骨肉瘤治療的基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

骨肉瘤治療的基礎(chǔ)及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

骨肉瘤是骨間葉細(xì)胞的一種核電站惡性骨腫瘤。它的特點(diǎn)是腫瘤細(xì)胞通過生長在未成熟的骨間葉組織。典型骨肉瘤臨床少見,其發(fā)病率約為0.3/萬,約占惡性腫瘤的0.2%,原發(fā)骨腫瘤的15%。典型骨肉瘤好發(fā)于男性,發(fā)病年齡多為8~25歲,6歲前及60歲之后少見;好發(fā)部位為長骨,一般為股骨遠(yuǎn)端或脛骨近端,其次為肱骨近端,其他部位較少見。其血行轉(zhuǎn)移發(fā)生早且發(fā)生率高,進(jìn)展迅速。1970年以前骨肉瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療方法是截肢術(shù),但80%的患者在確診時(shí)已有微小轉(zhuǎn)移灶,從外科治療到出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的平均時(shí)間為8個(gè)月,5年總體生存率低,大部分患者死于確診后1年以內(nèi)。近年來,隨著化學(xué)治療、手術(shù)技術(shù)、骨重建等治療方法的發(fā)展,骨肉瘤保肢治療己逐漸取代截肢術(shù),80%以上的患者首選保肢手術(shù),5年總體生存率也由20%左右提高到55%~75%。有研究顯示,近十年來我國骨肉瘤患者的5年總體生存率為7.5%~77.6%,平均64.0%;5年無瘤生存率為34.8%~69.7%,平均56.0%。基因治療、免疫治療和分子靶向治療等生物治療技術(shù)的發(fā)展也為骨肉瘤的治療開辟了新的道路,為骨肉瘤患者帶來希望。本文對典型骨肉瘤的治療作一綜述。1肺癌轉(zhuǎn)移灶與骨肉瘤原發(fā)灶大多數(shù)骨肉瘤患者確診時(shí)已有肺部微小轉(zhuǎn)移灶,如不進(jìn)行化療,1年內(nèi)即可能出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移灶癥狀?；煂τ诠侨饬鲈l(fā)灶和轉(zhuǎn)移病變均有效,且對患者手術(shù)預(yù)后具有重要作用,因此必須納入手術(shù)計(jì)劃中。而我國在治療骨肉瘤的過程中對化療的重視度還不夠。1.1新輔助化療的應(yīng)用骨肉瘤的化療可以追溯到1961年,Evans將絲裂霉素C用于轉(zhuǎn)移性骨肉瘤患者的治療,結(jié)果17例患者中有4例轉(zhuǎn)移灶體積縮小。而骨肉瘤的化療療效得到肯定始于20世紀(jì)70年代,并產(chǎn)生了最早的骨肉瘤輔助化療方案——RosenT4方案;而后隨著輔助化療研究的進(jìn)行,Rosen等利用患者在等待制作特殊假體的間隙,將RosenT4方案由單純的術(shù)后化療改為術(shù)前開始應(yīng)用,并取得了明顯效果,使部分患者的肢體得以保留,逐漸形成了“新輔助化療”概念。新輔助化療強(qiáng)調(diào)術(shù)前化療8~12周后再行腫瘤切除術(shù),根據(jù)腫瘤壞死程度,制定術(shù)后化療方案,并繼續(xù)化療半年到1年。而腫瘤壞死程度可以通過化療前后的MRI及MR彌散加權(quán)成像來判斷,其中MR彌散加權(quán)成像的最小表面擴(kuò)散系數(shù)可準(zhǔn)確判斷骨肉瘤對化療的反應(yīng)。Bacci等通過長期隨訪發(fā)現(xiàn),腫瘤壞死率在90%以上的患者5年總體生存率較高。