HIV合并HCV抗病毒治療新進展

HIV合并HCV抗病毒治療

新進展1整理課件學習內(nèi)容合并肝炎的HIV患者的抗病毒治療1HIV“單陽伴侶”的早期抗病毒治療22整理課件3整理課件

AIDSHCV4整理課件全球HIV、HCV傳播情況HIV40millionHCV170millionHIV/HCV10million5整理課件HIV/HCV混合感染在美國HIV/AIDS中HCV的感染率10%-30%HCV感染的危險性：血友病–>90%IDUs–70%-90%MSM–5%-10%6整理課件HIV/HCV混合感染在中國人群類別調(diào)查人數(shù)HCV陽性率%吸毒者960069.8既往有償賣血者664546.9性病門診就診者78210.4無償獻血人員100510.4男男同性性行為者6701.87整理課件HCV的傳播途徑血液途徑〔60%〕輸血和器官移植〔1985~1990〕靜脈吸毒〔60~90%IDUs〕性傳播〔主要是男性〕〔20%〕異性戀同性戀多性伴母嬰傳播〔0~25%，HCV/HIV：5~36%〕自然分娩剖腹產(chǎn)母乳喂養(yǎng)〔沒有報道〕抗-HCV陽性母親將HCV傳播給新生兒的危險性為2%若母親在分娩時HCVRNA陽性，則傳播的危險性高至4%～7%合并HIV感染時，傳播的危險性增至20%HCV病毒載量高可能增加傳播的危險性8整理課件感染HCV的高危因素20%10%5%55%10%IVDU吸可卡因性伴是HCV感染者或多性伴者血液透析不明原因9整理課件HCV感染自然史NormalliverAcuteinfectionChronicinfection(80%)ChronichepatitisInfectionresolvesspontaneously(20%)Cirrhosis(20%)HCC(1-4%peryear)Decompensation(~20%)Slowlyprogressive(~75%)Stablehepatitis(80%)Rateofdiseaseprogression(Fast)(Slow)≤20yearsafterinfection

co-infectionwithHIV≥30yearsafterinfectionFemalesex,youngageLauer&Walker.NEnglJMed2001;345:41–5210整理課件HCV合并HIV或單獨感染進展為肝硬化的中位時間〔年〕合并感染進展快11整理課件HIV/HCV感染者中CD4和纖維化進展的相關性*Macíasetal.AIDS2004.P=0.0312整理課件使用HAART前：HCV/HIV混合感染對肝硬化進程的影響感染10年后肝硬化比例(%)2.6%14.9%0246810121416HIV–HIV+Frequency(%)P<0.01開展為肝硬化的平均時間〔年〕23.26.90510152025HIV–HIV+Time(years)P<0.001Sotoetal.JHepatol1997;26:1–5n=431n=116n=431n=11613整理課件HIV/HCV混合感染患者免疫恢復較差MillerMF,etal.ClinInfectDis.2005;41:713-720.治療第一年的CD4增加(細胞/mm3)14整理課件HCV感染的診斷HCV感染的判定：丙肝抗體〔抗HCV〕丙肝核糖核酸〔HCV-RNA〕丙肝抗原〔HCV-Ig〕疾病分期的判定：肝功能檢查B超檢查肝穿刺活檢肝纖維化檢查15整理課件ＨＣＶ治療16整理課件在HIV患者開始抗HCV治療的指征依據(jù)HCV:肝硬化不是治療禁忌轉(zhuǎn)氨酶水平不應影響治療的選擇所有患者都可以治療,無論基因型和HCV病毒載量依據(jù)HIV:CD4>200任何病毒載量情況下17整理課件DHHS2021：何時開始HCV治療？先開始ART，延遲治療HCV可以開始治療HCVCD4+細胞計數(shù)200/mm3CD4+細胞計數(shù)>200/mm3時，可以先治療HCVCD4+細胞計數(shù)<200/mm3時，先開始ART18整理課件我國2021年指南的推薦CD4200-350/mm3

CD4<200/mm3

推薦先抗HIV治療，待免疫功能得到一定程度恢復后再適時開始抗HCV治療CD4>350/mm3

如肝功能異?；蜣D(zhuǎn)氨酶升高（﹥2ULM）的患者宜在開始HAART前先抗HCV治療先抗HCV治療19整理課件早期治療HCV越早越好在HAART治療之前對于符合治療標準的人群，一旦發(fā)現(xiàn)應立即治療

用干擾素影響CD4+T細胞不用干擾素加速病情開展20整理課件CD4+T細胞計數(shù)是預測治療反響最正確的指標CD4+T>350———抗HCV治療CD4+T<200———HAART治療—————抗HCV治療

