細(xì)菌的耐藥機(jī)制與抗菌藥物的選擇

細(xì)

菌的

耐

藥

機(jī)

制

與

抗

菌

藥

物的

選

擇主要內(nèi)容·

一、細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀·二、近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌·

三

、

細(xì)菌

耐

藥機(jī)

制·四、減少細(xì)菌耐藥的方法·五、重要感染標(biāo)本的采集方法●

六、藥敏結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)及臨

床

意

義·

七、抗菌藥物的合理使用和常見(jiàn)耐藥菌的治療-

-

達(dá)

爾

文有

微

生

物

就

有

耐

藥

性

，

有

抗

菌

藥

就

會(huì)

出

現(xiàn)

耐

藥

性

。適

者

生

存細(xì)

菌

耐

藥

性

的

產(chǎn)

生●

1929年Fleming

發(fā)現(xiàn)青霉素并隨后由Florey

和Chain

用于臨床而取得驚人的效果，

這標(biāo)志著抗生素時(shí)代的到來(lái)，

它使人類(lèi)的平均壽命延長(zhǎng)了15年以上。但是，

隨著青霉

素的廣泛應(yīng)用，

發(fā)現(xiàn)了耐藥菌的產(chǎn)生。1941年用2萬(wàn)單位

青霉素能夠控制的感染逐步上升到用20萬(wàn)、100萬(wàn)甚至更

高的單位才能控制，

人們第一次把細(xì)菌耐藥性的問(wèn)題提到重要的日程?！た茖W(xué)家在不太長(zhǎng)的日子里開(kāi)發(fā)出了半合成抗生素，

有

力地解決了當(dāng)時(shí)的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題。但是，隨著更多

的抗生素特別是第二代和第三代頭孢菌素的廣泛使用，

產(chǎn)生了甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(methi—cillinresistant

Staphylococcusaureus,MRSA),它

對(duì)

許多抗生素產(chǎn)

生耐

藥

性。細(xì)菌

耐

藥

性問(wèn)

題又

被

第二

次

提

到

了重要的日程。半合成抗生素的開(kāi)發(fā)和MRSA的出現(xiàn)都

是抗生素化療史上的重大事件，

記述了人們與細(xì)菌斗

爭(zhēng)歷史的一個(gè)側(cè)面?！?/p>

據(jù)統(tǒng)計(jì)，

1992年美國(guó)13000人死于耐藥菌的感染，1995年在臨床發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌有96%是耐藥菌，1998

年60萬(wàn)耐藥菌感染病人的醫(yī)療費(fèi)增加370萬(wàn)美元?！?guó)內(nèi)的有關(guān)資料表明，

1998年的MRSA出現(xiàn)頻率比1996

年高3倍，

青霉素耐藥肺炎鏈球菌(penicillinresistant

Streptococcuspneu—moniae,PRSP)

的

出現(xiàn)頻率高達(dá)30%。

一度被認(rèn)為不治之癥的結(jié)核病曾用

鏈霉素治愈，但近年來(lái)出現(xiàn)的對(duì)這些藥物都產(chǎn)生耐藥

性的結(jié)核分枝桿菌令人擔(dān)憂。這些耐藥菌成為臨床醫(yī)

生難以對(duì)付的“超級(jí)細(xì)菌”?！ぜ?xì)菌耐藥性變異的趨勢(shì)近年來(lái)臨床上發(fā)現(xiàn)的耐藥細(xì)菌的變遷有以下6個(gè)主要表現(xiàn)：·

(1)耐甲氧西林的金葡菌(MRSA)

感染率增高；·

(2)凝固酶陰性葡萄球菌

(CNS)

引起感染增多；(3)耐青霉素肺炎球菌

(PRP)在世界范圍，包括許多國(guó)家和地區(qū)傳播；(4

)出現(xiàn)

耐萬(wàn)

古

霉素

屎

腸

球

菌

(VRE)感染；·

(5)耐青霉素和耐頭孢菌素的草綠色鏈球菌(PRS)

的出現(xiàn)；(6)產(chǎn)生超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)耐藥細(xì)菌變異。不

斷

增

加

的

耐

藥

性·最新報(bào)告，在美國(guó)大約50%金葡菌為MRSA,也是醫(yī)院ICU院內(nèi)感

染>50%的致病菌·表皮葡萄球菌對(duì)β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素明顯耐藥●

腸球菌約30%對(duì)萬(wàn)古霉素耐藥·

銅綠假

單

孢

菌

約

2

0

%

對(duì)QNs耐

藥，1

5

%

對(duì)

亞

胺

培

南

耐

藥●

肺炎球菌約50%對(duì)青霉素耐藥·金葡菌對(duì)萬(wàn)古霉素也明顯耐藥(須8~16μg/ml)

。N

Engl

J

Med

2004;351:523~526不

斷

增

加

的

耐

藥

性·

在中國(guó)，耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)

約30%,,耐大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素肺炎鏈球菌(MRSP)巳高達(dá)73%,并由高耐藥基因(erm基因)所產(chǎn)生?！?/p>

1994~2001年，我國(guó)32家醫(yī)院，重癥感染患者分離出10,575株G-菌中，

屬非發(fā)酵糖革蘭陰性桿菌的銅綠假單孢菌占19.7%,不動(dòng)桿菌占13%,

嗜麥芽縮窄單孢菌占3.9%,分別位于第一、第四、第七位，與美國(guó)相似。共同特征是①環(huán)境菌②天然耐多藥③均可引起器械相關(guān)性感染。

·

8年間所有廣譜抗菌藥對(duì)銅綠假單孢菌的耐藥率升高20%~37%,如頭孢他定敏感率由95.8%降為78.8%;環(huán)丙沙星由75.4%降為63.2%;哌拉西林/三唑巴坦由93.0%降為80.7%;亞胺培南由91.5%降為75.4%。中國(guó)抗生素雜志

2004;29:193~196·

醫(yī)院獲

得

性

感

染

顯

著

增

加

；·

美

國(guó)

