藥學基礎(chǔ)和臨床應(yīng)用進展

1精選pptPPI的藥學根底和臨床應(yīng)用進展2精選ppt主要內(nèi)容PPI簡介PPI之間的藥學差異PPI臨床應(yīng)用的差異3精選pptPPI的開展歷程197519881991199419972000200720212021奧美拉唑硫化甲基吡啶苯咪唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑艾司奧美拉唑瑞伐拉贊艾普拉唑右蘭索拉唑第一代PPI第二代PPI陳堅.上海醫(yī)藥.2021;34(21):3-7ShinJM,etal.CurrGastroenterolRep.2021;10(6)528–5344精選ppt第一代與第二代PPI的差異陳堅.上海醫(yī)藥.2021;34(21):3-7HreljaN,ZeremE.MedArh,2021,65(1):52-55.與第一代相比，第二代PPI：臨床抑酸效果更好；抑酸作用起效快；晝、夜均可維持較高的抑酸水平，防止NAB；療效確切、個體差異小；與其他藥物間的相互影響少；不良反響少。幾種常見質(zhì)子泵抑制劑均為弱堿性苯并咪唑類化合物5精選pptPPI的作用機制PPI多為脂溶性弱堿性，吸收入血后進入壁細胞分泌小管、小管泡腔中酸性環(huán)境后與H+結(jié)合失去膜通透性，造成局部濃集，稱為“酸捕獲(酸積聚)〞H+結(jié)合PPI需在酸作用下進一步形成活性產(chǎn)物發(fā)揮抑制質(zhì)子泵作用，稱為“酸活化〞其活化產(chǎn)物一般為活性次磺酸和次磺酰胺，與H+－K＋－ATP酶巰基偶聯(lián)形成一個不可逆共價二硫鍵，阻斷酶H+－K＋轉(zhuǎn)運機制抑制胃酸分泌質(zhì)子泵抑制劑酸捕獲(酸積聚)和酸活化都需在酸性環(huán)境〔H+〕中完成，與PPI內(nèi)在特性-酸解離常數(shù)(pKa)密切相關(guān)陳敏，等.江蘇醫(yī)藥.2021;38(5):580-582SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.6精選pptPPI的臨床應(yīng)用范圍消化性潰瘍胃食管反流病急性胃黏膜病變〔包括應(yīng)激性潰瘍、急性糜爛出血性胃炎等〕Zollinger-Ellison綜合征非靜脈曲張性上消化道出血與抗菌藥物等聯(lián)用鏟除HpNSAIDs或GC相關(guān)胃十二指腸粘膜損傷醫(yī)源性或理化因素導(dǎo)致的上消化道粘膜損傷慢性非萎縮性或萎縮性胃炎伴糜爛功能性消化不良中華醫(yī)學會老年醫(yī)學分會.中華老年醫(yī)學雜志,2021;34(10):1045-10527精選ppt主要內(nèi)容PPI簡介PPI之間的藥學差異PPI臨床應(yīng)用的差異8精選pptPPI之間的藥學差異結(jié)構(gòu)/構(gòu)型酸解離pKa代謝途徑個體差異9精選ppt對PPIs的化學結(jié)構(gòu)進行修飾，可改變其抑制胃酸的功能ShinJM,etal.CurrGastroenterolRep.2021;10(6):528–534蔣君好,等.四川大學學報〔自然科學版〕.2021;50(1):125-130奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑艾司奧美拉唑雷貝拉唑抑制H+／K+

