CART的治療進展和發(fā)展趨勢

CAR-T治療進展和開展趨勢1精選ppt?2021中國腫瘤登記年報?惡性腫瘤已成為嚴重威脅生命平安和身體健康的重要殺手。全國每6分鐘就有一人被確診為癌癥，每天有8550人成為癌癥患者，每七到八人中就有一人死于癌癥。未來10年，中國的癌癥發(fā)病率與死亡率仍將繼續(xù)攀升。預計到2021年，中國每年的癌癥死亡總數(shù)將達300萬左右，患病總數(shù)將達660萬。2精選pptWHO：2021年中國癌癥現(xiàn)狀3精選ppt4精選ppt細胞免疫治療生物治療是繼手術、放療、化療之后又一新的腫瘤治療技術，掀起了腫瘤治療的綠色革命，有著廣闊的開展前景。美國?科學?雜志公布２０１３年度十大科學突破，其中癌癥免疫療法居于首位。免疫細胞治療是采集患者外周靜脈血，在GMP實驗室內(nèi)別離外周血單個核細胞，在多種細胞因子誘導下，大量擴增出具有高效抗瘤活性的免疫效應細胞，再通過靜脈、皮內(nèi)注射、介入等回輸?shù)交颊唧w，到達增強患者免疫功能和殺傷腫瘤細胞的目的。5精選ppt免疫細胞治療的種類第一代：細胞因子激活的殺傷細胞〔LAK〕，腫瘤侵潤淋巴細胞〔TIL〕。第二代：細胞因子誘導的殺傷細胞〔CIK〕。第三代：樹突狀抗原呈遞細胞(DC)刺激細胞因子誘導的殺傷細胞〔DC-CIK〕。第四代：利用腫瘤靶向抗體〔TCR〕，或者嵌合抗原受體(CAR)。CAR-T免疫細胞治療是當前科技當中唯一有可能徹底去除癌細胞的方法。6精選ppt非特異性免疫細胞：LAK，NK，CIK特異性免疫細胞：TIL特異性免疫細胞：TCR-T，CAR-T識別廣譜，無特異性，細胞培養(yǎng)易特異性弱，細胞培養(yǎng)較難特異性強，需轉基因操作特異性免疫細胞：DC-CIK特異性弱，細胞培養(yǎng)較易免疫細胞的種類7精選pptCAR-T在臨床上發(fā)現(xiàn)腫瘤時，一般已是中晚期，此時病人體內(nèi)腫瘤細胞占優(yōu)勢，嚴重損害了機體的免疫功能，在這樣的免疫系統(tǒng)微環(huán)境下，DC細胞功能受損，激活T細胞效率較低，攻擊癌細胞能力不夠，也不夠精準；另外，腫瘤細胞通過低表達或不表達MHC分子的逃逸機制，逃脫免疫細胞的攻擊。這就需要制造精密制導、精準打擊的免疫細胞武器，克服MHC介導的殺瘤機制。于是，靶向性抗腫瘤細胞CAR-T技術應運而生。近年來開展的利用基因改造技術表達腫瘤特異性嵌合抗原受體(chimericantigenreceptor，CAR)的T細胞顯示出的靶向性、殺傷活性和持久性，為過繼性細胞免疫治療注入了新的解決方案。8精選ppt1989年首次提出和設計通過將識別腫瘤相關抗原(tumorassociatedantigen,TAA)的scFv和胞內(nèi)信號域“免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptortyrosine-basedactivationmotifs,ITAM,通常為CD3ζ或FcεRIγ)〞在體外進行基因重組,生成重組質(zhì)粒,再在體外通過轉染技術轉染到患者的T細胞,使患者T細胞表達腫瘤抗原受體,轉染后經(jīng)過純化和大規(guī)模擴增后的T細胞,稱之為嵌合抗原受體T細胞(CAR-T細胞)。9精選pptCART1910精選pptCAR-T技術原理