每

年

有

4

萬(wàn)

死

亡

病

例

是

由

耐

藥

菌

所

致

；·

食

源

性

感

染

大

幅

度

增

加

；·

全

球

每

年

死

亡

5

2

0

0

萬(wàn)

人

，

其

中

1

/

3

死

于

感

染

性疾病

，

占

死

因

第

一

位

；·

耐

藥

性

問(wèn)

題

已

成

為

全

球

性

問(wèn)

題

；來(lái)

自WHO的

報(bào)

告來(lái)自WHO的報(bào)告·中國(guó)97%的病毒性支氣管感染患者使用了抗菌藥·

在初級(jí)醫(yī)療保健體系中30%~60%患者使用了抗菌藥·私人醫(yī)師對(duì)兒科病人的41%使用了抗菌藥·對(duì)耐藥菌治療的所需費(fèi)用為敏感菌的100倍開(kāi)

發(fā)

新

抗

菌

藥

越

來(lái)

越

難專(zhuān)

家

評(píng)

論

：最

近

2

5

年

來(lái)，

FDA

除批準(zhǔn)利奈唑烷外，

基本上無(wú)新抗菌藥問(wèn)世。為此，我們要萬(wàn)分

珍

惜

目

前

臨

床

正

在

使

用

、

并

很

有

效

的

抗

菌

藥。

(

此

藥

2

0

0

0

年

問(wèn)

市，目

前

己

有

2

%

～

3

%

腸

球

菌

耐藥

)

。JAMA

2001;285:601-605耐

藥

性

的

嚴(yán)

重

性

與

復(fù)

雜

性·耐藥的速度越來(lái)越快·耐藥的程度越來(lái)越重·耐藥的細(xì)菌越來(lái)越多●耐

藥

的幾率

越

來(lái)

越

高總之，耐藥性已成為一個(gè)全球性問(wèn)題，人類(lèi)正

在為過(guò)度使用抗菌藥而付出巨大代價(jià)·

使

患

者

不

能

得

到

有

效

的

治

療·

使患者患病時(shí)間延長(zhǎng)·

使

患

者

死

亡

的

危

險(xiǎn)

性

增

大·

使

感

染

性

疾

病

發(fā)

生

流

行

的

時(shí)

間

更

長(zhǎng)·

使其他人感染的危險(xiǎn)性增加·

使

抗

感

染

的

費(fèi)

用

急

劇

增

加細(xì)

菌

耐

藥

性

的

危

害細(xì)

菌

耐

藥

性·①

先天性耐藥性(Intrinsic

resistance)又稱(chēng)原發(fā)性耐藥性、遺傳性耐藥性，內(nèi)源性耐藥性·②

獲

得

性

耐

藥

性

(Acquiredresistance):又稱(chēng)繼發(fā)性耐藥性

、非遺傳性耐藥性，外源性耐藥性，·③假性耐藥性(Pseudoresistance)·④交叉耐藥性(Cross

resistance)(一)先天性耐藥性·

概

念

：指細(xì)菌對(duì)某些抗菌藥物的天然不敏感，

亦稱(chēng)為天然耐藥性細(xì)菌。其耐藥基因來(lái)自親代，存在于其染色體上，具有種屬特異性?！?/p>

特

點(diǎn)

：始終如一，由細(xì)菌的種屬特性所決定

，

可以從理論上推測(cè)?！?/p>

抗

菌

藥

物

對(duì)

細(xì)

菌

能

夠

起

作

用

首

要

的

條

件

是

細(xì)

菌必須具有藥物的靶位。Antimicrobial

AgentOrganismAmpicllinAmaxicillin-dlavulanateAmpicillin=sulbactamPiperacillinTicarcillinl:CephalothinCefotetanCophalosporinl.CefuroximeTetracyelinesNtrofurantoinPolymyxinBColistincephalosponnCefazolin,Cephamycins:Cefoxitin,CitrobacterfreundirR

RRRRRCitrobacter

koseriR

RRRREnterobacter

aerogenesR

RRRR刀EnterobaetereloseaeR

RRRR見(jiàn)Escherichia

coliThere

isno

intrinsicresistance

to

Flactams

in

this

organism.EscherichiahermanmiiRRHafmia

alveiR

RRRRKlebsieuapneumoniaeRRoR

RRRRRRProteusmirabilisThereisno

intrinsicresistanceto

Blactams

in

this

organism.RRRProteus

pennenRRRRRRProfeus

vulgarisRRRRRRProvidencia

rettgeriR

RRRRRProvhdencla

sterarnRRRRRRSalmonea

and

Shigelta

sPP.Thereforis

noreportingintrinsic

resistanceto

β-lactams

in

these

organisms;

see

Table

2A,comment(6)Sematia

marcescensR

FRRRRRRVersiniaenterocoiticaR

RRRAppendixB.IntrinsieResistance—EnterobacteriaceaeaInlticarlel

ti

ti

noefdaa

p

chi

Innttroi

sii

n

is(t

tc

ci

u

)oa

i

rtoh

ta

inbcileit,ywtheiini

i

e

d

tayrp

l

oi

r

bl

apce

ifo

lla

h

ntoate

dbe3

iet

l

i

s

ti

teawsithth

ifwic

i

)

fp

el

ti

ew

ttii

blui

lt

eap

cibuilri

ycyteosft

t

ti

gInmt

ot;l"

ri

owgi

hiti

o

r

i

omn-

ti

ti

lla

ol

nlsa

smis

et

r

i

.

