抗凝藥的基礎(chǔ)及應(yīng)用

1抗凝血藥分類及作用機(jī)制抗凝血藥〔anticoagulants〕:是一些干擾凝血因子，阻止血液凝固的藥物。主要用于血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。整理課件2抗凝〔血酶〕藥物：普通肝素〔UFH〕低分子肝素〔LMWH〕維生素K拮抗劑〔VKA〕磺達(dá)肝癸鈉水蛭素：比伐盧定抗血小板藥物：環(huán)氧化酶抑制劑：阿司匹林ADP受體拮抗劑：抵克力得、氯吡格雷血小板糖蛋白IIb/IIIa受體拮抗劑〔替羅非班/依替巴肽〕溶栓藥物：抗纖維蛋白：tPA抗纖維蛋白和纖維蛋白元：UK,SK整理課件動脈血栓和靜脈血栓的差異白血栓“動脈血栓”紅血栓“靜脈血栓”

高流速 低流速纖維蛋白紅細(xì)胞紅細(xì)胞纖維蛋白血小板血小板房顫患者的心房血栓屬于靜脈血栓，血栓脫落是發(fā)生卒中的主要原因動脈血栓：血流速度快，更依賴血小板的作用，因此治療以抗血小板為主靜脈血栓：血流速度慢，對血小板作用依賴性低，因此靜脈血栓以抗凝血因子為主。4

**凝血級聯(lián)的主要步驟凝血酶原酶復(fù)合物凝血酶原凝血酶纖維蛋白原纖維蛋白整理課件5內(nèi)源性途徑ⅪⅪaⅧaⅨⅨaCa2+VaPLⅩaⅩCa2+PLⅡⅡa纖維蛋白單體ⅠⅩⅦ

aCa2+PLⅢ外源性途徑組織損傷ⅠⅫⅫⅠa纖維蛋白多聚體Ⅻa異物ⅫⅧ因子復(fù)合物凝血酶原酶復(fù)合物整理課件6ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII+Xa靜脈間接Xa因子抑制劑2002IIa口服直接凝血酶抑制劑2004ATIII+Xa+IIa

(Xa>IIa)低分子肝素1980sII,VII,IX,X

(ProteinC,S)華法林1940sXa口服直接Xa因子抑制劑2008IIa靜脈直接凝血酶抑制劑1990s抗凝藥物開展史多靶點(diǎn)iv多靶點(diǎn)po多靶點(diǎn)IH單靶點(diǎn)po/iv雙靶點(diǎn)iv單靶點(diǎn)po整理課件7目錄肝素篇水蛭素篇目錄結(jié)構(gòu)華法林篇新型口服抗凝血藥篇整理課件8肝素篇整理課件9新型抗凝血藥(凝血酶IIa、Xa抑制劑)抗凝血藥種類：

肝素類是最經(jīng)典的腸外用藥抗凝藥物，因激活抗凝血酶III而間接作用于多個凝血因子。華法林肝素普通肝素低分子量肝素超低分子量肝素肝素類似物整理課件10XIaIXaXaIIa纖維蛋白原纖維蛋白XIIaVIIa肝素組織因子抗凝血酶III內(nèi)源性凝血途徑外源性凝血途徑肝素抗凝機(jī)制抗IIa活性與肝素分子量相關(guān)，分子量5400以上才具有抗IIa活性整理課件11低分子肝素〔LMWH〕是第二代肝素類抗凝劑，是普通肝素酶解或化學(xué)降解產(chǎn)生的片段，與肝素相比具有的優(yōu)勢：出血發(fā)生率低于普通肝素，無需實(shí)驗(yàn)室檢測，病人可居家使用。按體重給藥，抗凝效果可以預(yù)測。對血小板功能影響小?！睮H〕更高的生物利用度〔90%〕VS30%。更長的血漿半衰期4-6hVS0.5-1h。分子量小，與Xa結(jié)合選擇性高，對IIa作用弱，不影響已形成的凝血酶，抗血栓作用強(qiáng)。缺點(diǎn)：只能注射給藥，不能肌肉注射仍然有HIT風(fēng)險用藥期間適當(dāng)補(bǔ)鈣：長期使用低分子肝素可能導(dǎo)致骨質(zhì)疏松無有效拮抗劑常用的低分子肝素：依諾肝素/達(dá)肝素鈉/低分子肝素鈣〔那屈肝素鈣〕等臨床常用的有低分子肝素鈉、鈣，與肝素相比LMWH不需要持續(xù)靜脈滴注，經(jīng)皮下注射生物利用度高，半衰期較長，出血不良反響較少，一般不需要檢測凝血指標(biāo)?？梢杂敏~精蛋白局部中和。二、低分子量肝素整理課件12