-ATP酶的藥物必須具有3個結(jié)構(gòu)局部：吡啶環(huán)、SO基和苯并咪唑環(huán)通過對吡啶環(huán)或苯并咪唑環(huán)進行不同的修飾而增強其抑制胃酸的功能10精選pptPPI的優(yōu)勢構(gòu)型和劣勢構(gòu)型臨床上最初用的PPI為含2種異構(gòu)體的消旋體混合物消旋體化合物攝人體內(nèi)后，體內(nèi)藥物代謝酶和受體可對其中一種異構(gòu)體有特殊作用2種成分的異構(gòu)體在藥代動力學與藥效學上可能完全不同藥理學上將活性較強者稱為優(yōu)勢構(gòu)型，另一者那么被稱為劣勢構(gòu)型笪紅遠,等.中國臨床藥理學雜志.2021;30(8):742-74411精選pptPPI光學異構(gòu)體優(yōu)勢手性藥物研究技術(shù)使得PPI通過開發(fā)光學異構(gòu)體，優(yōu)化藥代動力學特點，帶來抑酸效果、藥物相互作用、個體差異等方面的優(yōu)勢。抑酸效果藥物相互作用個體差異笪紅遠,等.中國臨床藥理學雜志.2021;30(8):742-74412精選ppt艾司奧美拉唑是全球首個光學異構(gòu)體PPI艾司奧美拉唑是奧美拉唑的S-旋光異構(gòu)體〔即左旋奧美拉唑〕與奧美拉唑相比，艾司奧美拉唑肝首過消除低、內(nèi)在去除慢、血藥濃度和生物利用度更高使胃內(nèi)pH升高持續(xù)時間更長，抑酸作用更強、更持久代謝途徑不同，個體差異及藥物相互作用小笪紅遠,等.中國臨床藥理學雜志.2021;30(8):742-74413精選pptPPI之間的藥學差異結(jié)構(gòu)/構(gòu)型酸解離pKa代謝途徑個體差異14精選pptpKa對PPI的影響(1)PPIs活化的速率取決于其分子中吡啶環(huán)的親核性和苯并咪唑環(huán)C2的親電性，即吡啶環(huán)和苯并咪唑環(huán)的酸解離常數(shù)(pKa1和pKa2)張培培,等.藥學進展.2021;35(11):487-495SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)苯并咪唑環(huán)的pKa2越大，其N越易質(zhì)子化，其C2進攻親核性吡啶環(huán)N能力越強，那么PPIs轉(zhuǎn)化為活性物質(zhì)的速率越快，起效也就越快吡啶環(huán)的pKa1越大，其在相同酸性環(huán)境下越容易被質(zhì)子化，質(zhì)子化的PPIs因膜不通透性而大量聚集于分泌小管膜內(nèi)側(cè)，從而較快到達藥物有效治療濃度15精選pptSachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8.pKa對PPI的影響(2)PPI酸活化過快〔pKa2值大〕，會快速與位于質(zhì)子泵內(nèi)腔前庭的cys813結(jié)合發(fā)揮作用，而阻止了PPI進一步與位于ATPase深部的cys822位進行結(jié)合復(fù)原性物質(zhì)如：谷胱甘肽可以逆轉(zhuǎn)cys813的結(jié)合，而難以對cys822發(fā)揮作用苯并咪唑環(huán)吡啶環(huán)16精選pptPPI的酸解離常數(shù)和結(jié)合位點常用PPI種類結(jié)合位點pKapKa1pKa2奧美拉唑813,8924.060.79艾司奧美拉唑813,8924.060.79蘭索拉唑813，3213.830.62泮托拉唑813，8223.830.11雷貝拉唑8134.530.62SachsG,etal.AlimentPharmacolTher2006;23(Suppl.2),2–8RocheVF.AmJPharmEduc.2006;70(5):101.與其他PPI相比，艾司奧美拉唑pKa2值最大，起效最快17精選ppt胃內(nèi)pH值基線泮托拉唑40mg靜脈滴注，每天1次艾司奧美拉唑針劑40mg靜脈滴注，每天1次pH=4給藥后的時間(小時)艾司奧美拉唑針劑起效更快

用藥1小時即能到達pH＞4艾司奧美拉唑針劑快速起效，用藥后第1天，1小時即能到達pH＞4Wilder-SmithCH,etal.