should

test

resistant.A

small

percentage(1%-3%)may

appear

susceptible

due

to

method

variation,A

cdoi

tilef"t

h

uldboviowad

with

caution.Ensure

antimicrobial

suscoptibility

tost

results

and

identificatian

are

accurate

and

reproducible.Soeaoesaltnuoarenseupsp"nsoinesstrexphatancansrenotiwcrian,roocmuantsrmaogcofanonngrecreuhoccin

te2ethancesuse

throvacemoaavaasuocrn:1osaareeevrslsaananful;ananscpleybeepTerrosacopser

stternoiaoiaaexeF-yilarwssineennectuflsregsscesscesiurslncmotimmnoresieanoansereatcnnrsreeeeinsssfieeasresenancepsteirsssonmtriCephalosporinsIll,cefepime,aztreonam,ticarcillin-clavulanate,piperacillin-tazobactam,andthecarbapenems

are

not

listed,Appendix

BImtrinsicResistanceEmerohaeveriaceaebecausethereisnointrinsic

resistance

in

Enterobacterieceae.ForUseWithM02-A10

andM07-A08

M100-S21intrinsically

re

sistant

to

ampicillin.;spdodancaa#8715804135697,Downloadadlanp.BrassogoDiagiosio

shsiemson1192011.三

…藥敏

結(jié)

果

不

符

合

天

然

耐

藥

時(shí)

我

們

應(yīng)

該

怎

么

做

?舉例：

摩

根

摩

根

菌(門(mén)診

病人

尿

路

感

染

)氨

芐

西

林R頭

孢

噻

吩

R頭

孢

呋

辛S??環(huán)

丙

沙

星

R呋

喃

妥

因

S??復(fù)

方

新

諾

明

R●摩根摩根菌對(duì)頭孢呋辛和呋喃妥因是天然耐藥fThen報(bào)

告呋

喃

要因

和

頭

孢

呋

辛“

S”可

能

出

現(xiàn)

“

給

藥

無(wú)

效

”報(bào)

告呋喃

要

因

和

頭

孢

呋

辛

“

R

”口服給藥

極

少出現(xiàn)

對(duì)

其

他

抗

生

素獲

得性耐藥藥敏

結(jié)

果

不

符

合

天

然

耐

藥

時(shí)我

們

應(yīng)

該

怎

么

做

?o重

新

核

實(shí)

菌

株

鑒

定

及

藥

敏

，

確

定

其

準(zhǔn)

確

可

靠

。o與抗生素選擇相沖

突o

比

對(duì)附

錄A上

的

天

然

耐

藥嗜

麥

芽

窄

食

單

孢

菌

對(duì)

亞

胺

培

南

天然耐

藥

；磷

霉

素

對(duì)

鮑

曼

不

動(dòng)

桿

菌又

如

肺

炎

克

雷

伯

菌

對(duì)

氨

芐

西

林

、(三)獲得耐藥性概念：指細(xì)菌DNA的改變導(dǎo)致其獲得耐藥性表型，其耐藥

基因來(lái)源于基因突變或獲得新基因。獲得性耐藥性：大多是抗微生物藥物誘生，如MRSA,ESBLs,PRSP;

獲得性耐藥性，依耐藥程度又分為相對(duì)

耐藥(又稱(chēng)中間耐藥)和絕對(duì)耐藥(又稱(chēng)高度耐藥),口

影響獲得耐藥性發(fā)生率的三個(gè)因素：√

藥物使用的劑量√

細(xì)菌耐藥的自發(fā)突變率√

耐藥基因的轉(zhuǎn)移狀況假性耐藥性：

體外試驗(yàn)無(wú)活性而在體內(nèi)有活性，如大腸埃希菌與克雷伯肺炎桿菌對(duì)氨芐/舒巴坦；銅綠假單孢菌對(duì)氨曲南可有假性耐藥性；交叉耐藥性：

耐藥性在結(jié)構(gòu)相似藥物間傳遞所致

。細(xì)

菌

耐

藥

現(xiàn)

狀■

—PRSP、MRSA/MRSE、VRE

…

-ESBL

、AMP-C

、

金

屬

酶

…-MDR、TDR

結(jié)核菌…年代耐藥菌

縮寫(xiě)被

耐

藥

的

抗

菌

藥1961耐

甲

氧

西

林

金

葡

菌

MRSAβ-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1967(1992)耐

青

霉

素

肺

炎

球

菌

PRSPβ-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1986耐

糖

肽

腸

球

菌

GRE糖

肽

類(lèi)

抗

生

素1986耐

萬(wàn)

古

霉

素

腸

球

菌

VRE糖

肽

類(lèi)

抗

生

素近

年

來(lái)

發(fā)

現(xiàn)

的

典

型

耐

藥

菌1990β-內(nèi)酰胺酶陰性耐氨芐西林流感嗜血桿菌BLNARβ-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1991產(chǎn)金屬β-內(nèi)酰胺酶的

綠膿

、

沙雷菌MBLβ-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素1992耐多藥結(jié)核桿菌MDRTb全部抗結(jié)核藥1997耐糖肽金葡菌G1SA糖肽類(lèi)抗生素1998超

廣

譜

酶

(

4

0

多

種

細(xì)菌

)ESBLs三代頭孢類(lèi)

、

單

環(huán)類(lèi)2002耐萬(wàn)古霉素金葡菌VRSA萬(wàn)古霉素近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的典型耐藥菌社

會(huì)

獲

得

性

耐

藥

菌

株細(xì)菌學(xué)原因產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶大腸桿菌屬耐藥肺炎球菌、產(chǎn)b內(nèi)酰胺酶嗜血流感桿菌以及耐阿莫西林卡他莫拉菌多重耐藥分支結(jié)核桿菌耐青霉素淋病奈瑟菌屬多種耐藥沙門(mén)菌屬、志賀菌屬以及彎曲菌屬臨床病癥泌尿道感染呼吸道感染結(jié)核病淋

病腹

瀉·

MRSA

和凝固酶陰性葡

萄

球

菌·

對(duì)

萬(wàn)

古

霉

素

敏

感

性

降

低

的

葡

萄

球

菌·

耐

萬(wàn)

古

霉

素

腸

球

菌

(VRE)·

多

重

耐

藥

菌

：

假

單

孢

菌

、

克

雷

白

桿

菌

屬

以

及

腸

桿

菌

屬醫(yī)院獲得性耐藥菌株耐

藥

性

的

機(jī)