CAR是將識別腫瘤相關抗原(TAA)的單鏈抗體(scFv)和T細胞的活化序列在體外進行基因重組，形成重組質(zhì)粒，在體外通過轉染技術，轉染經(jīng)純化與大規(guī)模擴增后的T細胞，稱之為CAR-T細胞。CART技術應用范圍廣泛，針對某種或數(shù)種腫瘤相關抗原陽性的肺癌、乳腺癌、大腸癌、前列腺癌、宮頸癌、卵巢癌、鼻咽癌、食道癌、腎癌、膀胱癌、胃癌、黑色素瘤、淋巴瘤等惡性腫瘤均可治療。

11精選pptCAR-T技術開展歷程12精選pptCAR-T細胞殺傷模式13精選ppt免疫治療：基因測序后的下一個萬億市場

諾華開發(fā)的CART-19，已完成臨床2期試驗。研報認為CART-19產(chǎn)品理論市場規(guī)模能夠到達80-100億美元。這僅僅是一家公司的產(chǎn)品所到達的市場規(guī)模，并不是整個行業(yè)的市場估值。國際上,諾華、羅氏、安進、默克、GSK等公司已進軍細胞治療行業(yè)。國內(nèi)香雪制藥，姚記撲克，冠昊生物等公司紛紛投資。14精選ppt積極參與劇烈競爭15精選ppt美國小藥企收購解放軍總醫(yī)院CAR-T療法，中國金蛋為何砸到了美國？2021年2月9日，美國生物制藥公司CellularBiomedicine(CBMG)收購了中國解放軍總醫(yī)院(301醫(yī)院)的CART細胞療法，這項收購包括CD19、CD20、CD30、以及人表皮生長因子受體(EGFR)重組表達載體等免疫技術，已有的臨床I/II期結果、相關專利的所有權、以及生產(chǎn)技術。16精選pptCAR-T細胞治療的優(yōu)勢降低排異反響風險。使用患者自體細胞。治療更精準。由于CAR-T細胞是應用基因修飾病人自體的T細胞，利用抗原抗體結合的機制，能克服腫瘤細胞通過下調(diào)MHC分子表達以及降低抗原遞呈等免疫逃逸，讓腫瘤細胞無所逃遁。殺瘤范圍更廣。鑒于很多腫瘤細胞表達相同的腫瘤抗原，針對某一種腫瘤抗原的CAR基因構建一旦完成，便可以被廣泛利用。多靶向更精準。CAR-T既可以利用腫瘤蛋白質(zhì)抗原，又可利用糖脂類非蛋白質(zhì)抗原，擴大了腫瘤抗原靶點范圍，CAR-T細胞作用過程不受MHC的限制。殺瘤效果更持久。新一代CAR結構中參加了促進T細胞增殖與活化的基因序列，能保證T細胞進入體內(nèi)后可以增殖，CAR-T細胞具有免疫記憶功能，可以長期在體內(nèi)存活。低劑量。少量的細胞〔1.5×105個/公斤體重〕的CAR-T可以是病情完全緩解。17精選pptCAR-T細胞治療流程18精選ppt載體的選擇質(zhì)粒；轉座子〔睡美人系統(tǒng)〕；mRNA；病毒〔腺病毒，腺相關病毒，逆轉錄病毒，慢病毒等〕19精選ppt睡美人系統(tǒng)睡美人轉座子CAR-T技術比病毒載體具有簡便性,價廉性和平安性。和DNase高敏感位點。睡美人轉座子CAR-T技術比病毒載體具有簡便性,價廉性和平安性，且高水平CAR基因表達。20精選ppt慢病毒載體慢病毒載體〔Lentiviralvector,LVs〕是在HIV-1病毒根底上改造而成的病毒載體系統(tǒng)，它能高效的將目的基因?qū)雱游锖腿说脑毎蚣毎怠Ｂ《据d體能有效感染并整合到分裂和非分裂細胞中,感染效率高。慢病毒載體不表達任何HIV-1蛋白，免疫原性低，在注射部位無細胞免疫反響，體液免疫反響也較低，不影響病毒載體的第2次注射。21精選ppt22精選pptCAR-T治療抗原的選擇23精選ppt血液系統(tǒng)惡性腫瘤中可選擇的抗原