AlimentPharmacolTher.20:1099–1104一項單中心、隨機、開放標簽交叉研究，納入25例幽門螺旋桿菌陰性的健康成人受試者，隨機使用艾司奧美拉唑針劑或泮托拉唑針劑每天靜脈滴注40mg，給藥5天，分析第1天和第5天24小時胃液PH

18精選pptPPI之間的藥學差異結(jié)構(gòu)/構(gòu)型酸解離pKa代謝途徑個體差異19精選pptPPI主要通過CYP2C19和CYP3A4代謝SugimotoM,etClinicalandExperimentalGastroenterology.2021:5:49–59不同PPI與同功酶親和力不同，參與代謝的CYP2C19和CYP3A4的比例及其代謝途徑也不盡相同粗箭頭表示在占主要局部,細箭頭表示占次要局部代謝艾司奧美拉唑通過CYP3A4代謝比例增加20精選ppt艾司奧美拉唑經(jīng)CYP3A4代謝的比例明顯高于R-奧美拉唑5-羥基5-O-去甲基砜94%4%2%27%46%27%慢代謝：3A4快代謝：2C19Abel?A,etal.StereoselectivemetabolismofomeprazolebyhumancytochromeP450enzymes.DrugMetabDispos.2000;28(8):966-72.艾司奧美拉唑被CYP3A4代謝的比例明顯大于奧美拉唑,因此,受CYP2C19的基因多態(tài)性的影響大大減少。代謝21精選ppt艾司奧美拉唑經(jīng)CYP3A4代謝的比例

在PPI中最高，減少對CYP2C19的依賴奧美拉唑蘭索拉唑泮托拉唑雷貝拉唑艾司奧美拉唑主要代謝途徑（P450酶)CYP2C19CYP2C19CYP2C19CYP3A4CYP2C19CYP3A4代謝率R-87%S-40%R-56.6%S-81%無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)57%主要代謝途徑（P450酶)CYP3A4CYP3A4CYP3A4非酶CYP2C19代謝率R-12.5%S-57%R-40.4%S-13%無數(shù)據(jù)無數(shù)據(jù)40%朱朱,等.藥物不良反響.2005;2:81-90代謝22精選ppt代謝途徑的改變導(dǎo)致導(dǎo)致藥代動力學參數(shù)的改變,從而影響臨床療效Abel?A,etal..DrugMetabDispos.2000;28(8):966-72.獨特的代謝特征內(nèi)在去除率CYP3A4途徑代謝CYP2C19途徑代謝抑酸作用更強血藥峰濃度維持時間藥時曲線下面積〔AUC〕個體間差異抑酸療效個體間差異更小代謝23精選pptPPI之間的藥學差異結(jié)構(gòu)/構(gòu)型酸解離pKa代謝途徑個體差異24精選pptCYP2C19多態(tài)性對PPI的影響與CYP2C19快代謝(Ems)人群相比，慢代謝人群(PMs)的去除率降低、消除半衰期延長、Cmax、AUC增加CYP2C19多態(tài)性對5種PPI的影響大小排序為：奧美拉唑>泮托拉唑>蘭索拉唑>艾司奧美拉唑>雷貝拉唑個體差異奧美拉唑（Ems:PMs）蘭索拉唑（Ems:PMs）泮托拉唑（Ems:PMs）雷貝拉唑（Ems:PMs）艾司奧美拉唑（Ems:PMs）T1/21.0:3.51.0:2.51.0:4.91.0:1.8無數(shù)據(jù)CL15.3:1.06.1:1.06.2:1.02.2:1.0無數(shù)據(jù)AUC1.0:6.31.0:4.71.0:6.01.0:1.81.0:1.4Cmax1.0:3.11.0:2.41.0:1.71.0:0.971.0:1.2朱朱,等.藥物不良反響.2005;2:81-9025精選pptCYP2C19多態(tài)性

顯著影響奧美拉唑的藥代動力學WangYQ,etal.EurJClinPharmacol(2021)66:563–569PM人群AUC增加PM人群Cmax增加PM人群半衰期減少PM人群去除率降低26精選pptCYP2C19基因多態(tài)性在一定程度上

影響雷貝拉唑的藥代動力學第1天第8天homeEMhetEMPMhomeEMhetEMPMAUC/mg?h?L-11.151.542.02*1.451.642.50*Cmax/mg?h?L-10.150.210.63*#0.190.370.61*#Tmax/h2.692.803.453.143.052.95T1/2/h1.802.032.412.042.432.37*P<0.05vshomEM.#P<0.05vshetEMhomEM:純合子強代謝;hetEM:雜合子強代謝;PM:弱代謝HUYM,etal.ActaPharmacologicaSinica2005Mar;26(3):384–38827精選pptCYP2C19基因多態(tài)性對艾司奧美拉唑影響小艾司奧美拉唑靜脈滴注或推注中國人群研究結(jié)果顯示：Homo-EM、heteroEM和PM人群AUC略有差異，但并不影響血藥濃度曲線heteroEM和PM人群胃內(nèi)pH略高于Homo-EM人群CYP2C19基因多態(tài)性并未對艾司奧美拉唑的藥代動力學和抑酸作用產(chǎn)生明顯差異YangH,etal.JournalofGastroenterologyandHepatology28(2021)1823–182828精選ppt12例患者分別給予20