制舉

例βT內(nèi)酰胺酶；鈍化酶；

一種細(xì)菌也可產(chǎn)多種酶—

蛋酶改變使喏霉酮類(lèi)(QNs)

耐藥新建PB?使甲氧西林對(duì)金葡菌耐藥如

磺

胺

類(lèi)

耐

藥，細(xì)

菌自己

合

成

葉

酸

-

———膜孔蛋白丟失或形成生物膜(Biofilm),

如亞胺培南對(duì)綠膿桿菌耐藥目前已知有5個(gè)家族、20多種外排泵，如轉(zhuǎn)運(yùn)抗生素的內(nèi)膜蛋白MexB、MexD;控制抗生素進(jìn)出細(xì)胞的

外膜蛋白0prM;連接膜與外排蛋白的膜連接蛋白MexA等，臨床最有意義的是MexAB—0prM是四

環(huán)素、氯霉素、QNs等最常見(jiàn)的耐藥原因IV白構(gòu)?2NA使；D變素耐PBPs機(jī)制1.產(chǎn)生藥物失活酶

2

.

靶

部

位

發(fā)

生

改

變3

.

靶

旁

路

系

統(tǒng)4.代謝途徑改變-5.膜通透性降低6

.

膜

泵

外

排—

—

—耐

藥

性

的

機(jī)

制·

1,

2

,

3

,

4

,

為

專(zhuān)

一

性

耐

藥

，

即

對(duì)

某

一

種

或某一類(lèi)抗菌藥耐藥，

目前已成功得到控制·5,

6,為非專(zhuān)一性耐藥，即廣譜耐藥，

目前尚

難

以

控

制細(xì)

菌

內(nèi)

膜三

個(gè)

主

要卉

霉

素

結(jié)

合

蛋白

(PBPS)圖

1

細(xì)

菌

4

種

耐

藥

機(jī)

制

示

意

圖活

酶

細(xì)

菌

降

低

外

膜

細(xì)

菌

增

強(qiáng)

主

動(dòng)通

透

性阻

止或外排系統(tǒng)把進(jìn)入減

少

抗

生

素

進(jìn)

入

菌

體內(nèi)的抗

生

素(

細(xì)

菌

產(chǎn)

酶

或

不

產(chǎn)

酶泵

出

菌

體

內(nèi)耐藥機(jī)制(一)耐

藥

機(jī)

制

(

二

)

耐藥機(jī)制(三)耐

藥

機(jī)

制

(

四

)①主

動(dòng)

流出

泵②附

加

膜蛋白③

外

膜

通

道

。③

組成主動(dòng)外排

系改

變

靶

位,

如

產(chǎn)

生

親

和I低

的PBP2a正

常外膜膜

孔蛋

白

(porin)

構(gòu)成

的膜

通

道細(xì)

菌

外

膜PBP2aβ

一

內(nèi)

酰胺

酶抗

生

素

結(jié)合細(xì)

蛋

力

不菌

白

極

與抗

生

素

分細(xì)

滅產(chǎn)

抗生生菌

活滅

聚圖1

-2

細(xì)菌對(duì)不同抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的可能機(jī)制1—藥物傳遞

2—藥物轉(zhuǎn)入

3—藥物外排

4

—

藥物活化5—藥物去毒6—藥物鈍化7

—

被破

壞的靶位

8—靶位9—靶位功能受抑

10—藥物11—修復(fù)效應(yīng)12—細(xì)胞周期效應(yīng)13—保護(hù)

性修飾14—靶位擴(kuò)增15—無(wú)功能的靶位

16—被修飾的靶位

17—靶位數(shù)量增加(以此維持活性)●下圖所示為藥物進(jìn)入細(xì)菌胞內(nèi)的途徑和細(xì)菌對(duì)

抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的各種可能機(jī)制。耐

藥

機(jī)

制·滅活酶和鈍化酶β內(nèi)酰胺酶氨基糖苷鈍化酶氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶紅

霉

素

酯

酶藥

物

通

透

性

降

低革蘭陰性菌外膜蛋白減少

或

消

失革蘭陽(yáng)性菌肽聚糖層阻礙

藥物

進(jìn)入某些細(xì)菌外膜上的藥物泵

出

系

統(tǒng)耐

藥

機(jī)

制·

藥物作用

靶

位

的

改

變核糖體的

改變→

大環(huán)

內(nèi)

酯

、

林

可

霉

素DNA解旋酶、拓?fù)洚悩?gòu)酶的改變

喹諾酮類(lèi)PBP的改變

→β內(nèi)酰胺類(lèi)二氫葉酸還原酶的改變甲氧

芐

啶β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥革蘭陽(yáng)性菌中，

PBPs的改變是主要原因革蘭陰性菌中，產(chǎn)β內(nèi)酰胺酶是主要原因另外在革蘭陰性菌中外膜通透性降低(0mpF、0mpC等)和主動(dòng)

外排(MexAB-OprM等)也起一定作用β

內(nèi)

酰

胺

類(lèi)

藥

物

耐

藥

-

-PBPs

改

變·PBP改變包括獲得新的對(duì)抗生素低親和力的PBP和本身發(fā)生修飾導(dǎo)致對(duì)抗生素親和力下降的PBP,前者主要發(fā)生在葡

萄球菌中(PBP2a),

后者主要發(fā)生在肺炎鏈球菌中(PBP1a/PBP2x/PBP2b)?！ぜS腸球菌和屎腸球菌對(duì)低水平青霉素的固有耐藥是由于青霉素低親和力的PBP5,糞腸球菌的高水平耐藥與PBP5過(guò)量

產(chǎn)生和氨基酸突變有關(guān)。β

內(nèi)

酰

胺

類(lèi)

藥

物

耐

藥

-

-

β

內(nèi)