24精選ppt實體瘤中可選擇的抗原25精選ppt26精選ppt近期報道的CAR-T臨床試驗結果2021年，報道攜有CD137共刺激信號的CAR-T治療30例急淋患者，完全緩解率90%〔27人〕；2021年，報道攜有CD28共刺激信號的CAR-T治療20例急淋患者，完全緩解率60%〔12人〕；2021年，報道攜有CD137共刺激信號的CAR-T治療14例慢淋患者，反響率57%〔8人〕2021年，報道攜有CD137共刺激信號的CAR-T治療1例CD19陰性MultipleMyeloma患者，反響率100%〔1人〕NEnglJMed371(16):1507-1517.Lancet385(9967):517-528.SciTranslMed7(303):303ra139.NEnglJMed2021;373:1040-104727精選pptClinical

TrialsChina:

EGFR，HER2，Mesothelin，GPC3，CEA，MUC1Worldwide:

EGFRvIII,

EGFR,

HER2,

FRa,

Mesothelin,

NY-ESO-1,

GD2,

VEGFR-2……Chinaisthesecondlargestcountrywhichhas24on-goingclinicaltrialsatpresent.ClinicaltrialshavebeenongoinginChinasince2021accordingto.searchresults.28精選ppt本人構建用于301醫(yī)院的CAR載體CAR-CD20〔淋巴瘤〕ClinicalTIdentifier:NCT01828008CAR-CD19兩種〔白血病，淋巴瘤〕ClinicalTIdentifier:NCT01864889CAR-CD33〔甲狀腺癌，白血病〕ClinicalTIdentifier:NCT01864902CAR-CD138兩種〔骨髓瘤〕ClinicalTIdentifier:NCT01886976CAR-HER1(肺癌，膽管癌，胰腺癌等〕ClinicalTIdentifier:NCT01869166CAR-HER2〔乳腺癌，胃癌等〕ClinicalTIdentifier:NCT0193584329精選ppt30精選ppt專利情況一種工程化CD20，CD19〔2個〕，CD33，CD138〔2個〕，HER1，HER2靶向性的NKT細胞制備及應用。專利申請?zhí)枺?02110062069.7，202110425934.X，20210426383.9，202110425490.X，202110424674.4，202110426057.8，202110426060.X，202110426077.5。31精選pptCAR-T細胞的制備32精選pptCAR-T基因的表達

M陽參NKTCAR-TH2O750bp100bp2000bp250bpβ-actin293T-GFP-V5293T-CART-V529kd53kd33精選ppt免疫熒光CART-V534精選pptFeb.2021-Nov.2021：119casesweretreatedin301hospitalCART20I期7例化療抵抗甚至無反應的進展期DLBCL彌漫大B細胞性淋巴瘤（從診斷到入組無CR，且入組時疾病進展）1例CR3例PR1例SD2例無效死亡Ib期11例高危淋巴瘤患者評價中CART201例CD20陽性進展的多發(fā)性骨髓瘤（MM）PRCART19I期9例不能耐受化療，無移植條件，或移植后復發(fā)B細胞急性淋巴細胞白血病（B-ALL）1例allo-CART19+microtransplanation1例B-ALL,1例NHL6例產(chǎn)生臨床反應性其中2例獲得分子緩解3例無反應CART1385例復發(fā)難治性MMSD，其中1例漿細胞白血病緩解CART331例復發(fā)難治性急性髓細胞系白血病（AML-M2）2例allo-CART33+microtransplanationPR（9w）PD，死亡CART-HER111例多發(fā)轉移肺癌（Ia），6例NSCLC，11例胰腺癌，15例膽管癌，1例腎癌Ia：>60%獲得SDCART-HER24例膽管癌,1例胰腺癌CART-CD3021例HL，1例皮膚ALCLIa（7例）：2例PR，3例SD（可評估的7例分析）CART-1334例晚期肝癌SD伴有腹水減少，白蛋白升高CART-Mesolin完成實驗室的研究，待申報35精選pptObjectiveclinicalresponse：6/9(66.7%)