mg艾司奧美拉唑或奧美拉唑后的AUC個體差異024681012艾司奧美拉唑奧美拉唑14平均AUC（μmolxh/L)

）AUC標準差：艾司奧美拉唑：1.85奧美拉唑：3.20

P=0.001AnderssonT,WeidolfL.ClinDrugInvest.2021;28(5):263-79艾司奧美拉唑個體差異更小代謝29精選ppt主要內(nèi)容PPI簡介PPI之間的藥學差異PPI臨床應(yīng)用的差異30精選pptPPI臨床應(yīng)用的差異抑酸強度溶媒穩(wěn)定性藥物相互作用抑酸持續(xù)時間NAB31精選ppt艾司奧美拉唑與血清白蛋白結(jié)合能力更強，可更好的發(fā)揮抑酸作用結(jié)合常數(shù)KA結(jié)合常數(shù)KA奧美拉唑和艾司奧美拉唑在不同溫度、不同pH值下與BSA的結(jié)合常數(shù)KA298K104Ksv

/(L·mol-1)310K104Ksv/(L·mol-1)艾司奧美拉唑與血清白蛋白的結(jié)合常數(shù)KA在各pH條件下都要大于奧美拉唑楊慧,等.光譜實驗室.2021;25(8):284-289艾司奧美拉唑的結(jié)構(gòu)特點更便于與BSA的結(jié)合，更強的結(jié)合能力使得BSA能更充分地發(fā)揮其血藥調(diào)節(jié)能力，更加持久的保持穩(wěn)定的血藥濃度，到達更好的治療效果32精選ppt艾司奧美拉唑針劑抑酸能力更強，

優(yōu)于奧美拉唑李潔,等.食品與藥品.2021;14(7):281-28224名健康志愿者隨機分為2個實驗組，隨機，開放，雙向交叉試驗，艾司奧美拉唑針劑40mg或奧美拉唑針劑40mg于30min內(nèi)靜脈滴注完畢與奧美拉唑相比，艾司奧美拉唑針劑40mg靜脈滴注可顯著減少胃酸分泌量**#*P＜0.01;#P＜0.001每小時胃酸分泌量(mmol)根底分泌胃泌素刺激后33精選ppt艾司奧美拉唑提升胃內(nèi)PH效果更好JuliaKirchheiner,etal.EurJClinPharmacol(2021)65:19–3157項研究薈萃分析34精選ppt艾司奧美拉唑的抑酸作用呈劑量依賴性T.ANDERSSON,etal.AlimentPharmacolTher2001;15:1563±1569.35精選pptPPI臨床應(yīng)用的差異抑酸強度溶媒穩(wěn)定性藥物相互作用抑酸持續(xù)時間NAB36精選ppt臨床治療最正確抑酸作用：

除抑酸強度外抑酸持續(xù)時間非常重要不同疾病的治療最正確抑酸水平和時限有差異疾病抑酸要求酸相關(guān)性消化不良pH>312h以上/天十二指潰瘍pH>318h以上/天反流性食管炎pH>418h以上/天根除幽門螺桿菌pH>518h以上/天上消化道出血pH>620h以上/天李瑜元.中華消化雜志.2001;21(11):645-64637精選ppt艾司奧美拉唑胃內(nèi)PH>4.0的時間最長MinerP,etal.AmJGastroenterol2003;98:261638精選ppt艾司奧美拉唑治療后