禁忌癥1.有出血危險的器官損傷：消化性潰瘍出血性腦血管意外等2.都肝素/低分子肝素及其衍生物過敏3.有與使用肝素有關(guān)的血小板減少癥病史的4.產(chǎn)后出血及嚴(yán)重肝腎功能不全5.嚴(yán)重高血壓嚴(yán)重顱腦損傷的患者和急性感染性心內(nèi)膜炎的患者適應(yīng)癥1.預(yù)防血栓栓塞性疾病〔如心肌堵塞血栓栓塞性靜脈炎〕2.治療血栓栓塞性疾病3.在血液透析中預(yù)防血凝塊形成4.治療不穩(wěn)定性心絞痛及非Q波心梗整理課件13

用法用量—低分子肝素鈣〔速碧林〕規(guī)格0.4ml：4100U0.6ml：6150U預(yù)防性用藥：每日注射1次適用于所有全麻下施行手術(shù)的患者；硬膜外麻醉因理論上有增加硬膜外血腫的可能性，術(shù)前是否注射酌情考慮。依據(jù)血栓栓塞形成危險度選擇抗凝治療時間，普外科手術(shù)，肝素平均使用時間<10天。

治療期間監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)，正常情況下，預(yù)防劑量的低分子肝素不影響APTT治療性用藥：每日注射2次劑量：依據(jù)體重范圍按照。1ml/10kg的劑量每12小時1次〔常規(guī)劑量：0.4ml/次4100iuq12h〕常規(guī)劑量：0.4ml/次q12h時間：不超過10天，除非禁忌，口服抗凝藥盡早使用不穩(wěn)定心絞痛及非Q波性心肌堵塞：沒有低分子肝素同溶栓藥物聯(lián)合使用的臨床資料，故如有必要性溶栓治療，建議停止低分子肝素治療；監(jiān)測：血小板計(jì)數(shù)，可能需要測定抗凝血因子Xa活性。整理課件14四、化學(xué)合成肝素類似物化學(xué)全合成的肝素類似物優(yōu)點(diǎn):皮下注射生物利用度高生物半衰期長抗栓活性較低分子肝素和超低分子肝素強(qiáng)缺點(diǎn)：無特異性的拮抗劑〔經(jīng)生物素修飾的艾卓肝素，可以用卵白素作為解毒劑〕磺達(dá)肝素是首個化學(xué)全合成的肝素類特異戊糖序列類似物，是FXa選擇性抑制劑，磺達(dá)肝素通過對ATIII活化，高效增強(qiáng)其FXa的抑制(可高達(dá)300倍)而發(fā)揮作用，在血漿中，磺達(dá)肝癸鈉并不與其他血漿蛋白結(jié)合，不會引起HIT〔血小板減少〕。皮下注射生物利用度為100%，以原型從腎臟排泄。整理課件15VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

磺達(dá)肝癸鈉

纖維蛋白原纖維蛋白XIIa磺達(dá)肝癸鈉四、化學(xué)合成肝素類似物整理課件16肝素－低分子肝素－磺達(dá)肝癸鈉

普通肝素低分子肝素磺達(dá)肝癸鈉生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板強(qiáng)弱無血小板4因子中和強(qiáng)弱無肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥〔HIT)1%0.1%0%監(jiān)測抗凝活性常規(guī)非常規(guī)不需要骨質(zhì)疏松癥高低無去除方式網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟網(wǎng)狀內(nèi)皮/腎臟腎臟半衰期〔SC)2h3-5h17h根據(jù)體重調(diào)整需要需要不需要魚精蛋白中和可以局部不可以整理課件17水蛭素篇天然水蛭素重組水蛭素〔來匹蘆定〕水蛭素類似物〔比伐蘆定、RGD-融合水蛭素〕整理課件18抗凝血藥種類：

水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多個氨基酸組成的小分子蛋白質(zhì)，是迄今最強(qiáng)的一類天然抗凝物質(zhì)，通過抑制凝血酶上纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)而發(fā)揮抗凝作用，同時也有抑制血小板聚集作用。缺點(diǎn)：口服抗凝效果弱，大多靜脈使用，作用時間短，可存在抗原性。整理課件19VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活組織因子