Kim等對127例根據(jù)美國腫瘤研究聯(lián)合委員會(AJCC)標(biāo)準(zhǔn)分期為Ⅱ期的骨肉瘤患者進(jìn)行多因素研究分析,結(jié)果表明骨肉瘤分期為ⅡB期和化療后腫瘤體積增加是降低患者無瘤生存率的主要因素。雖然新輔助化療在骨肉瘤的治療中具有重要作用,但也有研究對術(shù)前化療是否能提高骨肉瘤保肢率及5年生存率提出質(zhì)疑。Goorin等研究認(rèn)為,對腫瘤無轉(zhuǎn)移患者及時(shí)行手術(shù)治療(保肢或截肢)聯(lián)合術(shù)后化療,其預(yù)后與新輔助化療組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但前提是要接受術(shù)后化療。該研究結(jié)果表明新輔助化療并不能在輔助化療的基礎(chǔ)上提高遠(yuǎn)期生存率,但是術(shù)前化療有利于控制原發(fā)灶和清除亞轉(zhuǎn)移灶,可提高保肢率和保肢安全性,目前已成為骨肉瘤治療的標(biāo)準(zhǔn)模式。1.2小劑量和阻劑治療目前,常用的化療藥物有甲氨喋呤(methotrexate,MTX)、阿霉素(adriamycin,ADM)、順鉑(cisplatin,CDP)及異環(huán)磷酰胺(ifosfamide,IFO)。IFO是用于骨肉瘤化療相對較晚的藥物,研究表明,IFO可以增強(qiáng)CDP、MTX等化療藥物的療效,且療效與其劑量成正相關(guān)。Ayan等研究亦表明ADM、CDP、IFO聯(lián)合化療是一種合理可耐受的化療方法,對骨肉瘤患者的預(yù)后有積極作用。Arpaci等進(jìn)一步證實(shí)了大劑量化療后82%骨肉瘤患者的腫瘤壞死率>90%,預(yù)后明顯改善,故他們認(rèn)為應(yīng)在患者可耐受的范圍內(nèi)采取短時(shí)連續(xù)的高劑量化療聯(lián)合保肢手術(shù)治療。近年來也有學(xué)者實(shí)驗(yàn)性研究小劑量化療的療效。Tomoda等用小劑量MTX(1.2mg/kg,每周1次或2次)作用于Fischer大鼠荷骨肉瘤模型(接種S-SLM細(xì)胞2周)。4周后肺轉(zhuǎn)移灶的數(shù)目減少,且微血管密度降低,但小劑量MTX并不能殺滅腫瘤細(xì)胞,無法阻止大鼠原發(fā)腫瘤灶的生長,且實(shí)驗(yàn)用藥濃度和頻率都是經(jīng)驗(yàn)性的。故目前小劑量化療僅停留于動物實(shí)驗(yàn)階段。除了傳統(tǒng)的化療藥物外,也有學(xué)者在骨肉瘤化療方案中加入咖啡因來增強(qiáng)化療的療效。咖啡因是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)和代謝興奮劑,過高的血藥濃度(>80μg/mL)可能導(dǎo)致心動過速、失眠、腎衰竭、電解質(zhì)紊亂等毒副作用,但良好的血液咖啡因濃度監(jiān)測可以防治這些毒副作用,并可安全地增強(qiáng)化療效果,獲得更好的預(yù)后。Kimura等采用CDP、多柔比星、IFO、依托泊甙(etoposide,VP-16)、咖啡因聯(lián)合手術(shù)治療伴肺轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者,結(jié)果提示咖啡因可增強(qiáng)化療效果,提高伴肺轉(zhuǎn)移患者的生存率。1.2.1自體骨髓或造血聯(lián)合化療雖然大劑量化療取得了很好療效,但化療所導(dǎo)致的嚴(yán)重毒副作用不容忽視,例如嚴(yán)重的粒細(xì)胞和/或血小板下降及由此可能引起的嚴(yán)重感染。故使用大劑量化療藥物時(shí)應(yīng)注意水化、堿化尿液,尤其是大劑量MTX時(shí),必須使用甲酰四氫葉酸鈣解救。對于大劑量化療后的骨髓抑制現(xiàn)象,有學(xué)者提出采用化療后自體骨髓或造血干細(xì)胞移植來改善患者預(yù)后。