胃內(nèi)PH>4.0持續(xù)12h的患者最多MinerP,etal.AmJGastroenterol2003;98:261639精選pptPPI臨床應(yīng)用的差異抑酸強度溶媒穩(wěn)定性藥物相互作用抑酸持續(xù)時間NAB40精選pptPPI治療的夜間酸突破〔NAB〕凌晨1點-4點PhilipO.Katz,RobertS.Dudnick.CurrentTreatmentOptionsinGastroenterology2021,11:29–34PPI的半衰期較短夜間迷走神經(jīng)興奮性增高，胃酸分泌增多PPI只作用于活化質(zhì)子泵，夜間活化質(zhì)子泵數(shù)量少發(fā)生機制41精選ppt活化泵：決定PPI抑酸作用的關(guān)鍵質(zhì)子泵分為“活性泵〞和“靜息泵〞，分別存在于分泌小管腔內(nèi)壁細胞膜上或胃壁細胞漿內(nèi)，兩者依據(jù)胃壁細胞的活性狀態(tài)相互循環(huán)轉(zhuǎn)化PPI僅對活性泵有作用而對靜息泵無作用，其抑酸作用取決于作用底物———活性泵的數(shù)量張石革.中國執(zhí)業(yè)藥師.2021;12(7):31-37HornJ.ClinTher,2000;22(3):266-28042精選ppt夜間活性泵數(shù)量減少是NAB發(fā)生原因之一白天：夜間進餐刺激胃壁細胞處于活性狀態(tài)時，大局部靜息泵轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚员冒l(fā)揮泌酸功能，并使活性泵數(shù)量增多夜間睡眠時缺少食物的刺激，激活的質(zhì)子泵少，故質(zhì)子泵夜間抑酸效果差夜間質(zhì)子泵處于大量更新階段，活化泵少HornJ.ClinTher,2000;22(3):266-28043精選pptPPI分次給藥增加PPI捕獲活性泵的幾率假設(shè)大劑量時宜分2次〔早、晚餐〕給藥，機制在于：分次給藥可以增加PPI捕獲活性泵的幾率單劑量PPI已能到達所期望的胃內(nèi)pH，增加劑量那么只對胃內(nèi)升高效果顯著，但并非延長作用持續(xù)時間，不及增加給藥次數(shù)1日3餐有至少3次活化泵的機遇，可使PPI有更多的作用底物張石革.中國執(zhí)業(yè)藥師.2021;12(7):31-3744精選ppt艾司奧美拉唑20mg，一日2次