水蛭素類纖維蛋白原纖維蛋白XIIa水蛭素抗凝機(jī)制美國〔FDA〕2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物整理課件20水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素類可被應(yīng)用于肝素誘導(dǎo)血小板減少癥患者的抗凝治療。水蛭素通過直接抑制游離和結(jié)合的凝血酶活性而發(fā)揮抗凝血作用，不受血小板釋放物質(zhì)的影響，有明顯的量效關(guān)系。整理課件21水蛭素臨床主要用于:肝素導(dǎo)致的血小板減少性血栓預(yù)防手術(shù)后血栓形成防治冠狀動脈成形術(shù)后再狹窄不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死后溶栓的輔助治療DIC、血液透析中血栓形成特點(diǎn)：對已形成的血栓有抗栓作用較少引起出血存在抗原性整理課件22比伐盧定比伐盧定不與血漿蛋白，紅細(xì)胞結(jié)合，在血漿中游離存在，不與P450作用。血清中游離的及血栓中結(jié)合的凝血酶均能被可逆性抑制，但同時可被凝血酶水解而失活不受血小板釋放物質(zhì)的影響?？诜灰孜?，需注射液給藥，靜脈注射后5min可以達(dá)峰。大局部以原形經(jīng)腎臟排泄，在腎功能正常狀態(tài)下半衰期為25min。水蛭素抗凝機(jī)制美國〔FDA〕2000年批準(zhǔn)比伐盧定應(yīng)用于非高危急性冠脈綜合征患者的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療中，可以作為普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體阻滯劑的替代藥物整理課件23華法林篇整理課件24新型抗凝血藥(凝血酶IIa、Xa抑制劑)抗凝血藥種類：華法林華法林是維生素K拮抗劑，通過抑制維生素K間接的抑制維生素K依賴性凝血因子II、VII、IV、V而發(fā)揮抗凝作用。具有價廉、有效、維持時間長的特點(diǎn)，但治療窗窄，個體差異大，不良反響多。整理課件25華法林–維生素K拮抗劑華法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原整理課件26華法林是過去唯一的口服抗凝劑。臨床上應(yīng)用廣泛“主要用于需長期維持抗凝的病人，如深靜脈血栓形成、心臟瓣膜置換術(shù)后及永久心房顫抖等。優(yōu)點(diǎn)：口服吸收率為100%吸收后60-90min后到達(dá)血藥頂峰半衰期約36h-42小時，抗凝的最大效應(yīng)時間為72~96h主要與白蛋白結(jié)合，結(jié)合率高〔99%〕經(jīng)肝臟P450酶系代謝，大局部經(jīng)腎臟排泄，蛋白結(jié)合率98-99%缺點(diǎn)：治療窗窄，劑量不易控制，起效慢，常見的不良發(fā)應(yīng)是出血，最常見是鼻出血，此外有齒齦，胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)等對于出血，一般采用維生素K1對抗治療藥物相互作用多〔肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑等都能影響藥效〕整理課件27ACCP推薦的口服抗凝藥物

適應(yīng)癥及相應(yīng)的INR范圍INR2.0～3.0，目標(biāo)值2.5

預(yù)防靜脈血栓形成；治療靜脈血栓形成；治療肺栓塞；預(yù)防體循環(huán)栓塞；生物瓣換瓣；急性心肌梗死（預(yù)防體循環(huán)栓塞）；瓣膜病房顫

INR2.5～3.5，目標(biāo)值3.0

機(jī)械瓣換瓣（高危）；急性心肌梗死（預(yù)防心肌梗死復(fù)發(fā)）；某些血栓病人和抗磷脂抗體綜合癥INR2.0～3.0，目標(biāo)值2.5主動脈雙葉機(jī)械性瓣膜整理課件28用法用量華法林的劑量分為初始劑量和維持劑量，中國人初始劑量建議為3mg，維持INR2.0-3.0的平均維持劑量一般為3.45mg,每天一次口服.對華法林敏感者,如老年、肝功能受損、充血性心力衰竭和出血高風(fēng)險患者,初始劑量應(yīng)低于3mg。不推薦使用初始沖擊量，否那么可能使蛋白C活性下降，造成一過性高凝狀態(tài)，甚至導(dǎo)致血栓合并癥需要快速抗凝時，需低分子肝素合用5-7d整理課件29劑量調(diào)整用藥第3天測定INR：假設(shè)INR<1.5，應(yīng)增加0.5mg/d；假設(shè)INR>1.5，可暫不增加劑量，7天后再測定INR假設(shè)INR與根底水平比較變化不大，可增加1mg/d。