酰

胺

酶·

β內(nèi)酰胺酶與PBP在空間結(jié)構(gòu)上相似，

能結(jié)合并水解β內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素?！?/p>

目前90%以上的金黃色葡萄球菌中的β內(nèi)酰胺酶屬于Bush2a組酶(青霉素酶),包括四個(gè)功能相似的亞型，

幾十年來(lái)金黃色葡萄球菌中的β內(nèi)酰胺酶一直沒(méi)有發(fā)生

進(jìn)化

。β

內(nèi)

酰

胺

類(lèi)

藥

物

耐

藥

-

-

β

內(nèi)

酰

胺

酶·陰性菌中的β內(nèi)酰胺酶：廣

譜

酶

(TEM-1、TEM-2、SHV-1)ESBL(

超

廣

譜

β

-

內(nèi)

酰

胺

酶

)IRT

(

耐

酶

抑

制

劑

廣

譜

酶

)AmpC

(染色體、質(zhì)粒)碳

青

酶

烯

酶β內(nèi)酰胺類(lèi)藥物耐藥外

膜

通

透

性

降

低

和

主

動(dòng)

外

排●

使抗菌藥物外排，

降低細(xì)菌細(xì)胞內(nèi)的藥物濃度而耐藥，而且是導(dǎo)致多重耐藥的重要機(jī)制●

目前研究表明主要有兩大類(lèi)外排系統(tǒng)：

特異性(單

一

性)MDR)外排系統(tǒng)

。外排系統(tǒng)和多種藥物耐藥性(multidrug

resistance,一般來(lái)說(shuō)，

兩個(gè)外

排系

統(tǒng)的

作

用

都

各

不

相同，

其中特異性外排系統(tǒng)一般只作用于單一的底物(藥物),常常是某一類(lèi)的抗生素，

如四環(huán)素、氯霉素

、鏈霉

素等。而多種藥物耐藥性外排系統(tǒng)可以作用于多種

抗菌藥或者一些結(jié)構(gòu)和功能不相關(guān)的復(fù)合物?！?/p>

低

耐

藥

性

主

要

是

指

外

排

泵

所

導(dǎo)

致

的MMIC

的

升高是有限的，

這從各種對(duì)銅綠假單胞菌

耐藥的研究中可以看出。lkonomidis

在研

究銅

綠

假

單

胞菌

對(duì)

碳

青

霉

烯

類(lèi)的

耐

藥

性中

發(fā)現(xiàn)，

美羅培南對(duì)外排泵mexB和

mexY的突變菌株的MIC只比普通菌株高4倍，顯然，

這樣的耐藥性并

不能

給

抗

生

素的使

用帶來(lái)不能克服的困難。但是，

低耐藥性

是不是存在于所有外排泵導(dǎo)致的耐藥中，

還有待于進(jìn)一步研究。檢驗(yàn)項(xiàng)目檢驗(yàn)結(jié)果藥敏結(jié)果氨芐西林>=32耐藥氨

芐

西

林

/

舒

巴

坦>=32耐藥丁胺卡那霉素>=64耐藥氨曲南>=64耐藥頭孢哌酮舒巴坦中介環(huán)

丙

沙

星1敏感頭

孢

替

坦>=64耐藥頭

孢曲

松>=64耐藥頭

孢

唑

林>=64耐藥呋

喃

妥因>=512耐藥頭

孢

吡

肟>=64耐藥慶

大

霉

素>=16耐藥亞胺培南>=16耐藥左旋氧氟沙星1敏感美洛培南耐藥哌

拉

西

林>=128耐藥頭孢呋辛鈉>=64耐藥頭孢呋辛酯>=64耐藥復(fù)方新諾明>=320耐藥頭

孢

他

啶32耐藥替

卡

西

林

/

棒

酸>=128耐藥痰培養(yǎng)+藥敏：銅綠假單胞菌壁

孝●2氨

基

糖

苷

類(lèi)

藥

物

耐

藥·氨基糖苷類(lèi)抗生素主要作用于需氧革蘭陰性桿菌的革蘭陽(yáng)性球菌，對(duì)鏈球菌和腸球菌往往無(wú)效。天然氨基糖苷

類(lèi)藥物耐藥主要是藥物的攝入減少，而獲得性耐藥主要

是由于細(xì)菌產(chǎn)生質(zhì)粒編碼的修飾酶。此外，獲得性耐藥

也可通過(guò)染色體變異引起的核蛋白體靶位改變或抗生素

攝

入

減

少

產(chǎn)

生

。大

環(huán)

內(nèi)

酯

、

林

可

霉

素

耐

藥·在革蘭陰性桿菌中，

細(xì)胞壁外膜對(duì)疏水性藥物的滲透性低是導(dǎo)致細(xì)菌對(duì)大環(huán)內(nèi)脂類(lèi)和林可霉素類(lèi)固有耐藥的原

因。而陽(yáng)性菌中獲得性耐藥多見(jiàn)于核糖體靶粒的改變(erm編

碼

的

甲

基

化

酶

導(dǎo)

致

核

糖

體

改

變

)

及

抗

生

素

的

滅活

(ereA

和

ereB

編

碼

的

酯

酶l和

ll)

。四

環(huán)

素

耐

藥·主要為獲得外源性DNA編碼產(chǎn)生的四環(huán)素泵出系統(tǒng)，或具有核蛋白體保護(hù)作用的蛋白質(zhì)，

也可以因?yàn)槿?/p>

色體突變導(dǎo)致外膜滲透性降低(0mpF減少)。喹

諾

酮

類(lèi)

耐

藥·

DNA解旋酶編碼基因突變(gyrA

、gyrB)·拓?fù)?/p>

異

構(gòu)

酶IV

編碼基

因突變

(parC、pacE)●

外膜滲透性降低

(mar

位點(diǎn)突變)·

藥

物

泵

出

系

統(tǒng)

(norA)氯霉素耐藥·

滅活酶(氯霉素轉(zhuǎn)乙?；?●滲

透

性

降

低糖

肽

類(lèi)

耐

藥·

革

蘭

陰

性

菌

因

糖

肽

類(lèi)

抗

生

素

不

能

穿

透

細(xì)