可顯著減少NAB發(fā)生J.HAMMER&B.SCHMIDT.AlimentPharmacolTher2004;19:1105–1110.45精選pptPPI臨床應(yīng)用的差異抑酸強度溶媒穩(wěn)定性藥物相互作用抑酸持續(xù)時間NAB46精選ppt奧美拉唑與溶媒配伍的穩(wěn)定性注射用奧美拉唑鈉不能與葡萄糖酸鈣和硫酸鎂配伍在4種常用輸液中于4h內(nèi)可保持穩(wěn)定奧美拉唑在鉀、鎂、鈣離子溶液中的穩(wěn)定性(含量)測定結(jié)果奧美拉唑射用水及常用輸液中的含量測定結(jié)果奧美拉唑射在常用輸液中的顏色變化及含量測定結(jié)果高玲,等.中國醫(yī)院藥學雜志.2021;28(19):1722-1724李軍,等.中國醫(yī)院藥學雜志.2005;25(8):775-77647精選ppt泮托拉唑鈉與溶媒配伍的穩(wěn)定性泮托拉唑鈉參加到專用溶媒、5%GS及0.9%NaCl后其溶液穩(wěn)定性有一定的差異，在專用溶媒中注射用泮托拉唑鈉溶液穩(wěn)定性更好王建花,等.臨床合理用藥.2021年;3(10):76-7748精選ppt蘭索拉唑與溶媒配伍的穩(wěn)定性在室溫條件下,注射用蘭索拉哇與住9%氯化鈉溶液配伍后，6h內(nèi)顏色無變化，pH值可維持在較高的水平，含量>9.3%高于其他配伍溶液，有關(guān)物質(zhì)在1%以下低于其他配伍溶液夏金云,等.中國醫(yī)藥指南.2021;11(15):424-42649精選ppt艾司奧美拉唑與溶媒配伍的穩(wěn)定性艾司奧美拉唑除不宜與果糖配伍，可與0.9%氯化鈉注射液、木糖醇注射液配伍，假設(shè)與10%葡萄糖注射液、5%葡萄糖注射液、5%葡萄糖氯化鈉注射液配伍，應(yīng)分別在12，8，6h內(nèi)滴注完艾司奧美拉唑與6種輸液配伍后顏色變化艾司奧美拉唑與6種輸液配伍后pH變化艾司奧美拉唑與6種輸液配伍后含量變化林淑瑜,等.醫(yī)藥導(dǎo)報.2021;31(9):1210-121350精選ppt艾司奧美拉唑與常見溶媒配伍在不同溫度下穩(wěn)定性良好KupiecTC,etal.AnnPharmacother2021;42:1247-51.51精選pptPPI與鈉鉀鎂鈣葡葡糖注射液的配伍?306種注射劑臨床配伍應(yīng)用檢索表?1和藥物說明書2均無鈉鉀鎂鈣葡葡糖注射液與PPI之間存在配伍禁忌的記載有極少文獻報道PPI與鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液配伍出現(xiàn)變色1.宗希乙.306種注射劑臨床配伍應(yīng)用檢索表.中國醫(yī)藥科技出版社.19972.鈉鉀鎂鈣葡葡糖注射液產(chǎn)品說明書3.蔣丹,等.中國保健營養(yǎng).2021;7:7764.萬淑琴，等.臨床軍醫(yī)雜志.2021;41(8):8395.劉光娣,等.華西醫(yī)學.2021;30(3):559蘭索拉唑3泮托拉唑4艾司奧美拉唑5發(fā)生變色情況當輸完蘭索拉唑后連續(xù)輸注鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液時，發(fā)現(xiàn)輸液管內(nèi)液體迅速變成藍黑色，在莫菲氏滴管內(nèi)出現(xiàn)藍黑色絮狀物，輸液管道過濾網(wǎng)內(nèi)堵塞當輸完泮托拉唑繼續(xù)靜脈滴注鈉鉀鎂鈣葡萄糖注射液時，發(fā)現(xiàn)墨菲滴管中出現(xiàn)淡黃色棉絮狀渾濁物埃索美拉唑鈉靜脈推注后，予以鈉鉀鎂鈣葡葡糖注射液500mL靜脈滴注，輸液管內(nèi)兩藥交匯處液體出現(xiàn)咖啡色改變處理措施更換輸液器后重新輸液更換輸液器，生理鹽水沖管后繼續(xù)輸入更換輸液器，用生理鹽水充分沖管后繼續(xù)輸入結(jié)果未發(fā)生不良反應(yīng)未發(fā)生不良反應(yīng)未發(fā)生不良反應(yīng)同時使用鈉鉀鎂鈣葡葡糖注射液與PPI時，應(yīng)在PPI靜脈滴注完成后，用生理鹽水或5%葡萄糖注射液充分沖管；或在兩組液體之間間隔一組無配伍禁忌的液體52精選pptPPI在溶媒配伍穩(wěn)定性方面表現(xiàn)出差異的原因需要進一步研究。53精選pptPPI臨床應(yīng)用的差異抑酸強度溶媒穩(wěn)定性藥物相互作用抑酸持續(xù)時間NAB54精選ppt艾司奧美拉唑

對CYP2C19的抑制作用較弱LiXQ,etal.DrugMetabDispos.2004;32(8):821-7.PPIs對人CYP2C19的Ki值(μM)Ki(μM)：表觀抑制常數(shù)，即酶-抑制劑復(fù)合物的離解常數(shù)，表示的是抑制劑與酶的親合性，數(shù)值越大表示對酶的抑制作用越小，藥物相互作用潛在可能性越??；雷貝拉唑硫醚為雷貝拉唑非酶途徑代謝的產(chǎn)物一項體外研究，比較PPIs對人類肝臟微粒體(HLM)中CYP2C19及重組CYP2C19(rCYP2C19)的抑制作用PPIs對人CYP2C19的Ki值55精選pptPPI藥物間相互作用的影響艾司奧美拉唑無無無無無無無無無N/A無無N/AN/AN/A無朱朱,等.藥物不良反響.2005;2:81-9056精選pptPPI對氯吡格雷藥代動力學的影響PPI對氯吡