Blay等利用IFO(12g/m2)、VP-16(800mg/m2)、CDP(200mg/m2)聯(lián)合治療軟組織肉瘤,化療前取患者自體骨髓冷藏保存,化療后8d行骨髓移植術(shù);結(jié)果顯示,患者可在大劑量化療下得到更高的完全緩解率,且有效地解決了化療藥物帶來的骨髓抑制問題。Kasper等將骨肉瘤化療中IFO用量提高至18g/m2,化療后行骨髓移植亦獲得較好預(yù)后。對于化療前取出的自體骨髓處理也是一個(gè)值得考慮的問題,有研究用整合了自殺基因和p53抑癌基因的腺病毒載體來特異性清除骨髓中的腫瘤細(xì)胞,而這種腺病毒載體對正常造血干細(xì)胞的感染率較低。但這也只是探索性的實(shí)驗(yàn)研究,臨床療效還有待進(jìn)一步觀察;而且骨髓移植雖可解決化療后的骨髓抑制,但如何減輕大劑量化療藥物對心、肝、腎等的毒性,仍需進(jìn)一步研究。1.2.2pgp的表達(dá)和nf-b的調(diào)節(jié)耐藥問題也是化療失敗的主要原因。多藥耐藥(multi-drugresistance,MDR)基因產(chǎn)物P糖蛋白(P-glycoprotein,PGP)的表達(dá)與化療失敗有相關(guān)性,PGP高表達(dá)是MDR的主要機(jī)制,PGP可通過其疏水位點(diǎn)與疏水性抗腫瘤藥物結(jié)合,由三磷酸腺苷供能,逆濃度梯度將藥物泵出細(xì)胞外,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低而產(chǎn)生耐藥。而下調(diào)PGP的表達(dá),可以提高耐藥細(xì)胞對化療的敏感性。此外,NF-κB是調(diào)節(jié)基因表達(dá)的重要轉(zhuǎn)錄因子,在細(xì)胞抗凋亡過程中起著重要作用。NF-κB的激活是腫瘤細(xì)胞抵抗抗腫瘤藥物的重要機(jī)制,Zhang等在對MG-63和U2OS細(xì)胞系研究中發(fā)現(xiàn),染料木素可通過下調(diào)NF-κB和抑制Akt來終止Akt/NF-κB途徑,扭轉(zhuǎn)腫瘤對吉西他濱的耐藥性,增強(qiáng)化療的療效。2體骨肉瘤外科手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)隨著化療療效的提高、手術(shù)技術(shù)的進(jìn)步,保肢手術(shù)已逐步取代了傳統(tǒng)截肢術(shù),成為肢體骨肉瘤外科治療的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。保肢手術(shù)除需把握其手術(shù)指征外,治療機(jī)構(gòu)還要求有高層次的基礎(chǔ)設(shè)施:一個(gè)由具備豐富手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生和腫瘤科醫(yī)生組成的團(tuán)隊(duì),高質(zhì)量的假肢,良好的組織移植庫,良好的血庫和血液制品設(shè)施,良好的重癥監(jiān)護(hù)設(shè)施等。2.1骨肉瘤的切除理論上骨肉瘤手術(shù)應(yīng)達(dá)到徹底切除病灶,避免局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,切除的組織包括腫瘤骨和周圍的軟組織,一切操作均需在健康組織中進(jìn)行。切除平面一般距骨肉瘤兩端5~7cm,如果術(shù)中未徹底切除病灶,局部復(fù)發(fā)率可高達(dá)約25%。Bacci等研究了在同一機(jī)構(gòu)行保肢手術(shù)的1126例患者臨床資料,認(rèn)為影響患者預(yù)后的因素主要是手術(shù)切除范圍和組織對化療的反應(yīng),故施行保肢手術(shù)的關(guān)鍵是要有充足的手術(shù)切除范圍。