胞膜

而

天

然

耐

藥

。·

腸

球

菌

中

的

獲

得

性

耐

藥

基

因

主

要

為VanA、VanB減

少

耐

藥

性

的

有

效

方

法·

準(zhǔn)

確

進(jìn)

行

診

斷·

正

確

選

用

抗

菌

藥·

選

擇

最

佳

給

藥

途

徑·

劑

量

給

予

適

當(dāng)·決定最

佳

間

隔

時(shí)

間·

確定適宜療程·盡量不用或少用抗菌藥-尋找新的抗感染藥物一限制人以外(畜牧業(yè))使用一加強(qiáng)抗感染藥物的臨床管理一合理使用抗感染藥物一加強(qiáng)醫(yī)院感染的控制一新藥越來(lái)越少一減少對(duì)人類(lèi)的影響一分級(jí)和分線一減少抗生素選擇性壓力一減少耐藥菌株院內(nèi)傳播細(xì)

菌

耐

藥

的

臨

床

對(duì)

策感

染

(Y),

病

原

體

(N)推斷可能的病原體，參考本地區(qū)藥

敏監(jiān)測(cè)結(jié)果，故抗生素必須覆蓋所

有可能的微生物，常選用聯(lián)合治療

或單一廣譜抗生素·治療性應(yīng)用一目標(biāo)治療：·留取標(biāo)本進(jìn)行微生物學(xué)檢查·開(kāi)始經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療感

染

(Y),

病

原

體

(Y)根據(jù)不同病原菌選擇不同藥物；針

對(duì)同一病原菌選擇敏感度更高的抗

菌藥物治療；●

預(yù)防性應(yīng)用：·治療性應(yīng)用一經(jīng)驗(yàn)治療：抗

感

染

藥

物

的

臨

床

應(yīng)

用經(jīng)驗(yàn)性治療和目標(biāo)治療的統(tǒng)一·目標(biāo)治療經(jīng)

驗(yàn)

性

治

療

一

合

理

選

擇

藥

物·選擇哪種抗菌藥物·考慮藥代動(dòng)力學(xué)/藥效動(dòng)力學(xué)(PK/PD)·考慮病人生理和病理生理狀態(tài)·

其

它

因

素經(jīng)

驗(yàn)

性

治

療

一

抗

感

染

藥

物

選

擇·獲得培養(yǎng)結(jié)果前依據(jù)基本信息選擇抗感染藥物感染部位和可能病原體的關(guān)系(不同感染部位的常見(jiàn)

感染性病原體),選擇能夠覆蓋病原體的抗感染藥物一抗菌譜一組織穿透性一耐藥性一安全性一費(fèi)用目

標(biāo)

治

療·在第一次用藥前取標(biāo)本送細(xì)菌培養(yǎng)+藥敏試驗(yàn)，?標(biāo)本采

樣時(shí)間、部位很重

要·得到細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果需根據(jù)臨床實(shí)際情況決定是

否更換藥品。?解釋培養(yǎng)結(jié)果應(yīng)考慮取樣部位及抗菌藥物應(yīng)用史。重

要

感

染

標(biāo)

本

的

采

集

方

法標(biāo)本采集是否正確，直接關(guān)系結(jié)果的正確性。注意事項(xiàng)：1、

采集前做好局部準(zhǔn)備工作，標(biāo)本必須直接采自病變部位。2、

盡可能在合適的時(shí)間采集標(biāo)本。痰、尿液清晨含菌量多----最佳采集時(shí)間3、

標(biāo)本足量：成人血

培

養(yǎng)

標(biāo)

本

每

次

1

0ml

以上。4、

使用合適器械及運(yùn)送容器：所有標(biāo)本都應(yīng)使用無(wú)菌容器。

送厭氧菌培養(yǎng)，應(yīng)做到在厭氧環(huán)境下運(yùn)送。5、

培養(yǎng)標(biāo)本應(yīng)盡可能在應(yīng)用抗菌藥物前采集。主

要

感

染

標(biāo)

本·

血流感染：

采樣應(yīng)在給予抗菌藥物治療前多次抽取(至少3

次

)

,

每次不應(yīng)少于10ml。·呼吸道感染：

采樣前應(yīng)先用無(wú)菌生理鹽水漱口，然后取深

咳出的痰液。對(duì)于干咳、痰少的病人，用霧化吸入45℃10%NaCl

溶

液

濕

化→

再

咳出

痰

液

。?一份合格的痰標(biāo)本：痰涂片鏡檢每低倍視野<10個(gè)鱗狀上皮細(xì)胞，

>25個(gè)多核白細(xì)胞。主

要

感

染

標(biāo)

本·尿路感染：

采集清潔中段尿。由于尿液本身是良好的培養(yǎng)

基，細(xì)菌可迅速繁殖，

一般應(yīng)在1h內(nèi)接種，如超過(guò)1h需要

冰

箱

內(nèi)

保

存

。

室

溫

超

過(guò)

2h重

取

標(biāo)

本

?！?/p>

胃

腸道感染：

糞便應(yīng)注意挑取膿血、粘液部分做細(xì)菌培養(yǎng)·其它無(wú)菌部位感染中

樞

神

經(jīng)

系

統(tǒng)

：

腦

脊

液1

-

2ml其它腔

體

：

心

包

液1

-

5ml主

要

感

染

標(biāo)

本·傷口感染和膿腫：

一般以細(xì)菌感染為主。棉拭子不足以從傷口取到足夠的標(biāo)本作鏡檢和培養(yǎng)，最好用注射器針頭抽

取

膿

液

?！?/p>

靜脈留置導(dǎo)管：

拔管前先對(duì)插管口皮膚嚴(yán)格消毒，再將拔出導(dǎo)管頭部剪下，置無(wú)菌容器送至實(shí)驗(yàn)室。細(xì)

菌

培

養(yǎng)

和

藥

敏

試

驗(yàn)

試

驗(yàn)