肝細胞損傷為主——抗HCV治療350>CD4+T>200

免疫抑制為主——HAART治療21整理課件HCVGenotype：預測指標HadziyannisSJ,etal.AnnInternMed.2004;140:346-355.Graphicreproducedwithpermission.SVRatEndofFollow-up24wksofRBV800mg/day+pegIFNalfa-2a24wksofRBV1000-1200mg/day+pegIFNalfa-2a48wksofRBV800mg/day+pegIFNalfa-2a48wksofRBV1000-1200mg/day+pegIFNalfa-2a26262841757470732946455787848183100806040200Patients(%)AdvancedFibrosisMinimalFibrosisGenotype1Genotype2/3Genotype1Genotype2/322整理課件治療方案長效干擾素alfa-2b〔1.5ug/kgperweek〕長效干擾素alfa-2a〔180ugperweek〕干擾素alfa〔500~600萬U，隔天1次〕聯(lián)合利巴韋林〔≤75kg者為1000mg/d，體重＞75kg者為1200mg/d；分次口服〕23整理課件ＨＣＶ治療－－－名詞解釋名詞時間點HCVRNALevelRVR4ＷUndetectableEVR12ＷUndetectable(complete)下降≥2log

EOT治療終點UndetectableSVR治療后６個月Undetectable24整理課件86%(n=390)

75%(n=184)SVR“全程用藥〞(n=245)14%(n=63)3%(n=3)

12周陰性預測值高達98%，早期能夠預測療效所有患者*(n=453)

陰性預測值=97%*PCR檢測HCVRNA陰性或下降大等于2log早期病毒學應答*Friedetal.NEJM,2002,347:975-982YesNo25整理課件LPV/rtvATV/rtvfosAMP/rtvSQV/rtvNVP*+Inselectedpatients合并使用利巴韋林ＡＲＴ選擇

TDF+FTCABC+3TCAZT+3TCRaltigravirTDF+

3TC＋ＥＦＶ26整理課件利巴韋林與ARV藥物之間的相互作用

增加AZT相關的貧血的發(fā)生率抑制AZT、d4T的磷酸化過程，從而抑制其抗HIV的活性ddI/d4T與IFN/利巴韋林會增加其線粒體毒性和乳酸中毒的發(fā)生率27整理課件貧血的處理利巴韋林的主要的副作用是可逆性溶血性貧血，干擾素聯(lián)合利巴韋林治療的患者25-35%血色素低于11g/L處理措施過去：經(jīng)常采用減量或停用利巴韋林來處理?，F(xiàn)在：使用重組人促紅素治療利巴韋林引起的貧血，不僅被證明有效而且可以保持利巴韋林的治療劑量不變

。28整理課件PIs(n=330)NNRTIs(n=316)HIV-HCV共感染單一HIV感染3-4級任何級別Raltegravir(n=218)7%20%15417614916792126117929%41248333%19%18%282312ART藥物的肝毒性Vispoetal.JAC2021防止肝臟毒副作用高的ARV，如NVP、tipranavirEFV和Raltegravir具有良好的肝臟平安性，可以用于HIV/HCV合并感染患者治療HIV/HCV合并感染ART用藥的注意點29整理課件EFV對合并HBV/HCV患者的肝臟平安性肝臟不良反應發(fā)生率vanLethFetal.Lancet2004;363:1253–1263.1,216例未接受治療的患者，使用d4T+3TC作為NRTIs方案，比較EFV與NVP的療效和平安性EFV與NVP的3-4級肝臟不良反響比較30整理課件目前用于HIV的一些HAART方案已顯示對肝臟有不良影響推薦使用HIV混合感染HCV或HBV，用蛋白酶抑制劑時，肝功異常是單獨感染的2-3倍，肝功升高反映了一種免疫重建綜合癥，隨著HAART繼續(xù)，肝功會改善

Raltigravir31整理課件HIV/HBV合并感染增加ESLD發(fā)生率AIDS多中心人群研究4967HBsAg-陰性MSMHIV:47%(n=2346)326HBsAg-陽性HIV:65%(n=213)

HIV/HBV合并感染與HBV單獨感染相比，合并感染的肝相關死亡風險增加19倍以下情況肝相關死亡率增加酗酒CD4+細胞計數(shù)低抗病毒治療ThioCL,etal.Lancet.2002;360:1921-1926.*P<.001肝相關死亡率〔/1000患者-年〕*PvalueisforHIV/HBVvsHBVonlyandHIVonly.32整理課件治療慢性乙肝，