目前,臨床可使用MRI、骨掃描等來協(xié)助確定病變范圍,決定切除平面。2.2骨肉瘤的治療腫瘤切除后將形成較大的骨與軟組織缺損,目前骨關(guān)節(jié)修復(fù)重建已結(jié)合了骨關(guān)節(jié)外科、整形外科、顯微外科、血管神經(jīng)外科的方法和技術(shù)。常用方法有:(1)瘤段骨切除加關(guān)節(jié)融合術(shù):可減輕疼痛并提供關(guān)節(jié)穩(wěn)定,但會造成關(guān)節(jié)功能的喪失,目前臨床上已較少應(yīng)用。(2)自體或異體骨關(guān)節(jié)移植:自體骨移植包括帶血管或不帶血管的自體腓骨、鎖骨移植。對于膝關(guān)節(jié)周圍5cm內(nèi)腫瘤切除后的保肢手術(shù),可采取游離帶血管自體腓骨和異體骨聯(lián)合移植治療,特別是對于骨質(zhì)未完全成熟的患者。(3)瘤段骨滅活與再利用術(shù)。(4)人工假體置換術(shù):與其他重建方法相比,人工假體置換術(shù)具有早期穩(wěn)定性、可早期活動和早期承重、并發(fā)癥少、能即刻恢復(fù)患肢功能等優(yōu)點(diǎn),對髖和膝關(guān)節(jié)的功能恢復(fù)尤為明顯,且術(shù)后早期無骨折和骨不愈合等并發(fā)癥的發(fā)生。(5)旋轉(zhuǎn)成形術(shù):主要用于兒童股骨遠(yuǎn)端及脛骨近端病變治療,較少用于股骨近端病變;此法需將踝關(guān)節(jié)旋轉(zhuǎn)180°,功能相當(dāng)于膝下截肢,但減少了截肢帶來的疼痛,對于兒童的保肢手術(shù)具有積極意義,但因術(shù)后外觀欠佳限制了其發(fā)展。修復(fù)重建外科的發(fā)展為保肢治療提供了多種修復(fù)手段,臨床應(yīng)根據(jù)患者的具體情況來選擇重建方式,力求使患者早期活動并恢復(fù)良好的肌肉、關(guān)節(jié)功能。但脛骨骨肉瘤術(shù)后重建困難,首先為了更好地控制局部脛骨病變,常需選擇截肢術(shù);其次從生物力學(xué)角度出發(fā),脛骨假體更容易斷裂、松動。延長假體對于無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的骨肉瘤兒童患者具有較好效果,但患兒年齡一般需>5歲,以避免大量并發(fā)癥的發(fā)生。Wicart等報(bào)道約25%的可延長型假體5年后需翻修,主要原因?yàn)楦腥?、腫瘤復(fù)發(fā)、假體功能障礙、假體無菌性松動等。Abdel-Ghani等在治療部分骨質(zhì)未成熟的骨肉瘤患兒時(shí),通過早期植入固體內(nèi)植物并使用環(huán)形固定器來控制偏移,待患兒成年時(shí)再有計(jì)劃地利用帶血管腓骨進(jìn)行移植,以減少因術(shù)后生長導(dǎo)致的下肢不等長。2.3肺轉(zhuǎn)移灶切除的效果骨肉瘤的血行轉(zhuǎn)移常見部位為肺。對于伴肺轉(zhuǎn)移的患者,目前也主張手術(shù)切除轉(zhuǎn)移灶。其要求有:(1)原發(fā)灶已切除或一并切除;(2)轉(zhuǎn)移灶僅見于肺;(3)轉(zhuǎn)移灶大小較一致;(4)影像學(xué)檢查結(jié)果和患者基本情況均允許手術(shù)切除。和局限性腫瘤一樣,轉(zhuǎn)移灶切除手術(shù)前后也需要輔助化療。Chen等對25例伴肺轉(zhuǎn)移的骨肉瘤患者研究發(fā)現(xiàn),如肺轉(zhuǎn)移灶徹底切除,第1次肺轉(zhuǎn)移和多次肺轉(zhuǎn)移切除后的預(yù)后相似,盡量重復(fù)切除肺轉(zhuǎn)移灶對骨肉瘤患者的預(yù)后是有益的。