步

驟·1.細(xì)菌涂片——大致判斷細(xì)菌類(lèi)別和菌量·2.細(xì)菌培養(yǎng)及鑒定——明確致病菌種，37℃培養(yǎng)·3.藥敏試驗(yàn)——測(cè)定抗菌藥物在體外對(duì)病原微生物有無(wú)抑制作用體

外

抗

菌

藥

物

敏

感

試

驗(yàn)

方

法·K-B紙片瓊脂擴(kuò)散法：

根據(jù)抑菌圈直徑大小判斷測(cè)試菌對(duì)測(cè)定藥物的敏感性，

參照CLSI標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)果結(jié)果分耐藥(R)、中

介

(1

)、敏

感(S)?！?/p>

MIC稀釋法：

測(cè)得的抗菌藥物能抑制待測(cè)菌肉眼可見(jiàn)生長(zhǎng)的

最低藥物濃度稱(chēng)為最小抑菌濃度MIC,

參照NCCLS標(biāo)準(zhǔn)判讀結(jié)

果

，分

耐

藥(R)

和

敏

感(S)。藥

敏

結(jié)

果

判

斷

標(biāo)

準(zhǔn)

及

臨

床

意

義·

高度敏感

(S)

:

當(dāng)一種細(xì)菌引起的感染，

用某種藥物常規(guī)劑量治療有效，這種細(xì)菌對(duì)該

藥高度敏感·中度敏感(1):

當(dāng)細(xì)菌引起的感染僅在應(yīng)用高

劑量抗菌藥物時(shí)才有效，

或者細(xì)菌處于體內(nèi)抗菌藥物濃縮的部位或體液中才被抑制，

這種細(xì)

菌對(duì)該藥僅呈中度敏感。藥

敏

結(jié)

果

判

斷

標(biāo)

準(zhǔn)

及

臨

床

意

義藥

敏

結(jié)

果

判

斷

標(biāo)

準(zhǔn)

及

臨

床

意

義·

耐

藥

(R)

:細(xì)菌產(chǎn)生滅活抗菌藥物的酶，則不論MIC值大小如何，仍應(yīng)判定為耐藥。依

據(jù)

藥

敏

結(jié)

果

判

斷

細(xì)

菌

耐

藥

性合

理

選

擇

使

用

抗

菌

藥

物抗菌藥物葡

萄

球

菌

屬

藥

敏模

式1模式2苯唑西林SR青霉素RR氨芐西林----

頭孢唑啉SR頭孢呋辛SR紅霉素SR氯霉素----

克林霉素SRSMZSS磷霉素SS慶

大

霉

素12

0----慶大霉素SR利福平SS萬(wàn)古霉素SS替考拉寧SS利奈唑胺SS左氧

氟

沙

星SR環(huán)丙沙星SR呋南妥因SS表1

革蘭氏陽(yáng)性球菌常見(jiàn)的藥敏模式一葡萄球菌抗菌藥物糞

腸

球

菌

或

屎

腸

球

菌

藥

敏模式1模式2模式3苯唑西林------------青霉素SRR氨芐西林SRR頭孢唑啉------------頭孢呋辛------------紅霉素SRR氯霉素SSS或R克林霉素------------SMZ------------磷霉素SS慶大

霉

素1

2

0SRR慶大霉素------------利福平SS或I萬(wàn)古霉素SSR替考拉寧SSR利奈唑胺SSS左

氧

氟

沙

星------------環(huán)丙沙星SSS或R呋南妥因SSS或R表2革蘭氏陽(yáng)性球菌常見(jiàn)的藥敏模式一腸球菌抗菌藥物大

腸

埃

希

菌

或

克

雷

伯

桿

菌

藥

敏模式1模式2氨芐西林RR氨芐西

林

-

舒巴坦SS頭孢唑啉S或RR頭孢西丁SS頭孢呋辛SR頭孢他啶SR頭孢噻肟SR頭孢曲松SR頭孢吡肟SR哌拉西林RR哌拉西林-

他唑巴坦SS頭孢哌酮

-

舒巴坦SS氨曲南SR亞胺培南SS美洛培南SS表3

腸桿菌科菌常見(jiàn)的藥敏模式一大腸埃希/肺克抗菌藥物陰

溝

腸

桿

菌

藥

敏模式1模式2氨芐西林RR氨芐西

林

-

舒巴坦RR頭孢唑啉RR頭孢西丁RR頭孢呋辛RR頭孢他啶RR頭孢噻肟RR頭孢曲松RR頭孢吡肟SS哌拉西林RR哌拉

西

林

-

他唑巴坦RS頭孢哌酮

-

舒巴坦RR氨曲南RR亞胺培南SR美洛培南SR表4

腸桿菌科菌常見(jiàn)的藥敏模式一陰溝腸桿菌抗菌藥物銅

綠

假

單

胞

菌

藥

敏模式1模式2模式3慶大霉素哌拉西林RSI或R哌拉西林一他唑

巴坦RSI或R頭孢他啶RSI或R頭孢噻肟

--------頭孢曲松

----頭孢吡肟SSR氨曲南RSI或R亞胺培南SRS或R美洛培南SII頭孢哌酮一舒

巴坦RSI或R阿米卡星R或SR或SR或S環(huán)丙沙星R或SRR復(fù)方

新

諾

明

--------左氧氟

沙

星R或SRR米諾環(huán)素

--------替卡西

林

-

克

拉

維

酸

鉀

----

多粘菌素SSS表5

非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式一銅綠假單胞菌抗菌藥物不

動(dòng)

桿

菌

屬藥敏嗜麥

芽

窄

食單胞菌

藥

敏模式1模式1慶大霉素R----哌拉西林R----哌拉西林一他唑

巴坦R----頭孢他啶R或SR或S頭孢噻肟R或S----頭孢曲松R或S----頭孢吡肟R或S----氨曲南----亞胺培南S----美洛培南S----頭孢哌酮一舒