主要有兩大類抗病毒藥物干擾素核苷類藥物33整理課件19922021andbeyond…

IFNalfaADVLdT199820022005ETVPegIFNalfa-2a長效干擾素alfa-2bTDFClevudine2006目前只有兩類抗HBV藥物共８種抗HBV藥物被批準３ＴＣ34整理課件LdTFTC抗HBV藥物TDFADFETVLAMGeneticBarrierPotencyNoanti-HIVactivityAnti-HIVactivityIFNCumulativetoxicitywithART(AZT,ddI)

1LogHIVRNA

CD4counts=%35整理課件0-8-6-4-2HBVDNA(log10拷貝/毫升)恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋-6.9-5.4-6.5-3.6不同藥物抑制病毒的能力比較TTChangetal.NEnglJMed2006;354:1001-10LaiCLetal.Shanghai-HongKongInternationalLiverCongress;March25-28,2006.Poster182Marcellinetal.NEnglJMed;2003;348:808-16強弱36整理課件核苷類藥物的分類及其耐藥特點

根據(jù)化學結(jié)構(gòu)嘧啶類似物：如拉米夫定、替比夫定等耐藥發(fā)生率高無環(huán)碳磷酸鹽化合物〔腺嘌呤〕：如阿德福韋，ＴＤＦ耐藥發(fā)生率較低脫氧鳥苷類似物：如恩替卡韋耐藥發(fā)生率極低37整理課件核苷類似物耐藥數(shù)據(jù)的比較對阿德福韋的基因型耐藥率3HBeAg(-)患者0311182902040608010012345Yearoftreatment耐藥發(fā)生累積可能性(%)對拉米夫定的基因型耐藥率2HBeAg(+)患者234655716502040608010012345耐藥發(fā)生率(%)Yearoftreatment1.ColonnoRJ,etal.EASL,2007,Barcelona,Spain,Oralxxx.2.LokAS,etal.Gastroenterology.2003;125:1714-22.3.Borroto-EsodaK.JHepatol.2006;44(suppl2):S179-80(Poster483).4.StandriggDN,etal.JHepatol.2006;44(suppl2):S191(Poster514).5.LaiCL,etal.Hepatology.2006;44(4suppl1):222A(Oral91).HBeAg(+)和(-)患者博路定的基因型耐藥率10204060801001234Yearoftreatment耐藥發(fā)生累積可能性(%)<1%<1%<1%5020406080100Yearoftreatment耐藥累積發(fā)生率(%)HBeAg(+)HBeAg(-)替比夫定由于基因型耐藥而導致的病毒反彈率4,54223912345<1%38整理課件基因屏障高的藥物，耐藥發(fā)生率低低耐藥屏障的藥物拉米夫定、阿德福韋、替比夫定等藥物，由于藥物中只有1道抵抗病毒變異的屏障，因此，病毒容易突破屏障，耐藥容易發(fā)生。高耐藥屏障的藥物而恩替卡韋由于藥物中有3道抵抗病毒變異的屏障，病毒難以突破這3道屏障的重重保護，耐藥發(fā)生的機率極低。39整理課件耐藥基因屏障越高，耐藥發(fā)生的幾率越低40整理課件BarriertoResistanceEASLHBVGuidelines.JHepatol.2021;50:227-242.TennyDJ,etal.EASL2021.Abstract20.Yr0244967703812345ResistancetoStudyDrug(%)80406020100031118290.2

1.21.24

00171.261.2LAMADVETVLdTTDF0.541整理課件PegIFNalfa-2b

24vs48Wks

FanX,etal.AASLD2021.Abstract133.EOT24WksAfterEOTPegIFNalfa-2b1.0μg/kg/wkfor24wksPegIFNalfa-2b

1.5μg/kg/wkfor

24wksPegIFNalfa-2b

1.5μg/kg/wkfor48wks020406080100HBeAgSeroconversion(%)P=.00113.812.217.916.916.329.942整理課件TDF或TDF/FTC

Adefovir治療失敗HBV病人1.BergT,etal.Gastroenterology.2021;139:1207-1217.2.BergT,etal.AASLD2021.Abstract136.