即使在術(shù)前化療過程中肺轉(zhuǎn)移灶已消失,仍應(yīng)行開胸探查術(shù),以清除既往影像學(xué)檢查顯示陽性區(qū)域較小的病灶。盡管如此,有肺轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后仍較差,其生存率遠(yuǎn)低于無肺轉(zhuǎn)移患者,且肺轉(zhuǎn)移灶的個(gè)數(shù)和患者預(yù)后有密切關(guān)系。2.4局部復(fù)位灶的治療骨肉瘤局部復(fù)發(fā)率較低,據(jù)報(bào)道,歐洲骨肉瘤協(xié)作組中3家骨肉瘤治療中心的總體局部復(fù)發(fā)率約為8%,而局部復(fù)發(fā)率和是否有足夠的手術(shù)切緣關(guān)系密切。局部復(fù)發(fā)灶的治療目前主要有截肢、廣泛的局部切除、放療等。Bacci等指出骨肉瘤局部復(fù)發(fā)的治療應(yīng)根據(jù)患者情況進(jìn)行選擇,對于無其他部位轉(zhuǎn)移的患者可選擇繼續(xù)保肢手術(shù),而伴有其他部位轉(zhuǎn)移的患者在重復(fù)切除轉(zhuǎn)移灶后也可行保肢手術(shù)。但由于缺乏大樣本對比試驗(yàn)研究,目前對于局部復(fù)發(fā)后的患者繼續(xù)行保肢手術(shù)是否會影響預(yù)后還存在爭議。3骨肉瘤的治療骨肉瘤對放療不敏感,放療僅作為手術(shù)前后的輔助治療手段。有研究表明,輔以高能量射線放療的患者療效優(yōu)于未行放療的患者。Franzius等通過153Sm-乙二胺四亞甲基膦酸(samarium-153ethylenediaminetetram-ethylenephosphonate,153SmEDTMP)內(nèi)照射誘發(fā)骨肉瘤細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究,觀察到隨著153Sm-EDTMP內(nèi)照射時(shí)間延長,骨肉瘤細(xì)胞的DNA鏈斷裂程度提高,凋亡小體形成增加,153Sm-EDTMP內(nèi)照射配合化療、外周血干細(xì)胞移植對不能切除的骨肉瘤治療有效。Anderson等用153Sm-EDTMP(1mCi/kg)和99Tcm-亞甲基二磷酸鹽(0.20~0.35mCi/kg)靜脈給藥也取得了良好的放療反應(yīng),因此他們認(rèn)為153Sm-EDTMP聯(lián)合二磷酸鹽制劑、化療能較好地緩解骨肉瘤癥狀。近年來各種放射增敏療法的開展提高了放療的療效。Ogawa等對放射增敏療法KORTUCⅠ(照射部位覆蓋1層H2O2紗布)和高能量放療進(jìn)行對比,結(jié)果顯示KORTUCⅠ法可以更安全、有效地緩解無法切除的骨肉瘤癥狀,在體外實(shí)驗(yàn)中亦表明了該法對高放療抵抗的骨肉瘤細(xì)胞系HS-Os-1有效。Yamazaki等發(fā)現(xiàn)放射敏感性不僅受三磷酸腺苷水平的影響,而且還受其他途徑的影響,其中線粒體DNA即使在低氧狀態(tài)下仍具有重要作用。這也為研究骨肉瘤的放療敏感性提供了另一個(gè)方向。此外,質(zhì)子治療(protontherapy,PT)和重離子治療(heavyiontherapy,HIT)也用于骨肉瘤的治療。Blattmann等用PT(52Gy/周)聯(lián)合HIT(5~63GyE/周)對骨肉瘤患者連續(xù)治療20~40d,使預(yù)期劑量達(dá)到45GyPT和15~21GyEHIT,該方法對正常組織損傷小,同時(shí)可獲得較好的預(yù)后。但目前放療方法對骨肉瘤的效果仍欠佳,患者生存率低,一般僅用于減輕患者疼痛和無法切除骨肉瘤的患者。4病因治療腫瘤的基因治療是主要針對惡性腫瘤發(fā)生的遺傳學(xué)背景,導(dǎo)入外源性目的基因腫瘤細(xì)胞或其他體細(xì)胞中,以糾正或補(bǔ)償缺陷基因,達(dá)到治療目的。