巴坦SS阿米卡星環(huán)丙沙星R或S----復(fù)方

新

諾

明RS左氧氟

沙

星

S或R米諾環(huán)素R或SS替卡

西

林

-

克

拉

維

酸

鉀

S多粘菌素S-表6非發(fā)酵革蘭陰性桿菌的藥敏模式一鮑曼不動(dòng)/嗜麥芽細(xì)菌名稱(chēng)粘液型

銅綠假單胞菌++藥敏實(shí)驗(yàn)抗生素

KB結(jié)果判

斷

范圍耐

藥

敏

感使用

方

法(一次

)

血

藥

濃

度(

m

g

/

l

)尿

藥

濃

度厥

拉

西

林

Piperacillin_17R<=17

>=18IV

2g,IV

4g

36,240頭孢他啶

17CeftazidimeI

<=14>=18IM

1g.IV

1g

40,70亞胺培南

23S

=13~5=16一

一IV—500mg—

—

-25-35Imipenem頭孢娠酮Cefoperazone--I

<=15>=21IM

1g,IV

1g

65-75,153一慶大霉素Gentamicin---16S

<=12

>=15PO

1.

,IV

1.5mg/kg4-6,4-8環(huán)丙沙星

31S<=15-

—>=21PO

500mg,P0400mg

2.5,4.5erofloxecin_

丁

胺

卡

那

霉

素—--17S

<=14>=17TV7.5mg/kg,IM

15-20,20-40頭孢吡肟

20S

<=14>=187.5mg/kg_IM

1g,IV

lg30,82Cefepime__氨曲南

21

<=15

>=22IM

lg,IV

lg

45,90-160_Aztreonag_左氧氟沙星Leroflexacin_27<=13

>=17PO

500mg,IV

500mg

5.5,6.復(fù)

方

新

諾明16P080mgT/400mgS,IV

1-3T/20-50S,3-9T58-76T/97_Tzimethoprim_Sulfa頭孢賑酮/舒巴坦_Ceperezone

Sulbactam21-------S

<=15

>=2116QmgTZ80Om_米諾環(huán)素

21PO

100mgH

lznPperac2!

美羅培南Meropenem.Bazebactam1830SS<=17<=13>=18>=16IV

3.375g,IV

4.5g

242Pip,

24Tazo,298Pip/34Tazo.IV

500mg

25-35驅(qū)拉西林inocrcI1/45=100SS

細(xì)菌名稱(chēng)凝固酶陰性葡萄球菌抗生素

KB

結(jié)果判斷范圍耐

藥

敏

感使用

方

法(一次

)血

藥

濃

度(

m

g

/

l

)

尿藥濃度頭孢呋辛Cefurexime.10R

<=14

>=18

IM750g,IV

750g

27,50頭孢唑啉Cefazolin__----20

S

<=14

>=18

TV

1g.Im

1g

65,185青霉素Penicillin--6R

<=28

>=29P

O

2

5

0

m

g(

空

腹

)

,I

V

0

.

6

,1

65

0

Q

m

g

/

小

時(shí)

_85慶

大

霉

素_Gentamicin_6

R

<=12

>=15PO

1.5mg/kg,IV

1.5mg/kg__4-6,4-8紅

霉

素_Erythromycin6R

一<=13———-一>=23

PO

500mg,IV

lg————2-3,10萬(wàn)古霉素Vancomycn20IV

500mg

20-40氨芐西林/舒巴坦Ampicillin

sulbactag.15S<=11

>=15PO

1.5mg/kg,IV

1.5mg/kg-120Amp/60Sulb,18Amp∠L3Sulb左

氧

氟

沙

星_Leyofloxacin_12

R

<=14

>=18

P0500mg,IV500mg5.5,6.5利福平Rifampin35

S<=16

>=20一PO

600mg(空腹)——

—4-32

240智

文

新Trimethoprim_Su]fa6

R<=10

>=16PO

80mgT/400mgS.IV160mgT∠800m_1-3T/20-50S.3-9T

145=100S58-76T/97頭孢西丁_Cefoxitin12R

<=24

>=25IM1g,IV1g55-110,20-25磷

霉

素Fosfomyc:30

PO

3g,IV

50mg/kg

25,275克林霉素

C/TRNANY1n6

R<=14

>=21利奈唑烷Inezo33

S

..>=21IV

500mg15C藥敏實(shí)驗(yàn)抗

生

素

KB

結(jié)果判

斷

耐藥范

圍敏感使

用

方

法(

一

次

)

與濃度(mg/1)

尿藥濃度頭孢呋辛.Cefuroxime.40

S<=14

>=18

IM750g,1V

7543;

:7,50頭孢唑啉

Cefazolin-

------------------------------

…-40S<-11

>=18IV

lg,ln

lg

.185青霉素.Penicil!in.-

---

-------------------22

R

<-28

>=29P0250500mg/.H-,16-----85慶大器Gentamicin14

I

<-12

>=15PO

1.:

.4-81.5mg/k.紅

霉

素

Erythrom?in6R

<:-----

…>=23

P05:

!V

3,10萬(wàn)

古

霉

素

.Van?omncin.20

IV

500m

10----

--氨

芐

西

林

/

舒

巴

坦Ampicil!in.sulbacta…28

S<-11

>=15PO

1.51.。lmp/60Sulb.182/13Sulb.左旋氧、沙星Levoflgr!cin……6

R

<-{4

>=18

P05

.6.5利福平Rifampi----40

S

<÷16

>=20

P0

…

.∵2

240復(fù)

方

新

請(qǐng)明.Tximet!!im.Sulfa6R■<=10

>=16PO160m8bmgT10mgS,

?…:T/20-50S,3-9T

':-1Q0S58-76T/97S頭孢西jCefoxirin…

………24-R

<:21

>*=25

IM

l!10,20-25磷霉系

Fesfo137

--

-PO

75克林器雜Kelinmciping…28

S

11

>=21…………-細(xì)菌名稱(chēng)

凝固酶陰性葡萄球菌

藥敏實(shí)驗(yàn)----

…

…

…

…

·

·利

奈

唑Linezol?!!……….

…>-21