≥6mosadefovir(N=105)TDF300mg

(n=53)TDF/FTC300/200mg

(n=52)Wk168Wk48Wk96Wk24**AfterWk24,patientswithdetectableHBVDNAonTDFcouldreceiveopen-labelTDF/FTC.OutcomesatWk168[2]TDF％TDF/FTC％HBVDNA<400copies/mL(69IU/mL),%(ITT,NC=F)8282HBeAgloss(LOCF)2123HBeAgseroconversion(LOCF)1313HBsAglossorseroconversion(LOCF)6043整理課件DHHS2021對HBV/HIV的治療推薦FTC、3TC、TDF對HBV和HIV都具有抗病毒活性，治療時應首選TDF+FTC或TDF+3TC方案如果需要治療HBV感染，而顧忌TDF的平安性，可以選擇恩替卡韋聯(lián)合一種HIV抗病毒方案；其他HBV治療方案包括干擾素-α單藥治療、或阿德福韋+3TC/FTC、或替比夫定+一種HIV抗病毒方案GuidelinesfortheUseofAntiretroviralAgentsinHIV-1-InfectedAdultsandAdolescents.202144整理課件學習內(nèi)容合并肝炎的HIV患者的抗病毒治療1HIV“單陽伴侶”的早期抗病毒治療245整理課件性傳播成為我國HIV的主要傳播途徑我國近年來流行模式發(fā)生了顯著改變，性傳播已取代注射吸毒上升成為第一位的傳播途徑對六省艾滋病疫情及防治狀況數(shù)據(jù)的社會性別分析報告.中國疾控中心性艾中心政策信息室.2021年11月28日46整理課件HIV/AIDS治療兩手抓：感染者&伴侶ARTHIV/AIDS患者伴侶一方HIV感染的單陽家庭中，ART治療要兼顧患者和伴侶雙方47整理課件HIV單陽家庭ART治療關鍵詞早期治療48整理課件我們已經(jīng)知道的：

盡早ART治療有助于HIV患者CD4恢復正常1.MooreRD,etal.ClinInfectDis.2007;44:441-446.PublishedbyTheUniversityofChicagoPress.Copyright?2021.UniversityofChicagoPress.Allrightsreserved.:///toc/cid/current.

2.GrasL,etal.JAcquirImmuneDeficSyndr.2007;45:183-192.Reproducedwithpermission.ATHENA人群研究[2]JohnsHopkinsHIV人群研究[1]ART治療時間，年中位CD4+細胞計數(shù)(cells/mm3)1000基線CD4+細胞計數(shù)04896144192240288336ART治療時間，周20040060080001000>500351-500201-35051-200<50基線CD4+細胞計數(shù)2004006008000012345>350<200201-350649整理課件我們已經(jīng)知道的：

SMART:早期治療降低患者OD、非AIDS事件事件,n(/100患者-年)延遲治療

(n=228)立即治療

(n=249)HR(DC/VS)95%CIPOD/死亡15(4.8)5(1.3)3.51.3-9.6.02OD11(3.5)4(1.1)3.31.0-10.3.04嚴重非AIDS事件12(3.9)2(0.5)7.01.6-31.4.01所有事件*21(7.0)6(1.6)4.21.7-10.4.002與延遲治療相比，立即治療顯著減少臨床事件發(fā)生風險減少5.4/100患者-年*FatalandnonfatalODplusseriousnon-AIDSevents.EmeryS,etal.JInfectDis.2021;197:1133-1144.50整理課件來自IAS2021的新啟示早期治療對伴侶的影響TreatasPrevention51整理課件HPTN052:HIV單陽伴侶立即vs延遲治療CohenMS,etal.IAS2021.AbstractMOAX0102.

CohenMS,etal.NEnglJMed.2021;[Epubaheadofprint].立即ART

CD4+細胞計數(shù)350-550/mm3開始ART(n=886對)延遲ART

CD4+細胞計數(shù)≤250/mm3*開始ART(n=877對)一方HIV-感染,性活動伴侶;感染者CD4+細胞計數(shù):350-550/mm3(N=1763對)*Basedon2consecutivevalues≤250cells/mm3.主要療效終點：HIV病毒學傳播主要臨床終點：WHO4級事件，肺結(jié)核，嚴重細菌感染和/或死亡DSMBrecommendedreleaseofresultsassoonaspossiblefollowingApril28,2021,review;follow-upcontinuesbutallHIV-infectedpartnersofferedARTafterreleaseofresults52整理課件早期治療降低HIV單陽伴侶之間傳播風險96%所有傳播事件:39(立即治療組4個，延遲治療組

35個;P<.0001)HIV傳播事件:28非HIV傳播或TB傳播:11P<.001立即治療:1延遲治療:27CohenMS,etal.IAS2021.AbstractMOAX0102.

CohenMS,etal.NEnglJMed.2021;[Epubaheadofprint].53整理課件HIV傳播的多因素分析變量HR95%CI治療,立即vs延遲0.040.01-0.28基線CD4+,每降低100/mm31.241.00-1.54基線HIV-1RNA,每升高1log10copies/mL2.851.51-5.41基線安全套使用,100%vs<100%0.330.12-0.91感染患者性別,男vs女0.730.33-1.65CohenMS,etal.IAS2021.AbstractMOAX0102.

CohenMS,etal.NEnglJMed.2021;[Epubaheadofprint].61%的HIV傳播發(fā)生與CD4+細胞>350/mm3的患者54整理課件隨訪期間的主要臨床終點與延遲治療組患者比較，立即