4.1p33基因的應(yīng)用目前較常見并已嘗試用于基因治療的抑癌基因有p53、p16、Rb等。p53是目前研究較深入的抑癌基因之一,其缺失或失活與骨肉瘤發(fā)生、發(fā)展及耐藥密切相關(guān)。p53的功能增強(qiáng),可使細(xì)胞周期阻滯,細(xì)胞分化或凋亡,從而降低含錯(cuò)誤遺傳信息的細(xì)胞復(fù)制增殖與引起細(xì)胞惡變的幾率。Nakase等將p53基因轉(zhuǎn)染至骨肉瘤細(xì)胞,在體外及動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中均顯示腫瘤增長受抑制。但也有研究認(rèn)為,針對p53基因突變的補(bǔ)償療法僅適用于骨肉瘤的某一亞型,并非對所有骨肉瘤有效。pRb途徑的基因突變也常見于骨肉瘤患者,改變其轉(zhuǎn)染效率和正常表達(dá)pRb基因是必要的。4.2骨肉瘤反義基因治療為靶向基因選擇依據(jù)骨肉瘤中許多癌基因(C-myc、C-erbB2等)及抑癌基因(p53、Rb等)的異常表達(dá),為骨肉瘤反義基因治療提供了靶向基因選擇的理論基礎(chǔ)。Xie等構(gòu)建了表達(dá)反義C-myc的重組腺病毒,并在體外轉(zhuǎn)染骨肉瘤MG-63細(xì)胞,發(fā)現(xiàn)該重組腺病毒能夠產(chǎn)生G2/M期阻滯,誘導(dǎo)骨肉瘤細(xì)胞凋亡,而且可以增強(qiáng)咖啡因和CDP對骨肉瘤MG-63細(xì)胞系的化療作用。4.3耐藥細(xì)胞毒活性病毒溶瘤治療主要是通過溶瘤載體來破壞腫瘤,和免疫治療相似,該理念的出現(xiàn)促進(jìn)了腫瘤基因治療發(fā)展。溶瘤基因治療的載體是普通病毒,主要有腺病毒、皰疹病毒等,這些病毒通過基因修飾后特異性殺死腫瘤細(xì)胞,而對人體正常細(xì)胞無害,溶瘤載體被設(shè)計(jì)成僅感染腫瘤細(xì)胞,增殖的病毒通過表達(dá)細(xì)胞毒蛋白和胞溶作用來誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡。Graat等用腺病毒Ad5-?24RGD來治療SaOs-lm7骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移鼠模型,發(fā)現(xiàn)Ad5-?24RGD通過持續(xù)感染肺轉(zhuǎn)移瘤,而達(dá)到治療骨肉瘤肺轉(zhuǎn)移的目的。Ketola等則將塞姆利基森林病毒載體VA7攜帶綠色熒光蛋白與Ad5-?24RGD對比治療骨肉瘤MG-63細(xì)胞系,發(fā)現(xiàn)Ad5-?24RGD治療骨肉瘤效果更好,也進(jìn)一步表明了其抗腫瘤效應(yīng)。此外還有自殺基因治療、抗血管生成基因治療等,且基因治療聯(lián)合化學(xué)治療可產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng),減少耐藥性,增加敏感性而增加療效,并較單一用藥的毒副作用小。但大部分基因治療都是針對動物或者體外實(shí)驗(yàn),應(yīng)用于臨床治療還需要進(jìn)一步研究。5腫瘤細(xì)胞被收者對自己的免疫監(jiān)視和殺傷作用腫瘤本身表達(dá)的腫瘤相關(guān)抗原和腫瘤特異性抗原可被機(jī)體T細(xì)胞識別并殺傷,但大部分腫瘤細(xì)胞憑借復(fù)雜的逃逸機(jī)制逃避了宿主對它的免疫監(jiān)視和殺傷作用。所以針對腫瘤的免疫治療主要包括兩方面:增強(qiáng)免疫系統(tǒng)對腫瘤的免疫識別能力和增強(qiáng)機(jī)體免疫系統(tǒng)機(jī)能。