FirstreportfromChina:CART19inB-ALL36精選pptFirstreport:CART-20inDLBCL本研究結果首次報道了利用CART20治療進展期DLBCL37精選ppt國際上首次公開報道采用CART-33治療難治性AML38精選pptCART138有效解決漿細胞白血病的問題

國際上首次公開報道采用CART-138治療難治性MM39精選ppt存在的問題

過繼性細胞治療在顯示出臨床有效性的同時，也表現(xiàn)出一些臨床副作用，如何控制這些不良反響，也是過繼性細胞治療所面臨的挑戰(zhàn)。細胞因子風暴。這是CAR-T技術在臨床應用中一個最主要的不良反響，由于T細胞的大量增殖引起的細胞因子釋放，引起機體出現(xiàn)發(fā)熱或發(fā)燒，肌痛，低血壓，呼吸衰竭等病癥。而針對CAR-T細胞回輸引起的細胞因子風暴，臨床上利用IL-6受體拮抗藥物tocilizumab能夠緩解。同時有研究小組也觀察到細胞因子風暴也與疾病進展程度或者腫瘤負荷有相關性，在高疾病負荷的患者體內(nèi)，有較高的細胞因子釋放。臨床表現(xiàn)就是病人超高燒不退，如果不控制好，很有可能就救不過來了。這就是為什么說CAR-T的最后一步是嚴密監(jiān)護病人，這其實非常關鍵。40精選ppt靶向細胞毒性。由于CAR-T抗原的靶向性非常強，無法區(qū)分表達相應抗原的腫瘤細胞和正常細胞，因此針對表達相應抗原的腫瘤細胞和正常細胞，都具有攻擊性。如針對CD19的CAR-T細胞治療，導致B細胞發(fā)育不良，靶向Her-2的CAR-T細胞治療以及靶向MAGE-A3的TCR-T，都能導致腫瘤部位以外的其他組織或器官遭受攻擊，如心肺系統(tǒng)毒性。因此選擇適宜的腫瘤特異性抗原合成的CAR-T，在攻擊腫瘤細胞的同時，能夠區(qū)分正常細胞免受攻擊。41精選ppt神經(jīng)系統(tǒng)毒性。幾個研究組在用CAR-T治療白血病的過程中，觀察到少局部患者出現(xiàn)神經(jīng)錯亂，語言障礙，癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)不良反響。其他細胞毒性。如有引起機體自免疫性疾病的風險。42精選ppt未來工作重點：CAR-T的實體瘤治療CAR-T細胞療法對白血病等血液腫瘤取得了巨大的突破，但是從針對實體瘤的臨床試驗結果看，CAR-T細胞對實體瘤的療效并不顯著。浸潤能力不強，需增強CAR-T細胞歸巢實體瘤的能力。需克服實體瘤內(nèi)部微環(huán)境對免疫細胞功能的抑制。腫瘤干細胞。可能是癌癥患者預后差和難以治愈的關鍵。平安性。防止脫靶效應。通用性。43精選ppt腫瘤的免疫逃逸44精選pptEF1ascFvHingeTMCD3CD28CD137CD27EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD137EF1ascFv

HingeTMCD3CD28EF1ascFvHingeTMCD3EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD137CD27EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD1372ACaspase92ACaspase9新CAR慢病毒載體的構建EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD137CD27EF1ascFvHingeTMCD3CD28CD1372ACaspase92ACaspase9IL-12IL-12PD-1CTLA-4TGFβ45精選ppt臨床前研究一期二期三期上市項目啟動CD20