劑量調(diào)整應(yīng)依據(jù)INR值，每次增減的量為0.5-1mg/d。如果以往INR一直很穩(wěn)定，偶爾出現(xiàn)INR增高的情況，只要INR不超過3.5-4.0，可以暫時不調(diào)整劑量，3-7天再查INR。整理課件30抗凝強(qiáng)度監(jiān)測監(jiān)測指標(biāo)：國際標(biāo)準(zhǔn)化比值〔INR〕、凝血酶原時間(PT)監(jiān)測頻率：第1周至少查3次INR，1周后改為每周1次，直到第4周。INR到達(dá)目標(biāo)值并穩(wěn)定后〔連續(xù)兩次在治療的目標(biāo)范圍〕，每4周查一次INR。

整理課件31藥物相互作用—增強(qiáng)華法林作用作用機(jī)制存在相互作用的藥物減少華法林的清除普羅帕酮、咪康唑與華法林競爭血漿蛋白結(jié)合部位阿司匹林、吉非貝齊抑制血小板聚集頭孢孟多、頭孢哌酮、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢替坦、拉氧頭孢、阿司匹林抑制肝臟CYP酶系活性胺碘酮、對乙酰氨基酚、阿司匹林、大環(huán)內(nèi)酯類、西咪替丁、奧美拉唑、辛伐他汀藥效疊加鈣離子拮抗劑、氯吡格雷、肝素、低分子肝素其他頭孢唑林、阿卡波糖、環(huán)丙沙星、非洛貝特、喹諾酮類、部分糖皮質(zhì)激素等整理課件32藥物相互作用—減弱華法林作用作用機(jī)制存在相互作用的藥物肝藥酶誘導(dǎo)劑苯巴比妥、苯妥英鈉、利福平、長期飲酒減少華法林吸收硫糖鋁含維生素K的衍生物輔酶Q10其他螺內(nèi)酯、維生素K、口服避孕藥、雌激素等整理課件33新型口服抗凝血藥篇凝血酶IIa直接抑制劑凝血因子Xa抑制劑整理課件34新型抗凝血藥(凝血酶IIa、Xa抑制劑)抗凝血藥種類：新型抗凝血藥是以口服為特點(diǎn)，具有單靶點(diǎn)凝血酶抑制作用的一類藥物。包括直接凝血酶抑制劑：達(dá)比加群酯，直接Xa因子抑制劑：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。優(yōu)點(diǎn)：與常用藥物及食物間的相互作用很小，無需調(diào)整劑量和用藥監(jiān)控。整理課件35一、直接IIa抑制劑達(dá)比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原2021年達(dá)比加群酯

整理課件36達(dá)比加群酯是第一個進(jìn)入臨床的非維生素K拮抗劑類藥物。是一種新型、非肽類、競爭性、可逆的凝血酶抑制劑。特點(diǎn)：前體藥物代謝為達(dá)比加群發(fā)揮抗凝作用達(dá)比加群酯的口服生物利用度是6%漿達(dá)峰時間為2h，半衰期長14-17h主要由腎臟去除。對游離和結(jié)合的凝血酶都有抑制作用還可以抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集。其不依賴于肝臟細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝，因此在治療劑量下，本品與其他藥物的相互作用較少，平安性較高達(dá)比加群酯比華法林可顯著減少出血和卒中事件，且沒有肝毒性達(dá)比加群酯整理課件37二、凝血因子Xa抑制劑XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纖維蛋白纖維蛋白原利伐沙班Rivaroxaban整理課件38利伐沙班藥理學(xué)特性對Xa因子具有高度的選擇性。既可以抑制呈游離狀態(tài)的Xa因子，還可抑制結(jié)合狀態(tài)的Xa因子。對血小板聚集沒有直接作用。利伐沙班口服生物利用度為80%，用藥后起效快，在服藥后2.5～4ｈ可以到達(dá)最大的血藥濃度。有兩種去除模式,2/3在肝臟中代謝,1/3以原形通過腎臟排泄。去除半衰