5.1誘導(dǎo)骨肉瘤的腫瘤免疫增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的免疫原性,就可對機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生較強(qiáng)的免疫刺激,激活體內(nèi)細(xì)胞毒性T細(xì)胞產(chǎn)生特異性抗腫瘤作用。105AD7是模仿補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白CD55的人類單克隆抗體疫苗,可誘導(dǎo)骨肉瘤的抗腫瘤免疫。研究表明,105AD7可有效刺激T細(xì)胞增殖,且在體內(nèi)試驗(yàn)中未見明顯臨床毒性反應(yīng)。乳頭狀瘤病毒結(jié)合因子是一種DNA結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子,在92%的骨肉瘤患者中有表達(dá)。Tsukahara等研究指出乳頭狀瘤病毒結(jié)合因子A2.2具有作為與骨肉瘤細(xì)胞HLA-A*0201及HLA-A*0206的細(xì)胞毒性T細(xì)胞抗原決定簇結(jié)合部位的可能性,通過其衍生出治療骨肉瘤的多肽性疫苗,可達(dá)到治療目的。5.2治療非轉(zhuǎn)移性骨肉瘤的效果胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑,可以使機(jī)體的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)激活,從而殺傷腫瘤細(xì)胞,尤其和化療聯(lián)合使用可安全有效治療非轉(zhuǎn)移性或可切除性骨肉瘤,顯著改善無瘤生存率和總生存率,降低復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究顯示,微脂粒包裹的胞壁酰三肽磷酯酰乙醇胺可以提高患者生存率。此外,尚有許多細(xì)胞因子,如IL-12、TNF、IFN等,可刺激T、B細(xì)胞增殖,誘導(dǎo)、增強(qiáng)抗腫瘤效應(yīng)。近來研究發(fā)現(xiàn),IL-18聯(lián)合IFO化療在鼠骨肉瘤模型中可有效減緩手術(shù)后肺轉(zhuǎn)移的進(jìn)展過程。6骨肉瘤的治療分子靶向治療主要有兩方面:一方面,分子靶向藥物通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞分化或通過聯(lián)合手術(shù)、放療、化療等傳統(tǒng)治療措施,提高患者5年總體生存率;另一方面,分子靶向藥物通過延緩腫瘤進(jìn)展,在提高生活質(zhì)量的同時(shí)延長姑息性治療患者的生存期。對于骨肉瘤的治療主要有:(1)針對VEGF通道的靶向治療。近來研究發(fā)現(xiàn),趨化因子受體4(CXCchemokine4,CXCR4)和VEGF密切相關(guān),且CXCR4和VEGF的表達(dá)和骨肉瘤的預(yù)后及轉(zhuǎn)移有密切關(guān)系,提示抗CXCR4的藥物可能成為治療骨肉瘤的新靶點(diǎn)。(2)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑。它屬于基質(zhì)金屬蛋白酶,主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)和基底膜,引起腫瘤浸潤和轉(zhuǎn)移,并參與血管內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖、新生血管網(wǎng)形成等一系列病理生理過程,是腫瘤血管生成最關(guān)鍵的步驟之一。(3)