clippers綜合征(類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性 炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥)

CLIPPERS綜合征孫翠梅概述類固醇激素反應(yīng)性慢性淋巴細(xì)胞性炎癥伴腦橋血管周圍強(qiáng)化癥(chroniclymphocyticinflammationwithpontineperivascularenhancementresponsivetosteroids，CLIPPERS)是指在腦橋、中腦及小腦血管周圍以淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主、對(duì)類固醇激素治療有效的慢性炎性疾病。該綜合征由Pittock等于2010年首次報(bào)道，之后報(bào)道陸續(xù)增多，到目前為止國(guó)外共報(bào)道40例。2013年國(guó)內(nèi)首次報(bào)道1例CLIPPERS。CLIPPERS的神經(jīng)病理學(xué)特點(diǎn)約半數(shù)患者進(jìn)行了腦活體組織檢查，檢查部位有小腦、基底節(jié)、丘腦及腦橋等。所有檢查結(jié)果均顯示腦白質(zhì)、小動(dòng)脈和小靜脈血管周圍有明顯淋巴細(xì)胞炎性浸潤(rùn)(包括小淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和反應(yīng)性小膠質(zhì)細(xì)胞)，偶可見類似肉芽腫表現(xiàn)，但卻沒有明顯的周圍淋巴細(xì)胞聚集或組織壞死。其中5例顯示軸突損傷。3例血管周圍或炎性組織間隙可見不同程度的脫髓鞘改變，但均未見到孤立的脫髓鞘病灶。還有3例患者行軟腦膜的組織學(xué)檢查，均可見到少量的血管周圍淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。未發(fā)現(xiàn)腫瘤性疾病、組織細(xì)胞增多癥、淋巴瘤、淋巴瘤樣肉芽腫病及其他疾病的特征性表現(xiàn)。臨床特點(diǎn)CLIPPERS發(fā)病年齡分布在16～86歲，以30～60歲居多。其特征性臨床表現(xiàn)包括步態(tài)性共濟(jì)失調(diào)、復(fù)視、感覺障礙和構(gòu)音障礙。其他非特異性的癥狀包括眩暈、惡心、耳鳴、聽力下降、認(rèn)知功能障礙、味覺障礙、假性延髓性麻痹、動(dòng)作性震顫、眼球震顫、痙攣性輕癱、吞咽困難、額葉釋放征等?；颊邿o體重減輕、發(fā)熱、假性腦膜炎、淋巴結(jié)腫大、葡萄膜炎、皮疹、關(guān)節(jié)炎、口腔或生殖器潰瘍等全身或局部癥狀。CLIPPERS的神經(jīng)影像學(xué)檢查CLIPPERS患者治療前后行頭顱MRI增強(qiáng)檢查，示腦橋血管周圍呈“胡椒粉”樣斑點(diǎn)狀強(qiáng)化病灶，部分患者病灶分布于中腦、小腦及丘腦，強(qiáng)化病灶以腦橋?yàn)橹行?，并涉及多個(gè)相鄰區(qū)域。隨著距腦橋距離的增加，相鄰病灶的數(shù)量逐漸減少，范圍也逐漸縮小。還有部分患者病灶可累及基底節(jié)、內(nèi)囊、胼胝體、大腦白質(zhì)及脊髓等部位。大部分CLIPPERS患者影像學(xué)未顯示明顯占位效應(yīng)，但既往報(bào)道1例患者頭顱MRI增強(qiáng)掃描示左側(cè)腦橋及右側(cè)中腦有不對(duì)稱的點(diǎn)狀高信號(hào)影，且6個(gè)月后病灶擴(kuò)展得更加廣泛和對(duì)稱。腦脊液檢查CLIPPERS患者腦脊液檢查結(jié)果示腦脊液蛋白正常或輕度升高(0．47～1．04g／L，正常值0．15～0．45g／L)，細(xì)胞數(shù)正?；蜉p度增多[(10～27)×106／L，正常值(0～8)×106／L]，而腦脊液生化未見明顯異常。部分行腦脊液流式細(xì)胞學(xué)檢查的患者，腦脊液中均未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。20．0％～37．5％的患者可在腦脊液中檢出寡克隆區(qū)帶。其他實(shí)驗(yàn)室檢查所有患者均通過血液學(xué)檢查排除了由感染、血管炎、副腫瘤綜合征、淋巴瘤、結(jié)節(jié)病、其他自身免疫性疾病及朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥等可能引起該臨床或影像學(xué)改變的病因，且沒有血清血管緊張素轉(zhuǎn)換酶、抗神經(jīng)元抗體、血清副蛋白及腫瘤標(biāo)志物異常有意義的發(fā)現(xiàn)。部分患者行胸部CT、腹部及盆腔CT、全身PET、前列腺超聲、乳腺鉬靶、x線胸片、腦血管造影術(shù)及全身鎵掃描等影像學(xué)檢查，均無陽性有意義發(fā)現(xiàn)。少數(shù)患者行視覺誘發(fā)電位、腦干聽覺誘發(fā)電位及體感誘發(fā)電位，其結(jié)果均無明顯異常。診斷目前關(guān)于CLIPPERS的診斷沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。(1)亞急性、漸進(jìn)性的腦干與小腦癥狀，如共濟(jì)失調(diào)，構(gòu)音障礙等；(2)MRI可見腦干(尤其是腦橋)、小腦典型的“胡椒粉樣”斑點(diǎn)狀或曲線狀強(qiáng)化病灶；(3)腦活檢見血管周圍明顯的T淋巴細(xì)胞潤(rùn)；（4)類固醇激素治療有效；(5)排除其他可能疾病。鑒別診斷1．淋巴瘤樣肉芽腫病(lymphomatoidgranulomatosis，LYG)：本病罕見，是一種多系統(tǒng)受累的疾病，最常見于肺，其次是皮膚與神經(jīng)系統(tǒng)。LYG可侵犯顱腦任何部位，常多發(fā)，癥狀視病變累及部位而不同。MRI上亦可見病變多呈長(zhǎng)T1和長(zhǎng)T2信號(hào)，增強(qiáng)可見小血管壁線狀強(qiáng)化和血管周圍組織點(diǎn)狀強(qiáng)化，與CLIPPERS非常相似。低級(jí)別LYG經(jīng)類固醇激素治療可緩解，也可見復(fù)發(fā)。因此，本病是CLIPPERS最重要的鑒別診斷，特別是當(dāng)其僅局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)時(shí)，更易混淆。確診需要病理，LYG典型鏡下表現(xiàn)CD3+小T淋巴細(xì)胞背景下散布數(shù)量可變的CD20+的大B淋巴細(xì)胞，常伴隨非典型性細(xì)胞，呈血管中心性與血管破壞性改變，原位雜交多可見EB病毒RNA陽性。鑒別診斷2．原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primarycentralnervoussystemlymphoma，PCNSL)：常見于免疫缺陷者，病程進(jìn)展快。臨床表現(xiàn)缺乏特異性，常以血管周圍間隙為中心向外浸潤(rùn)生長(zhǎng)。MRI上見PCNSL多累及腦實(shí)質(zhì)，特別是額頂葉和胼胝體部，病灶多發(fā)，常沿中線分布，增強(qiáng)見均勻強(qiáng)化。