(11q)患者的治療推薦持續(xù)緩解<2年且年齡

70歲或年齡

70歲無嚴(yán)重伴隨疾?。夯瘜W(xué)免疫治療：

FCR、CHOP

利妥昔單抗

HyperCVAD

利妥昔單抗劑量調(diào)整的EPOCH

利妥昔單抗奧沙利鉑+氟達(dá)拉濱+阿糖胞苷

利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松CHOP：環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松HyperCVAD（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+地塞米松與大劑量甲氨蝶呤/阿糖胞苷交替）27編輯版ppt伴del(17p)患者的治療推薦CHOP

利妥昔單抗HyperCVAD

利妥昔單抗奧沙利鉑＋氟達(dá)拉濱＋阿糖胞苷

利妥昔單抗大劑量甲潑尼龍

利妥昔單抗新鮮冰凍血漿＋利妥昔單抗苯丁酸氮芥±潑尼松環(huán)磷酰胺±潑尼松28編輯版ppt伴del(11q)或細(xì)胞遺傳學(xué)不明患者的治療推薦同無del(17p)或del(11q)CLL患者的治療方案29編輯版ppt維持治療維持治療：意義不明確。30編輯版ppt造血干細(xì)胞移植由于自體造血干細(xì)胞移植療效并不優(yōu)于化學(xué)免疫治療，不推薦采用。異基因造血干細(xì)胞移植是CLL的唯一治愈手段，但由于CLL主要為老年患者，僅少數(shù)適合移植。適應(yīng)證：①氟達(dá)拉濱耐藥：對嘌呤類似物為基礎(chǔ)的治療失敗或治療后12個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)②具有p53基因異常的患者③伴del(11q)的患者，初始治療失敗或僅獲部分緩解④Richter轉(zhuǎn)化患者。31編輯版ppt并發(fā)癥治療Richter綜合征：彌漫大B細(xì)胞/霍奇金淋巴瘤轉(zhuǎn)化的CLL患者，大多數(shù)預(yù)后很差，中位生存期大多不超過一年，治療建議參照侵襲性淋巴瘤的治療方案。2.自身免疫性血細(xì)胞減少癥：激素是一線治療。激素?zé)o效的患者可選擇靜脈注射丙種球蛋白（IVIG）、利妥昔單抗、環(huán)孢素A及脾切除等。3.感染：感染的防治包括：CLL化療前后病毒、細(xì)菌、真菌感染的預(yù)防和治療；乙肝病毒攜帶者治療中的預(yù)防等。32編輯版ppt支持治療1.CLL患者存在較大感染風(fēng)險(xiǎn)，反復(fù)感染的患者IVIG維持最低值IgG5g/L。2.每年接種流感疫苗、每5年接種肺炎球菌疫苗，避免所有活疫苗的接種。33編輯版ppt療效標(biāo)準(zhǔn)-1參數(shù)CRPRPDA組淋巴結(jié)腫大肝腫大脾腫大

PBALCBM反映腫瘤負(fù)荷無>1.5cm無無<4109/L增生正常,L<30%,無淋巴小結(jié)增生低下則為CRi縮小

50%縮小

50%縮小

50%較基線降低

50%增大

50%增大

50%增大

50%較基線升高

50%B組

PLT